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人类IgA免疫系统包括两部分：黏膜相关的淋巴上皮系统（mucosa-associated lymphoepithelial tissue，MALT）和骨髓-浆细胞系统。黏膜和循环系统都可以产生IgA，并各有其独特的调控系统。在这两者之间存在一定的淋巴细胞迁移现象。
IgA是机体产生最多的免疫球蛋白亚类，人体中每天合成的各类免疫球蛋白中约60%是IgA，大部分都是在黏膜产生的，约66mg/kg。相对而言，每天合成的IgG有34mg/kg，IgM只有7.9mg/kg，而IgD和IgE更是极其微量。但是血液循环中的IgA较IgG的水平相对较低，因为有超过一半的IgA经受体介导的转运机制分泌至细胞外。另外IgA的分解代谢旺盛，人类IgA的半衰期（5～6天）要比IgG（20～24天）短得多。
大部分动物只有1种IgA类型，而人类的IgA则有2个亚型，分别是IgA1和IgA2，IgA2还有3个异构体：IgA2m（1）、IgA2m（2）和IgA2n。IgA可以单体（monomeric IgA，mIgA）和多聚体（polymeric IgA，pIgA）形式存在。在循环中，IgA1占主体（约85%），而IgA2只占15%左右。在外分泌的IgA中，IgA1仍占大部分，但所占比例相对减少。血液循环和黏膜分泌的pIgA和mIgA的比例相差也很大，人体血液循环中80%～90%的IgA是以mIgA形式存在的，而分泌的IgA中只有不到10%是mIgA。在骨髓、淋巴结、脾和各种黏膜组织中均有IgA产生，其水平和IgA肾病相关。骨髓是mIgA1最重要的产生部位。体外短期培养的人体骨髓细胞（不含外周血细胞）发现，大量的浆细胞参与mIgA1的产生。
黏膜表面产生的IgA，几乎都是多聚IgA，2种亚型都可以产生，只是不同部位的细胞产生的IgA1和IgA2的比例各不相同。正常情况下，黏膜中浆细胞分泌的IgA以多聚形式为主，与多聚免疫球蛋白受体（polymeric immunoglobulin receptor，pIgR）形成复合物由黏膜上皮细胞基底侧转运至外分泌腺中，很少进入循环。
黏膜多聚IgA通过pIgR经上皮转运至分泌部位。pIgR由具有分泌功能的上皮细胞的粗面内质网合成，表达于上皮细胞基底侧，有5个跨膜片段，主要识别含J链的免疫球蛋白，一旦该受体和pIgA结合，就会启动细胞内吞作用，将复合物转运至上皮细胞腔侧。转运后，该受体的胞外部分仍与pIgA结合，称为分泌片（secretory component，SC），这样就形成了分泌型IgA（secretory IgA，sIgA）。SC与J链的结合位点不同，而且不是以二硫键和IgA结合，目前认为，J链的结合可能造成了pIgA空间构象的变化，最终形成了SC的结合位点。SC是高度糖基化的，糖基约占分子量的22%，含有5～7支N-连接寡糖链。SC可以增强sIgA对蛋白水解酶（如胃蛋白酶、胰蛋白酶等）的抵抗作用，增加sIgA的稳定性，但不影响其对细菌IgA蛋白酶的敏感性。sIgA的作用是聚集及中和黏膜的病原体和毒素，避免它们直接侵犯上皮或者接触到免疫系统的其他成分，因此分泌型IgA也被称为非炎症反应的第一道防线。上呼吸道黏膜是产生IgA1的重要部位，这一证据可以解释IgA肾病患者通常在上呼吸道感染后出现病情反复或恶化。但是目前还没有证据表明，产生IgA1细胞多的人就会发生IgA肾病。
IgA有一个类似于其他免疫球蛋白的、典型的“Y”型免疫球蛋白结构（图3-1-1）：主要构件是由2条通过二硫键结合的重链（α）和2条轻链组成（κ或λ），分子量约150 000。每条重链含有1个可变区及3个稳定区功能结构域（V H 、C H 1、C H 2、C H 3），每条轻链含有1个可变区及1个稳定区功能结构域（V L 、C L ）。其中2条轻链的V L 和C L 功能域与2条重链的V H 和C H 1功能域构成抗体结合区，即Fab段，2条重链的C H 2和C H 3功能域构成Fc段。在2条重链的C H 1和C H 2功能域之间存在1个富含丝氨酸和苏氨酸的铰链区（hinge region）。IgA的2种亚型均可以单体（mIgA）和聚合体（pIgA）形式存在，聚合体IgA包括二聚体IgA（dimeric IgA，dIgA）和多聚体IgA（polymeric IgA，pIgA）。dIgA是由2个单体IgA通过J链连接形成，而pIgA的确切组成尚不清楚（图3-1-2）。
