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IgA肾病的足细胞损伤机制仍不十分清楚。一些研究探索了异常IgA能否直接导致足细胞损伤。对IgA肾病患者肾组织进行免疫荧光染色后发现IgA与足细胞特异性标志物nephrin并无共定位，提示IgA可能没有与足细胞直接接触。并且，将IgA肾病患者血液中提取的异常糖基化的多聚IgA作用于体外培养的足细胞，IgA既不能锚定在足细胞上，也不能改变足细胞标志物的表达或影响足细胞释放生长因子或其他细胞因子。同时，足细胞表面无已知IgA受体，这些结果提示IgA肾病时IgA无法直接造成足细胞损伤。
由于IgA-系膜细胞损伤是IgA肾病发病的始动因素，很多研究关注了足细胞损伤是否继发于系膜细胞损伤。循环中的半乳糖多聚IgA1或免疫复合物与系膜细胞结合后，刺激系膜细胞增殖，并合成、分泌各种凋亡、增殖细胞因子进一步引起病理损伤。为了研究该条件下对足细胞的影响，有研究者建立了IgA-系膜-足细胞通讯模型，该模型指将IgA肾病患者血清中的多聚IgA作用于体外培养的系膜细胞，再利用该系膜细胞的培养基（称作IgA-系膜条件化培养基）干预体外培养的足细胞，由于IgA不对足细胞直接起作用，系膜细胞在条件性培养基中体外模拟了系膜细胞对足细胞的旁分泌作用，IgA刺激系膜细胞可能通过导致足细胞骨架蛋白减少（nephrin、podocin）、足细胞活动性增加、上皮细胞向间充质细胞转化或凋亡介导足细胞损伤。
上皮细胞向间充质细胞转化是足细胞损伤导致肾小球硬化的重要机制，IgA患者的肾小球足细胞上皮细胞标志物nephrin和紧密连接蛋白ZO-1表达水平减低，出现了间叶细胞标志物FSP-1、desmin和α-平滑肌肌动蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA），IgA-系膜条件化培养基可活化足细胞中PI3K/AKT通路，促进足细胞表达间叶细胞标志FSP-1、desmin和α-SMA，导致足细胞滤过屏障功能障碍，PI3K抑制剂可部分阻断足细胞向间叶细胞的转化及恢复其滤过屏障功能，提示PI3K/AKT通路参与IgA肾病足细胞上皮细胞向间充质细胞转化。
转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）是导致肾小球硬化的关键致病分子。IgA1多聚体作用于体外培养的系膜细胞，可导致其合成和分泌的TGF-β增加；IgA-系膜细胞条件化培养足细胞，抑制足细胞多种特异性标志物nephrin、podocin及synaptopodin的表达，这种抑制可被TGF-β中和抗体阻断。TGF-β能促进足细胞、上皮细胞向间充质细胞转化，这提示IgA刺激系膜细胞，可通过分泌TGF-β导致足细胞损伤。
肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）是介导炎症反应的重要分子，能诱导T细胞、巨噬细胞等多种炎症细胞浸润，系膜细胞、足细胞等多种肾脏固有细胞均可以分泌TNF-α。IgA肾病患者肾小球中TNF-α的水平明显增高，体外实验发现，IgA肾病患者血清中提取的IgA可以诱导系膜细胞合成及分泌TNF-α，而不影响足细胞TNF-α的合成及分泌；IgA-系膜条件化培养作用或直接用TNF-α刺激，均可刺激足细胞合成及分泌TNF-α，相应的足细胞TNF-α受体1和TNF-α受体2的水平均增加，TNF-α的中和抗体可抑制IgA-系膜条件化培养基对足细胞的损伤作用，因此，IgA诱导系膜细胞旁分泌TNF-α作用于足细胞后，足细胞通过自分泌的方式进一步提高TNF-α的水平，从而进一步加重肾脏的炎症损伤。
IgA-系膜条件化培养作用于体外培养的足细胞，促进足细胞凋亡。足细胞裂孔膜蛋白dendrin进入细胞核促进足细胞凋亡，是足细胞损伤的标志之一。随着肾小球病变的加重，IgA肾病患者细胞核内dendrin阳性的足细胞数量明显增多，并与估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）的下降相关，IgA肾病患者尿液中细胞核内dendrin阳性的足细胞数量比微小病变肾病综合征患者的明显增高，前者尿液中出现了凋亡的足细胞，这些结果直接提示了IgA肾病患者系膜细胞通过促进足细胞凋亡从而导致足细胞损伤。
肾素-血管紧张素系统（renin angiotensin system，RAS）是调节足细胞稳态的必要因素，RAS过度激活可造成足细胞活动性增加及丢失。IgA肾病患者RAS系统过度活化，RAS抑制剂可减轻IgA肾病患者的蛋白尿及改善其预后，并改善肾小球硬化动物模型中肾小球硬化程度及恢复nephrin水平，这提示IgA肾病患者的足细胞损伤可能与RAS过度激活有关。体外实验进一步证明了IgA可通过RAS系统导致足细胞损伤。IgA肾病患者血清中提取的IgA可以促进体外培养的系膜细胞分泌血管紧张素Ⅱ，在体外利用IgA-系膜条件化培养基导致的足细胞损伤（nephrin降低和TGF-β合成增加）均可以被RAS抑制剂部分阻断。整合素连接激酶是与β1整合素及β3整合素相互作用的一种丝氨酸/苏氨酸激酶，调节足细胞中整合素锚定在基底膜上，整合素连接激酶过度激活可导致足细胞活动性增高及上皮细胞向间充质细胞转化。IgA可以促进体外培养的系膜细胞分泌血管紧张素Ⅱ，诱导系膜细胞活化，IgA-系膜条件化培养基作用于足细胞可导致足细胞黏附性降低及整合素连接激酶过度激活，如给予缬沙坦同时作用，可部分恢复足细胞的黏附性及抑制整合素连接激酶活性。因此，IgA肾病的系膜细胞可通过RAS过度活化导致足细胞骨架破坏、黏附性降低及上皮细胞向间充质细胞转化，这可能与激活整合素连接激酶有关。
（陈源汉 赵星辰）