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肾组织中的淋巴细胞主要来源于血液。在慢性肾小管间质损害中，淋巴细胞募集是最为重要的特征。实验证明，淋巴细胞培养液中存在促进成纤维细胞增殖和胶原合成的因子。T细胞合成和分泌重要的促进纤维产生的细胞因子，比如TGF-β可刺激成纤维细胞产生胶原、纤维连接蛋白和蛋白多糖等，且抑制基质降解酶。T辅助细胞可合成IL-4，后者可促进成纤维细胞增殖，使其分泌Ⅰ、Ⅲ型胶原和纤维连接蛋白。
很多肾脏疾病的自然病程中，都存在肾小球和肾间质淋巴细胞浸润现象。有时这种浸润会导致自身免疫疾病或介导肾病病理过程。多数时候，患病肾脏组织中的T细胞作为参与非特异性的浸润细胞的组分被大量清除，在非特异性的浸润同时还伴有进行性的组织破坏。肾损伤的炎症反应较为复杂，典型反应都涉及体液免疫和细胞免疫过程，均通过复杂的机制进行调节。目前对于T细胞在损伤中的作用的了解主要来源于实验研究。以下内容阐述致肾炎性T细胞在肾脏疾病中的作用，总结了与T细胞免疫有关肾损伤的动物实验模型和人类肾脏疾病中部分相关研究结果，特别是T细胞在IgA肾病中所发挥的作用。
为启动致肾炎性T细胞的应答，宿主体内的T细胞必须能够识别经过处理的抗原肽，并且在细胞表面表达抗原受体。由于自身反应性T细胞的中枢性免疫功能缺陷，杂交系或近交系的个体可能不会对自身抗原产生应答，因为T细胞识别处理过的线性肽序列与多态性MHC Ⅰ类或Ⅱ类分子结合，所以个体T细胞对抗原的应答具有显著的MHC抗原的限制性。
致肾炎性T细胞发挥作用还需要肾脏抗原的表达。当靶抗原的表达表现出多态性时（如抗肾小球基底膜肾病的靶抗原），由于肾脏缺乏相应的靶抗原，宿主可能只在外周产生致肾炎性免疫应答而不会出现肾损伤。在某些情况下，肾实质表达的抗原可能会与外周中能够引发T细胞应答的不同抗原发生交叉反应，即所谓的分子模拟。某些T细胞介导的肾损伤模式是由活化Tx细胞释放的细胞因子作用于肾小球/肾小管造成，可能与T细胞在肾小球或间质间隙中的浸润无关，这一机制可能存在，但尚未得到正式确认。
当前对T细胞在肾脏疾病中的作用的了解主要来自对肾损伤模型的实验研究，在自发的和诱导性间质性肾炎和肾小球肾炎的模型中于已经开展了此项工作。希望这些研究有助于对T细胞介导的肾脏疾病的作用机制的深入了解，也有助于寻找肾脏疾病防治的新措施。T细胞在肾组织损伤中的作用机制主要包括以下内容。
在抗原辅以佐剂诱导的间质性肾炎模型中，抗原特异性T细胞的应答发生于外周淋巴系统，从免疫部位的皮下引流液中分离T细胞可以对免疫方案中的抗原产生特异性增殖，而且在某些情况下还会介导针对该抗原的迟发型超敏反应（delayed type hypersensitivity，DTH）或者细胞毒作用。除了在外周免疫的淋巴结引流部位发现肾脏抗原特异性T细胞以外，引流入肾脏的淋巴结中也富含活性淋巴细胞，它们可能来自肾脏炎性病灶（已经证实抗基底膜肾炎进展过程中，巨噬细胞可迁移至引流入肾的淋巴结中）。这些淋巴细胞可能再度进入循环池中。研究表明，在自发性自身免疫性肾病模型中，致肾炎性T细胞须经胸腺内发育，而其他类型抗原诱发的肾炎模型中，多种植物凝集素可直接活化致肾炎性T细胞群。
对于肾实质细胞、组织内的巨噬细胞或肾小管上皮细胞、肾小球上皮细胞、内皮细胞以及系膜细胞能否则作为T细胞的抗原呈递细胞，诱导T细胞的活化一直存在争议。体外研究的结果表明，足细胞和肾小管上皮细胞可以将内源性和外源性抗原呈递给T细胞，但如果借助表达相应的协同刺激分子（如MHC Ⅱ类分子、CD80、CD86、ICAM-1、CD40/CD40L、VCAM等），其呈递作用的效应可以得到更大程度发挥。