含IgA的复合物可以是聚合的IgA、含有IgA的免疫复合物或者是IgA与其他蛋白形成的复合物。在人类IgA肾病患者的肾系膜区发现的IgA均为IgA1，因此对IgA肾病发病机制的研究，主要集中于IgA1，因为IgA2似乎并不参与IgA肾病的发生，因而本章将不再赘述。
人类IgA1和IgA2的最大区别在于，IgA1拥有1个含有18个氨基酸的铰链区，在这个铰链区内，有10个可以O-糖基化位点。在IgA1、IgA2m和IgA2n的轻链和重链之间都是由二硫键连接的。
细胞外的糖基化有2种形式，各种糖基通过N-连接（与天冬氨酸残基相连）和O-连接（与丝氨酸和苏氨酸残基相连）结合到蛋白上。含N-连接糖链是所有的血清蛋白（包括各种免疫球蛋白）的共同特征。虽然有几个膜蛋白有较多的O-连接的糖链，但在血清蛋白中有O-连接的糖链较为少见。人IgA1分子是少数具有铰链区O-连接寡糖链的血清糖蛋白，其他还有IgD、C1抑制因子等。
图3-1-1 IgA典型的“Y”型免疫球蛋白结构
图3-1-2 聚合体IgA
IgA1铰链区223～240位氨基酸，是一段由18个氨基酸残基组成的富含脯氨酸（proline，Pro）、丝氨酸（serine，Ser）和苏氨酸（threonine，Thr）的肽链。其序列为Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser-Thr-Pro-Pro-Thr-Pro-Ser-Pro-Ser，它具有高度糖基化，每个IgA1铰链区肽链都存在10个潜在O-糖基化位点。
每个O-糖基的基本结构是由N-乙酰氨基半乳糖（N-acetylgalactosamine，GalNAc）的异头碳与Ser或Thr的羟基形成的连接作为核心。GalNAc通过β1，3位与半乳糖（galactose，Gal）结合使糖链得到延伸，进而唾液酸（N-acetylneurominic acid or sialic acid，NeuAc或SA）分别通过α2，3-和α2，6-键与Gal和GalNAc相连。由此IgA1铰链区可以产生多种不同的O-糖链结构（图3-1-3）。正常人IgA1最常见的糖基化类型是Gal-GalNAc组成的双糖及在此基础上通过α2，3和α2，6位结合一个或两个唾液酸的结构。没有唾液酸化的Gal-β1，3GalNAc结构被称之为Thomsen-Friedenrich抗原，或T抗原，而尚未连接半乳酸的GalNAc结构称之为Tn抗原。糖基在维持蛋白质的生物活性结构，减少免疫原性，保护蛋白质不被分解具有重要的作用，而且能够作为细胞受体、酶、黏附分子以及细胞基质成分的配体。IgA1分子铰链区O-糖基对于维持IgA1分子的立体结构以及保证其与细胞受体结合方面有重要作用。
糖链修饰是胞内合成糖蛋白的一部分，在糖基转移酶的作用下，底物糖苷依次加到核心糖苷上。O-糖苷的合成是个逐步累加的过程。由尿嘧啶核苷二磷酸-N-乙酰氨基半乳糖（uridine diphosphate galactose-N-acetylgalactose，UDP-GalNAc）转移酶催化GalNAc连接到丝氨酸或者苏氨酸开始，这个酶家族中只有UDP-GalNAc转移酶T2是特异性针对IgA1的，它启动了铰链区所有O-糖苷的合成。然后由β1，3半乳糖转移酶（galactosyltransferase，C1GALT1）催化Gal连接到GalNAc上，这个酶活性的发挥依赖于与分子伴侣core1 β3-Gal-T-specific molecular chaperone（Cosmc）的相互作用，没有Cosmc，这个酶很快就会被降解，Gal就不能连接到GalNAc上。接着唾液酸（NeuAc）在唾液酸转移酶的作用下，通过α2，6键连接到GalNAc上，或者α2，3键连接到Gal上。GalNAc和Gal生理条件下不带电荷，而唾液酸带负电荷，因此糖基化完全的IgA1分子带负电荷。除了β1，3转移酶外，其他几个参与IgA1糖蛋白O-糖链合成的转移酶的基因已被克隆。