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肾小管上皮细胞是肾小管间质的主体，疾病初期是主要的受损伤细胞，随着疾病的发展，其功能受到激活，并发生形态学改变，在肾间质纤维化中的作用最受关注。
肾小管上皮细胞受到来自血液、组织液以及原尿中损伤性因素的刺激而激活，肾小管上皮细胞的激活是启动肾间质纤维化最为重要的一步。导致肾小管上皮细胞激活的途径复杂多样，具体如下。
早在1960年人们就注意到在有大量蛋白尿患者肾活检标本存在严重肾间质损害，推测尿蛋白可能与肾间质炎症损害存在密切关系。用不同浓度的白蛋白、IgG或转铁蛋白刺激近曲小管上皮细胞，发现细胞合成内皮素-1（endothelin1，ET-1）增多，且呈剂量依赖性。高浓度白蛋白也可激活近曲小管上皮细胞的核因子κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB），使细胞内NF-κB活性增高，NF-κB抑制蛋白活性减低。
体内实验也表明，肾小管内转运的白蛋白也可激活肾小管上皮细胞，上调血管活性因子、促炎症因子和致纤维化因子的基因表达。在被动性Heymann肾炎大鼠模型的早期阶段，可见ET-1的mRNA表达增加，并且随蛋白尿的加重，肾小管ET-1的mRNA表达明显增加，并伴有小管间质的损害。ET-1的mRNA及其蛋白主要表达于近曲小管上皮细胞。在实验鼠残留肾组织近曲小管上皮细胞NF-κB成分 p50 的核染色增加。在用蛋白超负荷诱导的蛋白尿鼠模型，以及在嘌呤霉素所诱导的肾病综合征鼠模型中，在以间质炎症细胞浸润为特征的疾病阶段，系膜细胞P1mRNA在近曲小管的表达增加。在有蛋白尿的新月体肾炎鼠模型，肾脏的RANTES基因表达也上调。在残留肾脏和新月体肾炎大鼠，蛋白质的过度重吸收可引起小管上皮细胞骨调素（osteopontin，OPN）的表达增加。
众所周知，ET-1是血管活性分子，同时也是一种很重要的促纤维化分子，可刺激转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）的产生、基质蛋白的合成和基质降解蛋白酶抑制物的合成。NF-κB是一个多功能转录因子，激活之后可促进多种炎症介质基因转录，其中包括单核细胞趋向性蛋白1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）。在急、慢性肾疾病中，MCP-1和OPN是引起炎症细胞在肾间质聚集的主要趋化因子。在小管内蛋白超负荷的情况下，ET-1、MCP-1、OPN和RANTES产生后直接到达肾小管的基底膜外侧。这些因子对于介导后续的小管间质损害以及纤维化十分关键。
AngⅡ是多种炎症介质的激活剂，但目前的证据表明，AngⅡ主要通过影响尿蛋白的产生来影响肾小管上皮细胞的激活。早先发现尿蛋白可使血管紧张素原和血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme，ACE）的表达上调，而肾素的基因表达下调，肾内AngⅡ生成增加。后来用血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）阻断AngⅡ，发现早期异常尿蛋白在近曲小管内的通过减少，尿蛋白的重吸收也减少，继而局部补体的聚集和激活以及能够促进间质炎症和纤维化的因子和内皮素均减少。相类似的结果在实验性糖尿病鼠和其他的进行性肾脏病动物模型中，如先天性蛋白尿的雄性MWF/ZTM鼠、5/6肾切除和被动性Heymann肾炎鼠，均有发现。对合并有大量蛋白尿的被动性Heymann肾炎鼠联合用ACEI和内皮素A型受体拮抗剂，同时阻断AngⅡ和ET-1的活性，发现比单用一种拮抗剂能更有效地降低尿蛋白和抑制小管上皮细胞的活性。