在某些器官特异性自身免疫性疾病中，致病性T细胞重排的α和β链受体的表达具有显著倾向性。在免疫介导的肾脏疾病中，有三种方法可以检测到致肾炎性淋巴细胞表面的T细胞抗原受体的分子特征：①培养与疾病相关的T细胞克隆，然后测定其表达受体的α和β链DNA序列；②通过逆转录多聚酶链式反应分析肾脏中浸润的T细胞的cDNA；③从肾组织中分离T细胞，然后绘制其细胞表面的Vβ趋化特异性抗体的细胞荧光图谱，该方法将活性T细胞与标记物相连，从而排除未参与病变的细胞。
T细胞若与肾实质细胞接触，就必须退出微循环，穿过毛细血管基底膜和肾小管基底膜。目前还未完全确定T细胞离开循环进入肾间隙的识别过程。有学者推测，淋巴细胞迁移入肾脏的过程，开始于它们沿着毛细血管内皮的选择素依赖滚动，这种滚动减慢了淋巴细胞自身在微血管内的运动速度，继之出现淋巴细胞表面的整合素，如淋巴细胞功能相关抗原-1（lymphocyte function associated antigen-1，LFA-1）和极迟活化分子-4（very late activation-4，VLA-4），它们与内皮细胞表面的黏附分子，如ICAM-1和VCAM之间的高亲和力的相互作用，导致淋巴细胞迁移出血管腔。在光镜和电镜下也可以观察到，在间质性肾炎中存在淋巴细胞穿越肾小管基底膜的运动。
T细胞对实质细胞的作用分两部分，一是直接的细胞/细胞接触，二是提高局部分泌的细胞因子的水平。在免疫介导的受损肾组织中，各种细胞因子分泌增加和具有不同生物效应的细胞因子的平衡紊乱是免疫炎症反应的分子生物学基础。大量实验资料证明，TNF-α、TGF-β、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-16、IL-18等多种细胞因子参与组织损伤，并决定受累器官损伤程度。其中促炎性细胞因子（TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6、IL-18等）分泌增多、抗炎性细胞因子（TGF-β、IL-4、IL-10、IL-13等）分泌减少，或细胞因子受体水平的改变使保护性细胞因子实际有效水平下降。这些细胞因子在促进/制约炎症反应的发生、发展的同时，其病理活性又受本身浓度和病情的调控。
Th1细胞是DTH的效应细胞，可以辅助CD8 + T细胞的分化，也可以辅助诱导IgG2a抗体应答。Th2细胞则辅助诱导大量其他的抗体应答，与T细胞介导的抑制现象有关。不断有新的证据表明，这种分类有助于了解肾炎肾损伤的表型表达，表4-5-1总结了2种不同的T辅助细胞产生的细胞因子的差异。
表4-5-1 与肾组织中免疫炎症反应密切相关的细胞因子及其来源
在多种模型系统中，许多抑制性疗法可以阻止自身免疫性肾损伤的发生和进展，说明T细胞在引起肾损伤的免疫反应的诱导期和效应期均发挥重要作用。这些治疗包括免疫抑制药，如环磷酰胺、环孢素、吗替麦考酚酯、前列腺素E1等。它们均是针对免疫原的特异性抗体的产生以及T细胞的反应。针对T细胞表面的糖蛋白，如CD4、CD40/CD40L的抗体也能阻止狼疮鼠狼疮性肾炎的进展。
长期以来，对阻断T细胞介导的损伤的研究，侧重于发展抗原特异性免疫抑制治疗。这些方案包括：在模型中使用大量含不完全弗氏佐剂的肾小管抗原，如口服抗原及注射含交叉反应性独特型的抗原反应性T淋巴细胞，或给予特异的抗血清等，这些均可以诱导T细胞。
近年来的研究认为，肾间质中浸润的单个核细胞不具备抗原特异性，而是化学趋化因子作用的结果。这些趋化因子包括补体、MCP-1、RANTES、骨调素以及脂类趋化介质等，它们多来源于肾小管上皮细胞。T细胞可以通过细胞接触和细胞因子的作用，增加肾小管上皮细胞的趋化因子的表达，借此放大这种损伤的发生。但也有些趋化因子可以发挥抗炎作用。新生抗原的免疫反应，也有可能在T细胞依赖的肾损伤放大机制中发挥作用。