至今已经发现有15个唾液酸转移酶（sialytransferase，STs），其中一部分参加了IgA1O-糖基的生物合成。这些酶的家族一的成员是α2，3STs，促使单磷酸胞苷（cytidine monophosphate，CMP）-NeuAc中的NeuAc转移至Galβ1，3（NeuAcα2，6）-GalNAc-Ser/Thr的Gal残基上；家族二的成员是α2，6STs，介导将CMP-NeuAc中的NeuAc转移到GalNAc-Ser/Thr（ST6GalNAc Ⅰ）和Galβ1，3-GalNAc-Ser/Thr（ST6GalNAc Ⅱ）中的GalNAc上。家族三的成员是α2，6STs（ST6GalNAc Ⅲ and Ⅳ），将介导CMP-NeuAc中的NeuAc转移到NeuAcα2，3-Galβ1，3-GalNAc-Ser/Thr中的GalNAc基团上。另外，结构上不太相同的α2，3ST和α2，6ST参与了IgA1N-连接的多糖中Galβ1，4-GalNAc基团里Gal残基的唾液酸糖基化。NeuAcα2，6-GalNAc-Ser/Thr结构在形成过程中，干扰了黏蛋白糖肽中的O-多糖的半乳糖糖基化，也就是说α2，6位点的GalNAc的唾液酸糖基化可防止GalNAc半乳糖糖基化。
图3-1-3 IgA1铰链区多种不同O-糖链结构
IgA通过受体介导机制从循环中清除。IgA特异性受体是Fcα受体（immunoglobulin A Fc receptor，FcαR，即CD89），它广泛表达于髓系细胞，在摄取和代谢IgA时被活化。肝在IgA的清除中也有一定作用，可能是通过肝细胞受体，包括肝细胞表面的去唾液酸糖蛋白受体（asialoglycoprotein receptor，ASGPR）和Kupffer细胞表达的FcαR来清除。
人类IgA代谢特征的研究并不深入。表3-1-1总结了IgA1和IgA2的代谢特征，循环池中的IgA1和IgA2总量等于或略超过IgG的含量。IgA的半衰期要显著短于IgG，IgA2也要短于IgA1，这可能与这些分子与细胞表面参与免疫球蛋白结合和分解的受体的结合活性有关。
表3-1-1 人体循环中的IgA1和IgA2的代谢特征
在猴和小鼠，循环中的大部分IgA可以快速被清除，主要经肝脏摄取、分解，皮肤、肾脏和小肠也可以少量排泄。肝脏中参与IgA代谢的主要细胞是肝实质细胞（肝细胞），非实质细胞如Kupffer细胞、纤维母细胞和上皮细胞也参与IgA的摄取及分解。人类肝脏及肝肿瘤细胞系更倾向于结合pIgA1。
大鼠、兔、小鼠等动物的肝细胞不表达多聚Ig受体（pIgR），而仅表达去唾液酸糖蛋白受体，ASGPR识别糖蛋白O-糖链或N-糖链末端的半乳糖（Gal）或GalNAc。实验表明，ASGPR特异性识别IgA相关的寡糖，其他具有Gal末端的糖蛋白可以有效地抑制其结合IgA。
被ASGPR摄取的IgA被降解后分泌到胆汁中。因为受体摄取的先决条件是结构上必须有Gal或GalNAc，因而去除或酶切其他末端唾液酸（NeuAc）对于受体结合IgA是非常必要的。实际上，人类的IgA1和IgA2骨髓蛋白，以及分泌型多聚IgA都是在血液循环中经酶切末端NeuAc后被清除的。
IgA1糖链的改变将使其分布产生变化。如将去除Gal的IgA1注射进入小鼠体内，在循环中滞留的时间显著延长，在肾脏中的含量也显著增多，免疫荧光和电镜都显示其在系膜区沉积。但去除唾液酸的IgA1却不会如此。
对IgA、含有IgA的循环免疫复合物（circulating immune complex，CIC）及系膜区沉积的IgA分子结构的研究发现，这些IgA1分子都存在O-糖链的Gal缺失情况，Gal缺失本身并不改变此类IgA1分子的处理，因为ASGPR可以同时识别Gal和GalNAc。但是如果通过a2，6糖苷键连接了NeuAc或者GalNAc被其他抗体占据时，ASGPR将无法识别此类IgA1，因而将难以被降解。因为缺失Gal的IgA1存在于CIC中，因而有理由推测该类CIC也无法被肝脏内的ASGPR识别清除，而上皮细胞因为体积相对较小，即使识别也无法清除这些CIC。