在蛋白质超负荷所诱导的肾病鼠模型中，补体成分（C3和C5b-9）可从病变的肾小球滤膜滤过，并沿着近曲小管细胞腔内侧形成沉积。在大量蛋白尿的患者的肾脏，由肾小球滤过的大量补体可在小管上皮细胞表面激活。除微小病变性肾小球肾炎外，其他各类有蛋白尿的肾小球肾炎的尿中均有不同程度的补体成分，尤以糖尿病肾病最明显。大量蛋白尿导致小管间质蛋白负荷，近曲小管上皮细胞顶端氮代谢增强，氮代谢产物氨分泌增加，氨通过旁路途径激活补体，产生C5a和C5b-9，从而促进小管上皮细胞产生炎症介质，使组织的通透性升高或对炎症细胞构成趋化效应。
但由于补体分子量大，由肝脏产生的血浆补体成分很难渗入到小管间质中，人们推测，由小管上皮产生的补体成分可能在间质的补体性损伤中发挥重要作用。研究资料已经证实，肾小管上皮细胞可以产生多种补体成分，如C2、C3、C4、B因子和H因子。近期的研究已证实，蛋白尿时转铁蛋白对近曲小管上皮细胞顶侧的刺激可使近曲小管上皮细胞向基底侧排泌C3的量明显升高。另外，在间质纤维化的过程中，产生的一系列炎症介质可以使近曲小管上皮细胞合成补体增加，如IL-2使C3的产生增加，IFN-γ使C3、C4及H因子的产生增加，这些补体成分激活产生C3a、C5a和C5b-9这样的活性成分，必然对局部组织形成免疫损伤。
有学者认为转铁蛋白可能改变了近曲小管细胞功能导致小管细胞毒性损伤，至少有白蛋白、转铁蛋白两种尿蛋白介导了有蛋白尿的肾脏疾病的间质炎症。其中转铁蛋白可在酸性环境下，在肾小管中释放Fe 2+ ，Fe 2+ 可引起小管上皮细胞释放乳酸脱氢酶和脂质过氧化产物，产生活性氧损害肾小管。而抗氧化剂能够阻断NF-κB激活的信号通路，从而抑制NF-κB活化。
广东省人民医院王文健教授的团队研究发现，应用氧化型低密度脂蛋白刺激NRK52E小管细胞株发现小管上皮细胞呈泡沫化改变，细胞内MCP-1、TGF-β表达上调，p38MAPK激活。应用清道夫受体A基因敲除小鼠制作单侧输尿管闭塞（unilateral ureteral occlusion，UUO）肾间质纤维化模型发现：在高脂饮食情况下，由于敲除了清道夫受体，细胞摄入脂质功能下降，肾间质内泡沫细胞形成明显减少，巨噬细胞浸润减少，TGF-β、碱性成纤维细胞生长因子（b-fibroblast growth factor，bFGF）和MCP-1表达下调，p38MAPK激活延缓，肾小管上皮细胞损伤和肾间质纤维化程度明显较对照组减轻。也有其他学者证实脂蛋白可以激活近曲小管细胞产生多种细胞介质的释放，如MCP-1、OPN、PDGF和内皮素（endothelin，ET）等。
综上所述，近曲小管上皮细胞可被原尿中的各种蛋白直接或间接激活，小管上皮细胞的激活是肾小球蛋白漏出转化为间质炎症细胞信号，最终导致肾实质纤维化的关键步骤。
炎症细胞的浸润涉及毛细血管通透性的增加和组织内炎性细胞趋化因子的激活。近年来的研究发现，肾小管上皮细胞激活后可以生成许多具有生物活性的血管活性肽和炎症介质，如生长因子、趋化因子等。这些因子既可以作用于肾小管上皮细胞，使其产生结构和功能上的变化，也可以作用于间质中的其他细胞，推动小管间质纤维化的发展。