在临床间质性肾炎中，很多情况下浸润的单核细胞中主要是T淋巴细胞（> 50%），其他还包括单核/巨噬细胞、B淋巴细胞、浆细胞和自然杀伤细胞。间质浸润的CD4 + /CD8 + T细胞数的比值一般≥1，也存在例外的情况。在间质性肾炎中，T细胞与肾小管上皮细胞均能表达MHC Ⅱ类分子。预先进行免疫抑制疗法，特别是使用类固醇激素或环孢素治疗时，会影响浸润的单核细胞的构成。
通常认为人间质性肾炎中的主要免疫效应机制是免疫应答，很少见到免疫复合物和抗基底膜抗体的参与。临床确诊的急性间质性肾炎大多与过敏反应、感染和系统性自身免疫性疾病有关，如果不存在上述易感因素，则认为是特发性的间质性肾病，可能是由临床尚未明确的感染所造成。例如：在急性和慢性特发性间质性肾炎患者的肾活检标本中，发现EB病毒（epstein-barr virus，EBV）的基因组，而大量对照组活检标本中未见该病毒，对照组也包括药物相关性肾炎的疑似病例。EB病毒基因组主要位于近端肾小管细胞，这些细胞与CD21（B细胞EBV受体）结合。虽然二者仅仅是相互关联，但表明肾小管上皮细胞感染EB病毒可能会引发或加重间质损伤。
肾小球中淋巴细胞浸润的现象也十分常见，在伴有严重和进行性肾功能不全的原发性肾小球疾病中尤为常见，如新月体肾炎、进展性IgA肾病和人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）肾病。增生性肾小球肾炎的肾小球中也可以发现T淋巴细胞，这在寡免疫复合物沉积的增生性肾小球肾炎中尤为显著。此型肾病可出现肾小球增生、坏死、纤维素蛋白沉积和细胞性新月体形成，但无免疫球蛋白沉积，其典型特征为外周血出现抗中性粒细胞胞浆抗体（anti-neutrophil cytoplasmic autoantibody，ANCA），同时肾小球中出现多种细胞免疫的效应物质，包括CD3 + T细胞、CD45RO细胞、巨噬细胞和组织因子。在急进性肾小球肾炎患者的肾小球和新月体中，CD4 + T细胞及巨噬细胞的数量与患者对甲泼尼龙的反应成反比。由于这些细胞的数量相对较少，很难评估它们的功能和抗原特异性。
抗体介导的肾小球损伤如抗基底膜肾病，其发病机制可能需要抗原特异性的T细胞的参与，此时T细胞不仅可以辅助B细胞，而且还能发挥效应因子的作用。
HIV肾病中，肾小球呈局灶节段肾小球硬化改变，间质可以出现大量的单核细胞浸润，同时外周血CD4 + T细胞明显缺失，其浸润机制尚不清楚。但在HIV-1转基因小鼠肾组织中可以发现类似的变化。
微小病变肾病的病因，推测是活化的淋巴细胞紊乱所致。该病的肾组织中未见有淋巴细胞和其他炎症细胞的浸润，但淋巴细胞的分泌物可增加肾小球对蛋白质的通透性。
B细胞生成IgA的失控产生了过量的IgA。已发现IgA肾病患者外周血中特异性辅助性T淋巴细胞（helper T cell，Th）增加，而特异性抑制性T淋巴细胞（suppressor T cell，Ts）减少，Th/Ts比例升高，从而使产生IgA的B淋巴细胞增多。根据细胞因子分泌模式，CD4 + T细胞可分为Th1和Th2。Th1主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α、TNF-β，称为Th1型细胞因子。Th2主要分泌IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、IL-13，称为Th2型细胞因子。Th1介导细胞免疫、细胞毒性T细胞和巨噬细胞活化及迟发型超敏反应；Th2介导体液免疫、B细胞和嗜酸性粒细胞活化及IgE的生成。研究发现在自发性产生IgA肾病的ddY小鼠中，幼鼠呈Th1优势，随年龄的增加而呈现Th2优势，IgA分泌增加。认为IgA的产生增加与Th1/Th2的平衡改变相关。有学者认为Th2细胞功能亢进和IgA糖基化异常被认为是IgA肾病发病机制的关键因素。应用仙台病毒经口和鼻腔免疫C3HeB小鼠和BAL/BPc小鼠的IgA肾病模型，两种系的小鼠均发生相同程度的镜下血尿和肾小球IgA沉积，但只有BAL/BPc小鼠发展为有意义的肾损害。