约50%的IgA肾病患者循环中IgA水平升高，但IgA水平升高并不一定导致IgA肾病的发生。例如：虽然IgA型多发性骨髓瘤和艾滋病患者循环中多聚IgA水平显著升高，但是很少会发生IgA肾病。而IgA肾病患者进行肾移植后有50%～60%会复发。而且IgA分子再次沉积于正常移植肾引起IgA肾病的复发也是肾移植失败的主要原因之一。有学者对初始移植后的肾脏进行活检，发现在患者肾移植后马上即可见到IgA及C3在移植肾组织沉积。相反，如果供者肾脏有IgA沉积，移植到非IgA肾病导致的肾衰竭患者体内后，系膜区沉积的IgA会在几周之内消失。说明IgA肾病，主要是由于IgA免疫系统的异常而非肾脏的原因所致。
黏膜系统是产生IgA的主要部位，对产生IgA的小肠黏膜的浆细胞的研究显示，在IgA肾病时这些细胞的数量正常或降低。已经发现在IgA肾病患者的十二指肠黏膜T细胞γδ亚型表达Vγ3和Vδ3V区家族选择性缺陷，但这种缺陷的相关性还有待阐明。
对IgA肾病患者的扁桃体研究表明，产生IgA1和多聚IgA的浆细胞增加，这提示本病主要为IgA合成异常。部分患者的扁桃体可能是IgA1产生增加的来源，且扁桃体淋巴细胞分泌的IgA1是低糖基化的，可能参与了IgA肾病的发生，但切除扁桃体后仍可发生IgA肾病。部分患者在扁桃体切除后血尿减轻，但长期随访结果显示切除扁桃体并不能阻止IgA肾病的进展。对IgA肾病患者行扁桃体切除术后，分离扁桃体内的单个核细胞，加链球菌匀浆或脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）刺激，可见IgA肾病患者通过增加活化诱导的胞嘧啶核苷脱氨酶表达，促使单个核细胞发生抗体类别转换，产生更多的IgA1。IgA肾病患者扁桃体分离出的CD19 + B细胞中半乳糖转移酶，C1GALT1、Cosmc活性均明显下降。扁桃体与外周血B细胞数量明显相关，IgA肾病患者体内记忆B细胞的数量随着蛋白尿的变化而变化，切除扁桃体之后，外周血中记忆B细胞的数量明显下降。另外扁桃体中的滤泡状树突细胞中胸腺淋巴细胞基质生成素通过与活化的胞嘧啶核苷脱氨酶、B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF）、增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）等共同作用，促进了扁桃体中的IgA实现类别转换，也可导致患者血清中IgA水平增高。
IgA肾病时从黏膜到全身各部位产生pIgA的细胞数量似乎都有变化。与此相符，黏膜pIgA1对抗原的应答反应可能轻度受损，但临床并不出现明显的黏膜免疫缺陷，而全身各部位则有pIgA1产生增加的明显证据。这些变化表明IgA肾病时全身对黏膜抗原的应答反应广泛上调，可能是由于黏膜抗原排除失败所致，或是代偿黏膜的缺陷，或是由于活化的黏膜细胞在全身的异常定位而增强了全身对黏膜抗原的反应活性。研究发现，IgA肾病患者体内，无论是外周血、腹膜液，还是肾脏中，CD19 + CD5 + B细胞较正常对照和系统性红斑狼疮疾病对照均显著升高，而对中到大量激素治疗反应良好的患者，CD19 + CD5 + B细胞较治疗前显著下降，对治疗反应不佳者，则无明显改变。从未经治疗的IgA肾病患者体内分离出的CD19 + CD5 + B细胞与正常对照组，可分泌更多的IgA，产生更多的IFN-γ，对CD95L诱导的细胞凋亡更有抵抗性。在扁桃体中这些细胞主要位于生发中心及淋巴组织的结节帽区，并与IgA1的合成密切相关。
IgA肾病患者B细胞数量不是都升高，但体外培养发现它们分泌高水平的IgA，表明循环中活化的B细胞数目增加。TANK结合激酶1（TANK-binding kinase1，TBK1）可以负性调节B细胞内的IgA抗体亚型转换，小鼠中B细胞特异性敲除TBK1可以导致IgA亚型产生增多，小鼠会出现肾炎的疾病特征，这一研究提示患者体内IgA增高可能与抗体亚型转换失调有关。患者外周血B细胞中miR-374b表达增高，通过靶向抑制磷脂酶和张力蛋白同源基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）及 Cosmc 基因表达，促使B细胞分泌更多糖基化异常的IgA，抑制miR-374b则可增加二者的表达，减少糖基化异常IgA的分泌。