目前比较明确的至少有2种血管活性肽与肾小管上皮细胞密切相关，一是ET-1，高浓度血浆蛋白可刺激近曲小管上皮细胞产生ET-1，在残余肾、被动heymann，肾炎、NZB/WF1等动物模型，以及慢性肾小球肾炎、单侧肾切除和2型糖尿病肾病肾组织中检测到ET1及其受体 ETA/ETB 基因表达升高。在2型糖尿病患者的尿中发现ET-1排出增多。ET-1具有促血管收缩和促增生活性，同时它可以吸引血液中的单核细胞进入肾间质并促使它们产生炎症细胞因子，从而进一步放大间质的炎症反应。另一个在肾间质纤维化中发挥重要作用的血管活性肽类物质是血管紧张素Ⅱ，肾小管上皮细胞有AngⅡ的受体AT1和AT2。AngⅡ可以通过这些受体产生一系列生物学效应，如促进TGF-β的转录和合成，引起 p27kipl 表达升高而引起近曲小管上皮细胞的肥大，促进Ⅳ型胶原的合成，并刺激使其产生血小板源生长因子。
肾小管上皮细胞可以产生一系列的生长因子，它们在促进肾间质纤维化中发挥重要作用。其中最受关注的是TGF-β。现已证明了正常肾小管上皮细胞可以表达TGF-β，而在AngⅡ的作用下TGF-β表达可以显著增加。肾小管上皮细胞产生的TGF-β是最重要的促纤维化因子，既可以自分泌方式作用于肾小管上皮细胞自身，抑制其增殖，又可以旁分泌的方式作用于间质的成纤维细胞使其增殖并产生大量细胞外基质。肾小管上皮细胞还有较高的胰岛素样生长因子（insulin-like growth factor，IGF）的表达，病理情况下也有较高浓度PDGF的表达。这些生长因子可能对间质成纤维细胞增殖产生效应。另外，近期的研究发现，肾小管上皮细胞可以表达巨噬细胞集落刺激因子，在病理条件下，这种因子高表达会引起间质的单核巨噬细胞增殖，而促进间质纤维化的进展。除了肾小管上皮细胞自身产生的生长因子外，在大量蛋白尿的情况下，从肾小球来源的生长因子如TGF-β、肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor，HGF）可以作用于肾小管上皮细胞的受体上，促进或抑制肾小管上皮细胞增殖，并促进细胞外基质合成，促进近曲小管上皮细胞合成释放其他的促纤维化细胞因子，而推动小管间质纤维化的进展。
目前的研究表明，CXC和CC两种类型的趋化因子均可在近曲肾小管上皮细胞产生。CXC因子主要包括IL-8、上皮中性粒细胞激活肽（epithelial neutrophil activating peptide 78，ENA78）、IL-10和基质细胞衍生因子1（stromal cell derived factor 1，SDF1），它们主要对中性粒细胞产生趋化效用。而β类趋化因子（CC类）包括MCP-1、RANTES、MP-1和嗜酸性粒细胞活化趋化因子，它们主要作用于单核细胞。资料表明，IL-1可以诱导近曲小管上皮细胞产生MCP-1。TGF-β可使近曲小管细胞的MCP-1产生下调，但可以在IL-4和IL-13的作用下产生增加。最近发现肾小管上皮细胞在病理条件下可大量表达OPN，而这种蛋白是引起小管间质单核巨噬细胞浸润的主要趋化因子。尿蛋白也可上调近曲小管上皮细胞表达MCP-1、RANTES，且这种上调与NF-κB的活性有明确关系。