与C3HeB小鼠相比，BAL/BPc小鼠仙台病毒特异的IgA型抗体半乳糖糖基化减少更明显。取出这些小鼠的脾脏细胞体外培养，当受到抗原刺激时，来自BAL/BPc小鼠的脾细胞以Th2细胞因子占优势。此外，IFN-γ可抑制体外Th2细胞因子引起的IgA糖基化缺陷。推断Th2细胞因子增加可导致IgA糖基化异常，进而启动IgA1 IC在肾小球的免疫炎症反应。在人类IgA肾病和动物模型的实验中发现外周血中IL-4、IL-10、IL-13及TGF-β升高，这些细胞因子直接影响IgA源性B细胞的增殖与活化。另一方面，IgA在肾小球沉积的部分原因可能与多形核白细胞的清除能力下降有关。IL-10具有抑制多形核白细胞活性的功能。故Th2优势也可能与系膜区IgA的沉积有关。推测缺乏原始的免疫应答和向Th2状态的免疫偏移导致IgA肾病抗原刺激的持续性和肾移植后IgA肾病的再发生。
机体的黏膜上皮组织中γδT细胞数量较多，提示其在抗感染中的作用。γδT细胞也有针对肠毒素、病原微生物热休克蛋白（heat-shock protein，HSP）等的上皮屏障作用。一种新的多步骤“分子模拟”假说认为，人HSP60和病原微生物HSP65具有高度同源性，细菌抗原的呈递激活了一定量HSP抗原肽信息的T细胞，导致与细菌具有共同抗原的组织细胞的损伤。反复暴露在细菌HSP下，可能打破自身HSP免疫耐受，激发T细胞对自身和微生物HSP的反应。Toyabe等报道了γδT细胞在IgA肾病中的关键作用，它特异性开启了B细胞产生IgA。γδT细胞在IgA肾病外周血中呈寡克隆扩增，这种扩增的T细胞表面特征性表达TCR2Vγ9，TCR2Vγ9的CDR3序列，呈现寡克隆和单克隆性。来源于不同的IgA肾病患者的CDR3具有相同的序列，提示IgA肾病扩增的Vγ9 + T细胞具有某种特定的抗原。研究表明，Vγ9 + T细胞可以与下列多种抗原起反应，包括细菌（肺炎双球菌、链球菌突变株、大肠埃希菌等）、病毒（单纯疱疹病毒、巨细胞病毒、EB病毒、乙型肝炎病毒等）、食物抗原（牛血清白蛋白、卵白蛋白、酪蛋白、谷胶蛋白等）。已有研究发现IgA肾病中的γδT细胞存在识别人类HSP的表位肽。由此推测，IgA肾病可能由于各种病原微生物感染，通过特异的CDR3 + TCRγδ + T细胞增殖，导致特定B细胞生成IgA增加。同时，γδT细胞可归巢至肾小球系膜区，导致IgA肾病的进行性发展。Wu等关于IgA肾病患者γδTCRCDR3的连接多样性研究中发现，肾活检标本中浸润的TCRVγ及TCRVδ的转录比外周血中更具有严格的限制性。肾活检标本中浸润的T细胞呈严格的亚群特征，表明γδTCR是抗原选择性的表达。
大约半数的IgA肾病患者血浆IgA水平升高。传统观点认为肝清除IgA减少，诱导了IgA肾病（IgA nephropathy，IgAN）的发生，但是，大量证据表明IgA过量生成也参与了IgA肾病的发病。这促使许多体外研究对IgA肾病患者B细胞IgA产生的各个方面进行研究。一些研究报道了不一致的结果，一些研究发现未经刺激的外周血单核细胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）在体外存在IgA产生增加，其他研究观察到仅在用商陆有丝分裂原（pokeweed mitogen，PWM）刺激PBMC时产生IgA增加，另一些研究则完全没有发现体外免疫球蛋白的合成异常。在缓解期和复发期IgA肾病患者的序贯研究中，学者发现，IgA肾病缓解期和复发期与对照组相比，PBMC IgA产生（PWM刺激或未刺激）无显著差异。尽管这些研究提供了一些信息，但并未说明树突状细胞和组织微环境在B细胞反应中的关键作用。
一般来说，B细胞产生的抗体的类型和数量因抗原的性质、T细胞的参与、组织的微环境和抗原暴露史而不同。以下部分将重点介绍IgA的诱导和产生相关的最新的分子和细胞机制，以及其与IgA肾病的临床相关性。