在IgA肾病患者外周血中，CD27 + CD19 + 、CD38 + CD19 + 、CD86 + CD19 + 和CD5 + CD19 + 的B细胞数量较正常对照组显著升高，而Breg细胞数量和白细胞介素-10（interleukin-10，IL-10）的表达则明显下降，CD19 + CD5 + CD1d + 在CD19 + B细胞中的比例与血清半乳糖缺陷型IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）水平负相关，CD19 + CD38 + 和CD19 + CD86 + 细胞在CD19 + 细胞中的比例与估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）呈负相关。
与正常人和非IgA肾病的其他肾小球肾炎患者相比，IgA肾病患者体内CD19 + B细胞上的四跨膜蛋白CD37分子表达下降，而在T细胞上则无明显变化。CD37敲除的小鼠血清IgA水平较野生型小鼠升高大约15倍，并且出现了类似IgA肾病的肾脏病理表现。在CD37敲除的小鼠体内注射LPS，可见IL-6显著升高。CD37和IL-6双敲除的小鼠注射LPS后，血清IgA及IgA-IgG免疫复合物水平较单独CD37敲除或野生型的小鼠明显降低，且肾小球IgA和补体C3沉积及中性粒细胞浸润明显减少，白蛋白尿、尿素氮、系膜细胞和基质增生均明显改善。
IgA是由T细胞调节下的B细胞产生的。很多研究关注了IgA肾病患者体内T细胞的情况发现IgA肾病时循环中的T细胞总量正常，但是有报道发现，Th2细胞分泌的细胞因子增多，如IL-10、转化生长因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β），它们都能够刺激B细胞分泌更多的IgA。有研究发现淋巴细胞归巢受体L-selectin表达上调，表明IgA肾病中淋巴归巢存在异常。血清IgA对黏膜感染反应过度也支持这一观点。γδT细胞调控黏膜IgA产生。体外培养的B细胞需要γδT细胞刺激才能分泌IgA，而IgA肾病中γδT细胞数目增加，表达高水平TGF-β，促进原始B细胞转化成分泌IgA的B细胞。此外，IgA肾病患者体内Th1和Th2细胞比例失衡，且与蛋白尿及病理改变相关。在IL-4刺激下，Th2细胞也可以通过下调C1GALT1及Cosmc的活性，产生低糖基化的IgA1。IgA肾病患者体内Th22和Th17细胞明显增多，分泌更多的IL-22，且增高的Th22与IgA肾病患者蛋白尿正相关。在新诊断IgA肾病患者体内CD4 + CXCR5 + 滤泡辅助T细胞较正常对照明显增多，分泌更多的炎症因子，且与Gd-IgA水平正相关。糖皮质激素可以降低这种T细胞的水平。IgA肾病患者外周血单个核细胞中Treg细胞比例显著低于正常人，而miR-133表达显著高于正常人。miR-133通过抑制FOXP3信号降低了Treg的比例。而CD4 + CD25 + 的Treg细胞在IgA肾病患者行扁桃体切除前较正常对照明显降低，扁桃体切除后较前升高，但仍低于正常对照。
约50%的IgA肾病患者血清IgA1水平是升高的，这可能是由骨髓产生IgA1增多和肝对其清除减少造成，而且这种升高局限于主要含有λ轻链的IgA1亚型。有研究发现，IgA肾病患者体内Toll样受体9（toll like receptor 9，TLR9）和BAFF因子表达增高，且与IgA1浓度正相关。推测B1细胞过度活化可能是造成其IgA1分子增多的原因。
研究发现在IgA肾病中，肾小球系膜区沉积的IgA至少部分是大分子IgA，同时IgA肾病患者循环大分子IgA也增多，但是血清IgA1和/或大分子IgA1本身并不足以引起IgA1在系膜区的沉积，这在多发性骨髓瘤及艾滋病患者中已得到证实。IgA型多发性骨髓瘤患者极少发生IgA肾病；艾滋病患者虽然循环中pIgA水平显著升高，但是仅偶尔会发生IgA肾病。在儿童IgA肾病患者中，大分子IgA的水平与发作性肉眼血尿相关，但在成人中大分子IgA与疾病活动的相关性仍不明确。已发现IgA肾病时血清中有多种针对内源性抗原和常见的环境中的抗原（食物和微生物）的抗体。这些抗体几乎均为pIgA1，然而与对照组相比，其循环滴度无明显差异。从IgA肾病患者的饮食中除去可疑的食物抗原常会降低循环含IgA的循环免疫复合物（IgA immune complex，IgA-IC）的水平，对IgA肾病的临床表现或疾病的进展并无影响。虽然IgA肾病患者血清中pIgA水平的绝对值增加，但pIgA在血清总IgA中的比例下降。提示除大分子IgA的大小和含量外，其组成的理化特性，尤其是其糖基化程度和所带电荷，也可能是导致大分子IgA1在系膜区沉积的重要因素。
