讨论

遗传性运动感觉神经病（hereditary motor and sensory neuropathy，HMSN）亦称腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth disease，CMT），是临床最常见的具有临床表现、神经电生理学和遗传学异质性的慢性进行性遗传性周围神经病变；根据神经电生理学和病理学特征，主要分为脱髓鞘型（CMT1型）和轴索型（CMT2型）。

多数患者于青春期发病（因基因型差异发病时间稍有不同），呈慢性进展性病程，临床主要表现为跨阈步态（step-page gait）、远端肌萎缩，疾病早期以下肢症状显著，呈“鹤腿”或“倒置香槟酒瓶”样表现，继而上肢呈“爪”形手，体格检查可见肢体远端对称性腱反射减弱或消失，本体觉下降或缺失和关节畸形等导致的可疑醉酒步态，多数患者存在轻至中度感觉异常，仅20%～30% CMT1型患者有疼痛主诉（多为骨骼肌症状），部分CMT1A型患者小神经纤维功能障碍突出。该例患者病程中亦出现四肢远端疼痛，可能存在小神经纤维受累，神经功能受损程度可以参考CMT神经病评分。此外，该例患者隐匿起病，慢行进行性病程，对称性周围神经病变（运动和感觉系统均受累），神经电生理学检查以脱髓鞘改变为主，临床拟诊CMT1型。该例患者同时存在感觉障碍、手指和足趾刺痛、糖尿病，在考虑CMT1A型小纤维受累、糖尿病加重CMT临床症状的同时，尚不排除合并糖尿病周围神经病变的可能。然而也有学者认为，CMT合并糖尿病患者发病年龄较晚（35～50岁），发病前多无肥胖表现，临床表现和神经电生理学表现更差，提示可能是CMT的新亚型（CMT先发病或与糖尿病同时发病；临床表现为脱髓鞘型周围神经病，部分出现不典型糖尿病表现；病理改变为脱髓鞘、髓鞘再生和“洋葱皮”样结构；基因型为CMT1型），该例患者临床表现符合该类型，但该类型患者仅见于Yu等报告的包含4个家系在内的30余例患者，且考虑到CMT为单基因遗传性疾病，而多基因相关糖尿病是否与其确切相关目前尚无定论。

神经电生理学检查、神经超声检查和基因检测对明确诊断CMT至关重要。针极肌电图呈现神经源性损害；神经传导速度检查有助于区分髓鞘损伤和轴索损害，传统CMT的临床分型基于临床病理学检查、基因检测和神经电生理学检测（正中神经运动神经传导速度>38m/s为轴索损害，<38m/s为脱髓鞘改变），该例患者正中神经传导速度<38m/s，故归类CMT1型。神经超声是近年新兴的周围神经病变诊断技术，目前逐渐应用于临床。脱髓鞘型CMT（特别是CMT1A型）患者周围神经超声可见神经横截面积（cross sectional area，CSA）增大，提示弥漫性神经增粗，是反复脱髓鞘改变导致施万细胞和神经间质增生的结果。而慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病的神经超声显示多灶性块状神经增粗。该例患者神经超声符合典型脱髓鞘改变表现，支持CMT1A型诊断。随着分子生物学的发展，继1991年发现首个CMT致病基因 PMP22 （17p11.2-12串联重复）以来，相继有60余种CMT致病基因或致病相关基因见诸文献报道。该例患者家族成员调查提示家族史可疑阳性，基因检测显示CMT1A型相关基因 PMP22 杂合子突变，CMT1型诊断明确； PMP22 基因负责编码外周髓鞘型蛋白质（peripheral myelin protein，PMP），该蛋白为周围神经髓鞘重要成分， PMP22 基因突变致外周髓鞘型蛋白质拷贝数变异可以造成周围神经髓鞘结构异常，可能是该例患者周围神经病变的发病机制。患者父亲及胞姊可疑四肢远端肌萎缩、肢体偏细，考虑为家族遗传，建议患者直系亲属必要时进行相关基因检测以评估发病风险。基于近年二代测序技术的广泛应用和CMT基因型的异质性特点，基因型与表型之间存在复杂关联的观点也逐渐被认可，传统CMT分类已经不能全面反映出对疾病本质的认识，Mathis等建议采用新的CMT分类标准，根据遗传学表现、临床特点和致病基因进行命名和分类，如AD-CMTde-PMP22dup或AD-AMTax-MFN2，其中包含68种CMT变异型，共计54种已知致病基因和3种未知基因；鉴于其对相关指标和实验室要求较高，目前尚未在临床广泛应用，其可行性尚待进一步检验。

此外，脑脊液指标有助于鉴别特殊类型的周围神经病变，如慢性炎性脱髓鞘性多发性神经病出现经典的“蛋白-细胞分离”现象。值得注意的是，某些CMT类型（如CMT1型）脑脊液蛋白定量可轻度升高，该例患者脑脊液蛋白定量升高，故应结合其他临床和辅助检查综合评价。尽管周围神经组织活检术提供的信息有限且常造成不可逆性损害，临床应用受到限制，但近年有学者提出，通过皮肤组织活检术了解皮肤髓鞘的病理改变，有助于获得更多信息（如Meissner小体数量、有髓纤维末梢密度和直径、Ranvier结间和结内长度），从而明确诊断。

尽管针对CMT致病机制开展的药物研究在动物实验中取得成果，但目前尚无药物成功通过临床试验并证实对疾病有缓解作用，因此，CMT的治疗仍以支持治疗为主。多种矫正治疗可以改善患者活动受限和提高生活质量，如脚踝矫正术、拇对掌夹板等，严重脊柱侧凸患者可以采取手术治疗。适当的康复锻炼不会加重CMT患者的运动障碍，是一种安全、有效的治疗手段。该例患者明确诊断后在康复科门诊随诊，进行肢体康复训练，康复情况良好。

综上所述，CMT迄今尚无特效治疗方法，因此对于临床疑诊CMT的患者，详细的病史询问，包括家族史、中毒史和药物接触史，血液生化检查，包括免疫指标、M蛋白相关标志物、甲状腺功能试验、血糖、肿瘤学标志物等均有助于排除获得性周围神经病变；神经电生理检查、神经超声有助于临床分类；基因检测有助于进一步明确疾病类型。 nhd1olSHDikcgJzT8Z9FpnyQfrXx8N/ufBEIpGjekaXfJp7o7VoalNtk1oEmbTxv