黏附分子对细胞黏附、信号转导、细胞移动及细胞的生长与分化均发挥重要作用。许多损伤因素均可引起肾小管上皮细胞黏附分子的异常表达。在动脉钳夹制成的肾性高血压模型中观察到高血压引起肾小管上皮细胞ICAM-1表达明显增加，而缺血侧肾小管上皮的ICAM-1表达更为明显。在梗阻性肾病模型中发现正常情况下，肾小管上皮细胞只表达微量的ICAM-1，但在梗阻时，小管上皮出现大量的ICAM-1。梗阻后6～25天，80%以上的皮质和髓质交界部出现上皮顶侧ICAM-1强着色，这种黏附分子表达的变化正好与同一时期细胞凋亡水平相关，提示这种表达可能参与了对炎症细胞的激活并由此导致肾小管上皮细胞的损伤。但肾小管上皮细胞表达ICAM-1与血管细胞黏附分子1（vascular cell adhesion molecule-1，VCAM-1），也有可能是中性粒细胞浸润过程的副产物，它们可能使中性粒细胞聚集于肾间质，或在使肾小管上皮细胞成为抗原呈递细胞中起重要作用。肾小管上皮细胞还可以合成整合素和选择素家族，它们在细胞脱落、巨噬细胞细胞黏附等细胞事件中具有重要作用。
在进展的肾间质纤维化中肾小管上皮细胞有3个发展方向，即脱落死亡、增生肥大萎缩凋亡和转分化。
正常情况下在肾小管上皮细胞和基底膜间存在着黏附分子如整合素（integrin），它可以和基质中的配体如：FN、层粘连蛋白（laminin，Ln）、胶原等结合，使肾小管上皮细胞和基底膜保持紧密结合，并通过基底侧这种结合保持其极性。目前已知肾小管上皮细胞对基底膜的黏附发挥着对抗凋亡的作用。在急性损伤时，肾间质缺血，氧自由基激活，细胞间的黏附因子的活性受到干扰，可直接引起肾小管上皮细胞脱落死亡。有人直接应用氧化剂如ONOO观察到氧化剂可以通过妨碍这种分子结合而引起肾小管上皮细胞从基底膜上脱落。
在间质纤维化的进展过程中，肾小管随着纤维化的进程或肥大或萎缩，这种显然是肾小管上皮细胞增生肥大和凋亡的结果。肾小管上皮细胞增生、肥大和凋亡既是间质损伤的后果，也是促进间质纤维化发展的原因。
肾小管上皮细胞的增生和肥大是引起肾小管肥大的主要原因。研究发现应用表皮细胞生长因子（epidermal growth factor，EGF）+TGF-β或IGF+TGF-β可引起小管上皮细胞的肥大，推测这可能与EGF和IGF的促分裂作用结合了TGF-β的促分化作用所致。以低钾性肾病大鼠模型为对象，发现在缺钾饮食下肾的增大主要由小管上皮细胞的增生和肥大引起，尤其是在外髓内带非常明显，可能是由于它们抑制了蛋白水解酶作用所致。在外髓带由于细胞的过度增生和肥大使集合管扩张，异常增生的细胞突入到管腔导致部分阻塞。试验结果还表明在外髓带，部分IGF结合蛋白-1的表达明显增加，而在只有肥大无明显增生的升支粗段表现为明显的TGF-β的增加；在集合管段由于IGF结合蛋白的表达增加，而聚集较高浓度的IGF，而TGF-β相对处于弱势是引起集合管增生又肥大的原因，而在髓袢升支粗段（thick ascending limb of Henle，TALH）由于TGF-β表达处于强势，从而在与IGF的共同作用下，表现以肥大为主。
肾小管萎缩与小管细胞凋亡密切相关。急、慢性肾间质损伤均可见细胞凋亡的发生。在急性肾衰竭（ARF）模型中，大量细胞凋亡发生于两个不同阶段。第1次发生于急性缺血和肾毒性损伤后12～48小时，第2次发生于急性缺血和肾毒性损伤几天后的恢复期。第1次凋亡引起细胞的丢失和小管功能失常，而第2次凋亡对促进小管再形成和小管功能恢复有重要作用。而在慢性肾纤维化时，小管细胞的凋亡可能是小管萎缩的病理生理基础。在急性肾衰竭模型中研究 Bcl - 2 家族在细胞凋亡中发挥重要作用。其中 C - myc 、 Bax 和 Bcl - xS 为促凋亡因子，而 Bcl - 2 和 Bcl - xL 为凋亡的抑制因子。在ARF时 Bcl - 2 / Bax 和 Bcl - xL / Bax 的比值下降，导致肾小管细胞对TNF-α诱导的凋亡十分敏感，如果使 Bcl - xL 高表达则可防止TNF-α引起的肾小管细胞凋亡。TNF-α可使 C - myc 的mRNA水平升高而使 Bcl - xL 表达降低。