有研究发现，IgA肾病患者血清中热聚合的IgA1与肾小球系膜细胞结合的能力及刺激肾小球系膜细胞引起的生物学效应，均显著强于正常人，患者血清IgA1分子结构与正常人不同。而对IgA1分子蛋白骨架的研究表明，IgA肾病患者血清IgA1分子铰链区的氨基酸序列与正常人没有差别。使用荧光糖蛋白电泳（fluorophore-assisted carbohydrate electrophoresis，FACE）和离子飞行时间质谱（matrix-assisted laser desorption/ionization timeof-fight mass spectrometry，MALDI-MS）等方法直接证实IgA肾病患者血清IgA1存在铰链区O-糖基化的缺陷，这种糖基化缺陷尤其是Gal糖基化缺陷可能是IgA肾病发病机制中的重要因素之一。在IgA肾病肾活检组织的洗脱液中发现，系膜区沉积的主要是pIgA1。与正常人相比，IgA肾病患者的IgA1轻链以λ为主，带负电荷，同时伴有O-糖基Gal和/或NeuAc的缺失或增多。
IgA肾病患者体内半乳糖缺失的IgA1分子水平显著高于正常对照组，且使用半乳糖缺失IgA1分子水平0.125作为节点，对IgA肾病诊断的特异性和敏感性分别为83.3%和87.5%，阳性预测值92.6%，阴性预测值73.5%。多个研究对比了IgA肾病患者、非IgA肾病慢性肾脏病患者及正常对照人群，发现IgA肾病患者血清及尿液中Gd-IgA1及相关免疫复合物的水平显著高于非IgA肾病慢性肾脏病患者及正常对照人群，且与血尿、蛋白尿水平及eGFR下降风险相关。尿液中Gd-IgA1与IgA1的比例较血清中更高，提示糖基化异常的IgA1可经肾排泌。另外对发病时的患者进行血清Gd-IgA抗体检测，随访13.8年后发现，IgA肾病患者体内针对Gd-IgA1特异性抗体的滴度与疾病预后有关。针对我国IgA肾病患者进行Gd-IgA检测后发现，肾活检时患者体内Gd-IgA水平显著高于正常人群，且与肾功能恶化独立相关。广东省人民医院肾内科研究团队也发现，患者肾活检时的GalNAC暴露情况与肾小球硬化及小管间质纤维化有关。此外在紫癜性肾炎患者血清中见到了类似的现象。而一项研究对比了糖皮质激素治疗前后患者的蛋白尿和Gd-IgA水平，发现经过足量激素［1mg/（d·m 2 ），不超过80mg/d］治疗30天后，患者的蛋白尿水平明显下降，同时血清IgA1、Gd-IgA1、IgA-IgG水平也显著降低。治疗前IgA肾病患者血清刺激系膜细胞增生率远高于治疗后。
通过对6-19杂交瘤细胞进行抗体类别转换获得IgA型抗IgG2a抗体，把瘤细胞腹腔注射给BALB/c小鼠，在小鼠体内形成IgA-IgG2a抗原抗体复合物，可以造成小鼠出现严重的肾损伤，荧光和电镜可见IgA、IgG2a、C3在系膜区团块样沉积，光镜下可见系膜细胞增生，系膜基质扩张，单核细胞浸润。这些IgA分子可以是单体或者多聚体，且铰链区O-糖基化较46-42杂交瘤产生的无致病性IgA明显增多。铰链区突变后产生的无糖基化或者低糖基化的IgA均不致病。同时分析这些IgA分子的N-糖基化并无显著差异。
导致IgA1铰链区O-糖链糖基化缺陷的原因目前仍不清楚。经检测发现IgA肾病患者体内的C1抑制因子不存在糖基化缺陷，因此，推测IgA1分子糖基化缺陷并不是因为体外糖基水解酶造成的。已知O-糖链的Gal糖基化过程是在细胞内酶β1，3-半乳糖转移酶的作用下完成的。这个酶的表达减少或活性下降可能是造成这种糖基化缺陷的原因之一。一项相关研究发现IgA肾病患者循环B细胞中这种酶的活性下降。这个酶活性的发挥依赖于与分子伴侣Cosmc的相互作用，没有Cosmc，这个酶很快就会被降解，Gal就不能连接到GalNAc上。近期的一项研究也证实，B细胞中β1，3-半乳糖转移酶分子伴侣Cosmc mRNA表达的下调可导致IgA分子O-糖基化的异常，并且与疾病的临床特征密切相关。但也有研究发现在IgA肾病患者B细胞产生的IgD，其半乳糖基化并不缺失，不支持糖基化缺失是B细胞内半乳糖转移酶表达异常所致这一观点。近期研究发现，患者的α2，6唾液酸转移酶活性升高，导致3-1-4D糖型增多，减少了IgA1的清除，引起IgA肾病。
