第六节
中性粒细胞

肾小管间质中的中性粒细胞来源于血液，是急性肾小管间质损伤时最重要的炎性细胞。中性粒细胞对肾小管间质损伤的机制是通过激活的粒细胞脱颗粒和呼吸爆发，导致自由基清除剂和蛋白酶抑制剂的作用降低，加重组织损伤。白细胞和内皮细胞相结合，同样促进毒性白三烯的产生，导致细胞内的系列酶激活，从而产生细胞损伤。在这一过程中，细胞黏附因子起着极为重要的作用。经IL-1受体拮抗剂处理的中毒性肾小球肾炎小鼠模型显示，肾间质ICAM-1的表达、粒细胞的浸润与肾小管间质的损伤密切相关。应用P-选择素（P-selectin）抗体治疗缺血性急性肾衰竭，结果肾小球的中性粒细胞浸润和蛋白尿均减轻。在对于缺血性急性肾衰竭的肾实质损伤患者的研究中，阻断整合素CD11/CD18和ICAM-1，可以减少多形核中性粒细胞在肾间质的聚集，从而使肾脏缺血模型的急性肾衰竭减轻。

一、中性粒细胞的生物学特性

受粒细胞集落刺激因子（G-CSF）及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的影响，中性粒细胞产生于骨髓。正常情况下每天产生10 ¹¹ 个中性粒细胞，但在感染和炎症情况下，可增加10倍以上。中性粒细胞在骨髓中成熟以后，在循环中仅存在4～10小时，即附壁、迁移至组织。中性粒细胞迁移至组织的过程，是由中性粒细胞与毛细血管内皮细胞上的黏附蛋白之间特定的配体/受体相互作用所介导的。一旦中性粒细胞进入组织后，通常这些细胞可以存活1～2天或更长的时间，但最终命运都将是凋亡，并被局部巨噬细胞或其他细胞吞噬。

中性粒细胞分泌蛋白水解酶、阳离子蛋白、脂质介质、反应性活性氧氮化合物等物质，它们消灭入侵的细菌及真菌生物非常有效。大多数的杀伤作用是通过吞噬作用完成的，将病原体摄入到吞噬体内，在该处释放高毒性的产物。免疫复合物也是通过此方式吞噬并降解。然而，如果吞噬作用不能进行，中性粒细胞通过释放氧自由基和蛋白酶，攻击组织和免疫复合物。这一过程更为严重的后果是：可能造成局部无关细胞的损伤，尤其是当局部抗氧化和抗蛋白酶机制被抑制时，中性粒细胞就成为一种炎症介质。

二、中性粒细胞介导的肾损伤机制

中性粒细胞介导肾脏损伤的主要机制包括：直接破坏肾小球基底膜（glomerular basement membrane，GBM）或其他维持肾小球蛋白滤过的屏障；影响前列腺素、血栓素和环核苷酸的形成，从而影响肾小球的血流动力学；低剂量氧化剂介导涉及多种转录因子激活的细胞内信号异常转导。

（一）蛋白酶和氧化剂降解肾小球基底膜

近来的研究表明，蛋白酶和氧化剂通过降解细胞外基质发挥损伤作用。氧化剂能增加GBM对蛋白水解酶的敏感性，从而损伤GBM。另外，蛋白酶和氧化剂能激活其他潜在的蛋白酶，灭活其抑制剂，增加其对GBM和其他成分的降解。

（二）氧化剂对二十烷类代谢的影响

在不同的实验性肾炎及补体介导的肾小球损伤中，可产生大量的前列腺素、血栓素A ₂ 和血栓素B ₂ ，它们是引起蛋白尿和肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）下降的主要介质。现已明确，刺激后的中性粒细胞可产生氧化剂或氧化酶，进一步促进前列腺素E ₂ 、F _2a 和F _1a 的产生，它们是前列腺素和血栓素B ₂ 的稳定代谢产物。因此，氧化剂可以通过影响前列腺素和血栓素的合成来发挥作用，而已知前列腺素、血栓素B ₂ 可以有效改变肾脏的血流动力学并降低GFR。

（三）氧化剂和蛋白酶对环核苷酸的作用

给肾小球注射环核苷酸可以导致肾小球超滤系数的降低，在离体的肾小球中也有类似的结果。研究表明蛋白水解酶在体外可以改变cAMP和环磷酸鸟苷（cyclic guanosine monophosphate，cGMP）代谢有关酶的活性，环核苷酸的代谢需要有活性酶参与，这个过程是不可逆的。

（四）氧化剂对核转录因子和细胞因子的影响

活性氧是一种有细胞毒性的代谢产物，但在低剂量时并不引起细胞死亡，但有重要的调节作用，如改变cAMP水平、参与NF-κB基因的活化，并且在组织损伤和修复中可以作为第二信使促进细胞因子的产生（如TNF-α、NF-κB等）。

（五）抗中性粒细胞胞浆抗体

中性粒细胞胞浆中的许多成分可以诱导机体产生相应的抗体，即抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）。ANCA可以诱导中性粒细胞活化，使白细胞吸附于毛细血管壁，以IL-2和TNF-2为抗原的多形核中性粒细胞释放氧化剂介导内皮细胞杀伤。

三、中性粒细胞在IgA肾病中的作用

大多数多形核白细胞介导肾小球损伤的研究表明，多形核白细胞所致的肾小球损伤的机制首先归因于氧化剂及蛋白酶的释放。有证据表明，氧化剂可能与多数细胞的损伤及部分肾小球肾炎中肾小管通透性增加有关。而蛋白酶在使肾小球通透性增高方面扮演要角色。

在人类的IgA肾病中，肾脏内的中性粒细胞的数目与疾病的进展和预后显著相关。受到热聚型IgG或调理糖酵母聚糖刺激时，来自IgA肾病患者的多形核中性粒细胞比健康对照人群分泌更多的H ₂ O ₂ 。多项研究表明，在肾小球疾病中多形核白细胞被活化并释放氧化剂。如肾小球系膜增生性肾炎抗-Thy-1大鼠模型中，肾小球内存在分泌氧自由基、H ₂ O ₂ 的多形核白细胞（polymorphonuclear leukocyte，PMN）。在伴刀豆凝集素A（concanavalin A，ConA）增生性肾炎模型中也证实PMN能损伤肾小球并体外降解GBM，PMN可以广泛见于肾小球病变中。在动物模型中，PMN的减少可以减轻肾小球损伤；PMN增加使患有肾炎的大鼠肾损伤加重。中性粒细胞与IgA肾病可能的关系总结见表4-6-2。