对慢性梗阻性肾病时Fas及Fas相关基因表达进行研究发现：这些物质的mRNA表达呈一种动态变化，其中Fas、FasL（Fas配体）、TNF受体-1（TNFR-1）、TNFR-1相关死亡域（TRADD）、受体间作用蛋白（RIP）和效应分子Caspas-8表达升高3倍，Fas相关死亡域（FADD）、Fas相关磷酸酶（FAP）表达升高2倍以上。这些基因的mRNA在输尿管结扎后4～15天升高，然后在15～30天下降，30天后升高直到第45天后处于平台期。在4～30天，mRNA的升高和降低与这一时期小管细胞的凋亡水平一致。
影响细胞凋亡的因素众多。梗阻性肾病中，引起肾小管上皮细胞凋亡的物质包括：AngⅡ、活性氧基、Jun-N末端激酶、p53，而抑制其凋亡的物质包括clusterin、EGF、IGF、Bcl-2、OPN。血浆中存在生长因子时，可以拮抗FasL对近曲小管上皮细胞的作用，而在炎症介质（TNF-α、IFN-γ、LPS）存在时，这些细胞出现Fas高表达，从而对FasL敏感。但应用Fas基因敲除小鼠进行单侧输尿管梗阻试验，结果表明近曲小管细胞的凋亡并无明显减少，只有远端小管细胞凋亡减少，间质的量和细胞浸润的程度也无改善。
在基底膜破损时，肾小管上皮细胞可出现表型转化，即表达成纤维特异蛋白、Vimentin、α-SMA等间叶细胞的标志物。体外研究证实TGF-β可以使肾小管上皮细胞向成纤维细胞转化，而TGF-β与EGF的组合则是更强有力的促转化因素。这种转化包括：①形态上从扁平转为纺缍形；②细胞角蛋白的ZO1和Syndecan-1等上皮标志表达减少，而间叶细胞标志物如纤维细胞特异蛋白（fibroblast-specific protein-1，FSP1）、Vimentin、α-SMA表达增加；③使合成的胶原成分由Ⅳ型转化为Ⅰ/Ⅲ型为主。最近的研究表明IL-1所诱导的肾小管上皮细胞的转化也是通过TGF-β途径来实现的，如果加入TGF-β 1 抗体则这种转化大部分受抑。另外Ⅰ型胶原本身对细胞因子引起的这种转化发挥诱导作用，这与体内研究所观察到基底膜破损有利于肾小管上皮细胞与Ⅰ型胶原接触并促进其转化相一致。
小管上皮细胞通过向成纤维细胞转化在肾间质纤维化中发挥作用。小管间质纤维化过程中所形成的基质的扩增，主要由成纤维细胞合成，人们早已观察到在间质纤维化时，间质成纤维细胞明显增多。在实验性糖尿病，小管细胞过度产生Ⅳ型胶原。且发现当其暴露于致纤维化细胞因子后小管细胞出现行为异常。如TGF-β1刺激后小管细胞合成Ⅰ型胶原增加8倍，血浆纤溶酶原激活物的抑制物表达增高。已证实小管细胞产生多种生长因子和细胞因子，并可作用于成纤维细胞。PDGF和内皮素-1（endothelin-1，ET-1）可能是肾成纤维细胞和上皮细胞之间相互作用的中间物。在纤维化过程中间质结构的改变可能导致小管上皮细胞迁移进入间质。在人终末期肾衰竭肾间质中存在表达上皮细胞膜抗原的细胞。在抗基底膜病鼠模型中，上皮细胞转化的过程中可被诱导表达FGF。因而，有学者提出在损伤部位，上皮细胞可转化为成纤维细胞，参与肾间质纤维化的发生和发展。