对从肾活检组织中洗脱的IgA1进行糖基化检测发现，在肾脏沉积的IgA1比血清中的IgA1存在更多的糖基化异常。这一发现有力支持了循环中异常糖基化的IgA1更易于沉积到肾脏这一观点。通过检测正常人血清IgA1和体外酶切的去唾液酸IgA1（desialylated IgA1，DesIgA1）及去唾液酸去半乳糖IgA1（desialyated/degalactosylated IgA1，DesDeGalIgA1）与人肾小球系膜细胞的结合力，证实人肾小球系膜细胞上存在与IgA1特异结合的蛋白，NeuAc和Gal缺失的IgA1与系膜细胞的结合力显著高于正常IgA1分子。将经酶切所得的DesIgA1和DesDeGalIgA1分子注射入大鼠肾脏，观察到肾小球系膜区大量糖基化缺失的IgA1分子的沉积并引发炎症反应。这些都提示糖基化缺陷的IgA1确实具有致病能力。
O-糖基化的改变使IgA1分子容易发生自身聚集及形成IgA免疫复合物，而且还使这种糖基化异常的IgA1与细胞外基质（extracellular matrix，ECM）成分的结合增加。这些都可以形成大分子IgA1聚合物。
IgA1分子本身具有发生自身聚合的倾向，而其铰链区的糖基则起到阻止这种聚合的作用。去糖基化尤其是去唾液酸化的IgA1会通过聚合作用形成大分子IgA1，而且这种聚合作用是通过非共价方式完成的。由于NeuAc带有负电荷并且所占空间体积相对较大，由其产生的电荷相斥作用和空间位阻可以阻止IgA1的聚合。还有研究表明IgA1-IgA1间的聚合作用与N-连接糖链无关，只有IgA1的O-糖基化缺陷才可能直接导致IgA1-IgA1复合物的形成。人工制备的O-糖基化缺陷IgA1分子，尤其是Gal缺失的IgA1易于与Ⅳ型胶原、纤黏连蛋白（fibronectin，Fn）和层粘连蛋白等ECM成分发生聚合，形成大分子IgA1聚合物。而在IgA肾病患者血清中确实存在IgA1-Fn复合物。通过对IgA1结合蛋白（IgA1-binding protein，IgA1-BP）成分的分析发现，IgA1-BP的成分主要为以IgG3亚型为主的IgG和IgA，同时伴有少量IgM和C3。其中IgA1的含量在IgA肾病患者中明显高于正常人，提示除IgA1-IgG复合物外，IgA1-IgA1复合物可能是IgA肾病患者血清中大分子IgA1的主要存在形式。这与肾脏免疫病理以IgA为主伴或不伴其他免疫球蛋白及补体沉积，以及既往研究关于IgA肾病中伴随IgA1沉积的IgG以IgG1和IgG3亚型为主的发现一致。有研究者从IgA肾病患者体内提取分泌IgG的B细胞，EBV转染后永生化，发现这些IgG与IgA结合依赖IgA的糖基化形式，Gd-IgA与IgG结合最明显。
IgA肾病发作性肉眼血尿与黏膜感染关系密切，因此sIgA在IgA肾病中的作用受到广泛重视。目前对IgA肾病患者体内sIgA的理化特点了解较少。在已进行的一些研究中，初步检测了不同黏膜分泌的IgA水平，IgA肾病时，鼻咽部总的IgA水平的增加与血清IgA水平相平衡，但是分泌型IgA的水平似乎与疾病活动性并无相关性。通过检测血清中与IgA分子结合的SC来研究血清sIgA，结果发现SC仅见于多聚大分子IgA，单体中不能检测到SC的存在，这都表明sIgA是大分子IgA的组分之一，但患者和正常人血清中sIgA浓度没有显著性差异。sIgA可以和系膜细胞呈剂量依赖性结合，且结合能力强于多聚体IgA；结合后能够刺激系膜细胞分泌更多的IL-6、单核细胞趋化蛋白-1（monocyte chemotactic protein-1，MCP-1）及TGF-β；且这种作用不能被游离的SC和钙离子阻断。更重要的是，在IgA肾病患者肾脏标本洗脱液中，检测到了SC的存在。这些都强烈证明sIgA在IgA肾病发病机制中起到了一定的作用。分泌型IgA和系膜细胞结合后，通过下调miR-100-3p和miR-877-3p，增加了IL-8和IL-1的生成，进而损伤系膜细胞。
