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肾间质毛细血管的丢失是肾间质纤维化中常见的一个特征。越来越多的证据表明，肾小管周围毛细血管丢失与肾小管间质的缺氧性损伤及间质纤维化有关。肾小管间质的血供主要来源于肾间质球后毛细血管网，微血管内皮细胞的异常不可避免地导致小管间质部位的缺血、缺氧。研究表明缺氧可作为一种独立因素参与间质纤维化进展，缺氧可促进肾小管上皮细胞、间质细胞活化，分泌致纤维化细胞因子，并且可直接调控纤维化相关基因，促进ECM的积聚。肾间质微血管病变主要表现为毛细血管内皮细胞的损伤和减少。其损伤机制主要为：①毛细血管内皮细胞的损伤和凋亡增加；②毛细血管内皮细胞修复功能减退。它与内皮细胞增生相关的内源性细胞生长因子失衡有关（表4-4-1）。现有的研究表明，在肾间质性疾病时，肾小球的球后毛细血管网除受肾小球毛细血管病变的直接影响外，多种内皮细胞增生相关的内源性细胞生长因子失衡也可造成毛细血管内皮细胞的损伤和减少，进而引起肾小管间质慢性缺氧性损伤，促进肾间质纤维化的发生。这可能是肾间质纤维化的重要发病机制之一。因此，通过保护肾间质微血管内皮细胞，从而减少肾小管间质慢性缺氧性损伤的相关措施，将是延缓肾间质纤维化的新途径。
表4-4-1 与内皮细胞增生相关的内源性细胞生长因子
位于循环血流与血管壁交界面上的内皮细胞是肾脏各种损伤的靶效应器，内皮细胞在表型和对损伤的反应方面存在异质性。在放疗或丝裂霉素诱导的损伤中，诱导后几周至数月可出现内皮细胞肿胀及微血管血栓形成。损伤后一些因子会上调，如纤维蛋白酶原激活物及其抑制因子、胶原酶等，不仅影响凝血功能和血栓的形成，而且与间质重塑有关。瘢痕形成可能是内皮细胞损伤晚期病变结果，内皮细胞可释放影响血管张力的细胞因子及表达黏附分子。正常情况下，内皮细胞抑制平滑肌细胞迁移及增生，损伤时，这些细胞释放生长因子，促进细胞增生及基质、脂蛋白与胆固醇聚集。
损伤后修复依赖于适当的内皮细胞增生，在抗-Thy-1模型中，自发消散阶段伴随内皮细胞与肾小球系膜细胞增生，当血管生成受抑制时，则损伤不能修复。在5/6肾切除模型中，内皮细胞过多凋亡与硬化有关。在这些过程中有许多生长因子参与，血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）是由肾小球脏层上皮细胞产生的内皮细胞特异性分裂素，可调节生理性及病理性内皮细胞生长与肾小球通透性。有证据表明，VEGF是体内内皮细胞必需的生长因子，在抗-Thy-1损伤后，抑制VEGF可阻止修复。在肾小管间质瘢痕中也存在内皮细胞损伤与管周毛细血管形成。