小管上皮细胞对细胞外基质也有影响。肾小管上皮细胞的基底膜内侧是小管间质的多种细胞成分和细胞外基质（extracellular matrix，ECM）。基底膜ECM的胶原组分主要是肾小管上皮细胞产生的Ⅳ型胶原（collagen，Col），而基底膜内侧的ECM胶原组分主要是成纤维细胞产生的Ⅰ型和Ⅲ型胶原。ECM可以在基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMP）的作用下被降解。而细胞产生的无活性的前MMP需要在血浆酶的作用下才能被激活，MMP还受金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitors of metalloproteinase-1，TIMP-1）和胞浆原性活性抑制物-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）的抑制，正常情况下细胞外基质在这些因素的调节下处于动态平衡，在慢性间质纤维化时，则有小管基底膜的增厚和小管间质ECM的扩增，其中小管上皮细胞对上述各因素的影响可能占有重要地位。研究表明AngⅡ、高糖可通过促进TGF-β使近端小管上皮细胞转录和合成Ⅳ型胶原的量明显增加，并使其限制性分布在基底侧，而同时AngⅡ又促使基质成纤维细胞产生Ⅰ型和Ⅲ型胶原。缺氧使肾小管近曲小管上皮细胞的ColⅠ的表达明显增加，Col Ⅳ表达减少。在糖尿病肾病时，从肾小球滤过的TGF-β可作用于肾小管上皮细胞，使ColⅠ和纤连蛋白（fibronectin，FN）的产生明显增加。从肾小球滤过的肝细胞生长因子也可使近曲小管上皮细胞的FN产生明显增加。另外近曲小管上皮细胞在这些因子的作用下可产生大量的血小板源性生长因BB（platelet derived growth factor-BB，PDGF-BB），而PDGF-BB可作用于间质成纤维细胞使其Ⅲ型胶原和FN产生增加，这些试验说明肾小管上皮细胞在一系列损伤因素的作用下，可直接产生ECM组分，或改变其ECM组分，或产生细胞因子作用于附近间质细胞使ECM产生增加。小管上皮细胞对ECM的影响还可通过调节MMP的活性来实现。AngⅡ可以在近曲小管上皮细胞表面代谢产生AngⅣ，它可作用于其在近曲小管上皮细胞上的受体，使PAI-1产生增加，从而抑制了细胞基质的降解。高糖引起近曲小管上皮细胞外ColⅣ和FN的增加与TIMP1和TIMP2的增加有关。试验已证明低氧引起的ECM增加与MMP2活性下降和TIMP1增加有关。除小管上皮基底膜增厚外，有时可见到基底膜的断裂。这与细胞外基质被MMP降解有关。
最近研究发现，Meprin-A可能在破坏基底膜的过程中发挥主要作用。Meprin是MMP的一种，正常情况下它分布在肾小管上皮细胞的顶端侧，当肾小管上皮细胞受到损伤时，它可以经细胞浆转移到基底侧。Meprin-A有很强的分解非胶原糖蛋白巢蛋白的能力。即使与层粘连蛋白结合的巢蛋白也可被其分解，使其产生特征性的分子量55 000的巢蛋白降解片段。在缺血再灌注的动物模型中，可观察到上述Meprin-A转位并附着于基底膜的过程，且随后可以在尿中检测出这种特异性降解物明显升高。
综上所述，小管上皮细胞受到多种损伤性因素的刺激而激活，使血管活性物质产生增加、补体激活、细胞因子和其他炎症介质（如黏附分子）的表达上调，进而引起白细胞的聚集、协同分子的表达和抗原递呈，从而促进免疫反应，最终导致细胞外基质的积聚及小管间质细胞增生、凋亡、向成纤维细胞样细胞转分化、间质纤维化。阻断小管细胞的激活，以及相关细胞因子的释放，可减轻或延缓肾小球疾病时小管间质的损害和纤维化。小管上皮细胞在肾间质纤维化中起主导作用。
肾小管上皮细胞在IgA肾病中的作用，一般认为与其他肾脏疾病的机制相似。虽然有的IgA肾病肾小管间质损伤较重，有的损伤较轻，其主要原因可能与患者的血压、蛋白尿的控制水平以及硬化肾小球所占的比例有关，尚无足够的证据表明小管上皮细胞损伤与IgA肾病本身存在关联性。