与上述相对缓慢的T细胞依赖性IgA类别转换过程相比，专门的B细胞亚群，如B-1（CD5）细胞，能够以T细胞非依赖性的方式快速产生IgM和类别转换IgA。在黏膜部位，B-1细胞有助于实验动物产生T细胞非依赖性IgA应答。不经历体细胞突变（somatic hypermutation，SHM）的情况下，B-1细胞表达未突变的IgA抗体，其以低亲和力识别多种抗原特异性。Magyarlaki等报道IgA肾病患者B淋巴细胞表达CD5 + 的阳性率显著高于正常人群。来自IgA肾病患者血清的CD5 + B细胞在体外刺激下独立于T细胞产生免疫球蛋白。Kodama等报道了IgA肾病患者扁桃体生发中心B-1细胞增多，该细胞对Fas介导的细胞凋亡具有抵抗作用。这些B-1细胞在生发中心中存活并作为IgA1的来源。与正常人群相比，IgA肾病患者在全身性抗原激发后，产生的IgA抗破伤风类毒素（而非IgG）亲和力较低。另外，Magyarlaki的研究显示在IgA肾病患者中诱导出了全身系统性免疫，但在对照组中没有全身和黏膜中的高IgA反应，提示IgA肾病患者存在黏膜和系统免疫重叠的异常。低亲和力可能使pIgA能够形成中等大小的免疫复合物，逃避肝的快速消除，导致肾小球IgA沉积增加。
大量的报道和综述阐述了IgA肾病的发生与铰链区异常糖基化的pIgA1产生之间的关系。尽管B细胞发育的后期阶段缺陷是“内在的”还是“获得性的”仍具有争议，但是已经充分认识到异常糖基化仅限于总IgA1的一小部分，并且推论其起源于相对较小的B细胞。总体而言，在IgA1的铰链区中，多达6个丝氨酸（Ser）或苏氨酸（Thr）残基是O-连接聚糖结构的位点，这些结构可能包括：①Ser/Thr-α1，3-GalNAc（N-乙酰半乳糖胺），一种被称为“Tn抗原”的基本单位；②Ser/Thr-α1，3-GalNAc-β1，3-Gal（半乳糖），被称为“T抗原”或“核心1结构”；③Ser/Thr-α1，3-GalNAc-α2，6-NeuNAc（N-乙酰神经氨酸），被称为“唾液酸-Tn”；④Ser/Thr-α1，3-GalNAc-β1，3-Gal-α2，3-NeuNAc，被称为“Monosialy-T抗原 ”；⑤Ser/Thr-［α1，3-GalNAc-α2，6-NeuNAc］/［β1，3-Gal-α2，3NeuNAc］，被称 为“二唾液酸-T抗原”。为了阐明IgA1异常糖基化的分子机制，Suzuki等从IgA肾病患者的PBMC建立了EBV永生化的IgA1分泌细胞（IgA1SC）。由于核心1，3-β-半乳糖基转移酶（C1GALT）降低和GalNAc特异性α2，6-唾液酸转移酶活性增加，大多数（70%）IgA1SC产生的半乳糖缺陷型聚合物IgA1的O-连接聚糖末端分别为GalNAc（Tn抗原）或GalNAc-α2，6-NeuNAc（唾液酸-Tn抗原）。这表明在IgA肾病中，产生IgA1的B细胞亚群合成了异常的IgA1，其铰链区富含Tn和唾液酸-Tn。异常IgA1的多聚性质提示扁桃体是其潜在的来源，其中90%的IgA免疫细胞产生pIgA1。此外，扁桃体也是一种有组织的淋巴结构，作为适应性免疫的全身型和黏膜型的效应器官参与其中。这些B细胞亚群可作为独特储存库，以响应B细胞刺激。循环中pIgA1上的多价抗原可能与无处不在的天然抗体形成高亲和力复合物，导致肾小球免疫沉积。在没有B细胞受体被抗原连接的情况下，CD22与唾液酸苷配体交联导致c-Jun氨基末端激酶（JNK）信号转导和人扁桃体B细胞增殖。基于这些观察结果，通过Leung等对IgA肾病中富含唾液酸的pIgA1的研究，可以推测在IgA肾病中pIgA1上的“唾液酸-Tn”与CD22的顺式或反式相互作用刺激B细胞增殖和释放更多异常的pIgA1，使肾小球免疫复合物沉积和B细胞增殖的恶性循环持续存在。