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史书往往用“大疫”来描述持续时间长、波及范围广、死亡人数众多的严重疫病。如《后汉书》记载的汉光武帝建武十三年（37）、建武十四年（38），江南会稽郡发生“大疫”，“死者万数”。东汉初年光武帝时期，史书上记载的疫病就有6次，平均发作次数大约是4年1次。东汉末年桓帝、灵帝和献帝时期，也是疫病的高发阶段，史料记载共计发生疫病12次。东汉末年的疫病大暴发，也是天下大乱、黄巾军起义的直接导火索。
政局不稳，政治黑暗，战乱频繁是造成东汉疫病流行的重要社会因素。《后汉书·方术列传下》载：“时遭兵乱，疾疫大起。”兵乱之后，常常出现疫病流行。光武帝时期，王朝初建，战乱频发，朝廷忙于安稳政权而无暇顾及疫情；东汉末年桓灵二帝沉溺于酒色，外戚、宦官把持朝政，社会矛盾尖锐，朝廷内部斗争激烈，因而亦无暇顾及救灾；汉献帝建安时期，王室衰微，献帝安危都难以保证，军阀之间互相争斗，故疫情多发且严重。
“惟汉建宁，号政三年，三月戊午，甲寅中旬，痛哉可哀，许阿瞿身，年甫五岁，去离世荣。”汉灵帝建宁三年（170），一个体弱多病年仅五岁的幼童许阿瞿去世了，在他去世之后的171年、173年，《后汉书》以“大疫”来描述其时的状况。今南阳东关许阿瞿墓东、北有大批的汉代儿童瓦棺葬发现，虽然具体时期尚无法确定，但该区域出现如此多的儿童墓，表明了当时这一带儿童死亡率较高的事实，即抗疫病能力较差而导致的死亡率高。
成年人在面对疾疫这一天灾时，结果也依然不乐观。建安二十二年（217），“建安七子”死亡五人。如曹丕在《与吴质书》中云：“昔年疾疫，亲故多离其灾，徐（徐干）、陈（陈琳）、应（应玚）、刘（刘桢），一时俱逝，痛可言邪？”建安七子之中的王粲也死在了这一年，而他究竟是死于这次大疫，还是如《针灸甲乙经序》所说被张仲景断言为麻风病、却因无药眉落而死，在后世的考证纠纷中，成为了谜团……但不管怎么说，这一年，建安七子因为疫疾少了五人，真的从此成为绝唱。
《诗经·小雅·节南山》载周幽王时期“天方荐瘥，丧乱弘多”，汉郑玄笺：“天气方今又重以疫病，长幼相乱而死丧甚大多也。”疫情严重，死伤人数众多，严重尤以献帝建安时期为甚。由于东汉时期社会生产力水平相对低下，医药卫生事业亦较为落后，加之社会政治因素，朝廷救灾不利，因而引发了患病群众大片死伤。如《后汉纪·孝安皇帝纪》记载：“安帝初，天灾疫，百姓饥馑，死者相望，盗贼群起，四夷反叛。”张仲景《伤寒卒病论集》中说：“余宗族素多，向余二百。建安纪年以来，犹未十稔，其死亡者，三分有二，伤寒十居其七。”曹植在回忆建安二十二年（217）的大疫时说：“家家有僵尸之痛，室室有号泣之哀，或阖门而殪，或覆族而丧。或以为疫者，鬼神所作。”由此观之，东汉时期的疫病在程度上看较为严重，波及范围广。嬴秦至汉末（汉桓帝即位止）的近370年，各类灾害及瘟疫共有499次，可说每年不止一灾，可谓中国历史上的一个灾疫集中期。由于各类灾疫，东汉人口锐减：157年，当时全国人口为5000多万人，到280年，统计人口仅剩余1600多万，百余年间人口减少了近3/4。
南朝梁人吴均的《续齐谐记》，记载了东汉人桓景登上高山拜费长房为师，于九月初九得道返乡，祛除瘟疫的故事：“汝南桓景，随费长房游学累年。长房谓曰九月九日汝家中当有灾，宜急去。令家人各作绛囊，盛茱萸以系臂，登高饮菊花酒，此祸可除。景如言举家登山。夕还，见鸡犬牛羊一时暴死。长房闻之曰，此可代也。今世人九日登高饮酒，妇人带茱萸囊，盖始于此。”
据说东汉时，汝南一带瘟魔为害，疫病流行。桓景拜道长费长房为师，学消灾救人的法术。九月初九日，瘟魔又要害人，其师嘱咐桓景回去搭救乡亲：“九日离家登高，把茱萸装入红布袋，扎在胳膊上，喝菊花酒，即能战胜瘟魔。”桓景回家，遍告乡亲。九月九日那天，汝河汹涌澎湃，瘟魔来犯，但因菊花酒刺鼻，茱萸香刺心，难以接近。桓景挥剑斩瘟魔于山下。傍晚，人们返回家园，见家中鸡犬牛羊暴死，而人们因出门登高而免受灾殃。这个故事为重阳节登高注入了强身健体及避疫的内涵，得到了历朝历代民众的热烈响应而渐成习俗。至唐代，王维诗《九月九日忆山东兄弟》有云：“遥知兄弟登高处，遍插茱萸少一人。”