肾活检标本的研究表明，系膜区沉积的IgA亚型以IgA1为主，也有少量的IgA2。轻链部分以λIgA为主。由于IgA的分泌片极少在肾脏标本中检出，所以一般认为肾脏系膜区沉积的IgA来源于全身系统。在IgA肾病患者循环中的IgA1存在一些缺陷，但是到底是哪种缺陷造成了IgA1在系膜区沉积并不清楚。通过对系膜区沉积的IgA1检测可以阐明这一疑问。但是取得肾脏标本并进行系膜区IgA1检测，这样的机会远不如检测血清中的IgA1多，因此关于系膜区沉积的IgA1的研究较少。一般来说只要能在肾活检标本中检测出IgA的游离分泌片和J链，即可说明大分子IgA的存在，但不仅IgA可以结合游离分泌片和J链，IgM也可以，所以在同时有IgM沉积的肾组织中，其特异性就大打折扣。IgA肾病患者的活检肾组织标本中游离分泌片的检出率在10%～100%之间。有学者在保持大分子IgA不分解的条件下（pH=6.8），洗脱活检肾组织标本中的免疫球蛋白，然后在酸性条件下（pH=3.5）采用质谱分析仪分析洗脱的IgA的分子量，发现有分子量大于320 000的IgA存在，进一步采用放射标记法以及密度梯度超速离心法也证实5个IgA肾病患者中有3个存在大分子的IgA。肾活检组织洗脱下来的IgA存在更为明显的唾液酸和半乳糖缺陷，提示O-糖基化的异常可能直接促使了IgA在系膜区沉积。但血清中的低糖基化的IgA分子与系膜区IgA分子的沉积并不呈现线性关系。表3-1-2比较了正常人和患者血清及系膜区IgA的不同特性。
表3-1-2 正常人及IgA肾病患者IgA的特征
注：Gal，半乳糖；SA，唾液酸。
虽然发现IgA肾病患者血清IgA纤维蛋白复合物是升高的，但其致病作用或诊断价值并不清楚。在没有任何尿检异常的过敏性紫癜或肝硬化患者也发现有IgA纤维蛋白复合物的凝聚，所以IgA纤维蛋白复合物检测的特异性存在争议。IgA纤维蛋白复合物水平升高可能反应的仅仅是IgA水平的升高。最近有研究报道，在IgA肾病患者血清中纤维连接蛋白的羧基末端含量升高，但其致病机制不清楚。
Uteroglobin（UG）是一种抗炎蛋白，可以干扰IgA纤维蛋白的相互作用。最近研究发现，敲除 UG 基因，小鼠可以出现血尿和肾病综合征，并进展至肾功能不全。人们推测， UG 基因缺失后，IgA纤维蛋白复合物形成增加，从而引起系膜区的沉积。但在人的研究发现，IgA肾病患者血清的UG水平并不降低，可能人类IgA肾病肾脏系膜区的IgA沉积不同于小鼠，存在另外的机制。
尽管部分患者血清中有针对饮食和微生物抗原的抗体，但至今尚未在IgA肾病患者的肾组织中鉴定出有饮食中和微生物抗原成分引起的CIC的沉积。
最近人们推测IgA受体FcαR可能参与pIgA的形成，并在IgA肾病的发生中发挥作用。这种IgA受体是Ⅰ型受体蛋白，表达于骨髓细胞表面。CD89的交叉联系触发了多个生理过程，包括细胞吞噬、超氧阴离子的产生、抗体依赖的细胞毒性反应，以及炎症介质的释放等。更有报道认为FcαR在清除IgA复合物的过程中发挥关键作用。受体激活后，可溶性的CD89从单核细胞的表面释放，并以共价方式结合循环中的大分子IgA。CD89-IgA是一种大分子量的复合物，区别于由J链连接的dIgA，而J链和CD89竞争结合于半胱氨酸。在pIgR系统存在着类似的机制，对半胱氨酸的竞争结合可发生在细胞间。当共价结合的IgA-CD89复合物释放后，以大分子量的IgA形式存在于血液循环中，CD89就有可能参与血清pIgA的形成。在人类血清中发现2种可溶性CD89，一种是用聚乙二醇沉淀的高度糖基化的，分子量50 000～70 000的蛋白，该蛋白在IgA肾病患者血清中是升高的；另一种是分子量30 000的蛋白，似乎在IgA肾病无特异性。CD89-IgA复合物仅发现于IgA肾病和转染人类CD89基因而自发产生类似于IgA肾病的小鼠。因此，有理由认为CD89-IgA复合物参与了IgA肾病的发生。但在IgA肾病患者的肾脏组织标本中未检出CD89。也有学者研究发现，IgA肾病血清的CD89-IgA复合物水平并不比健康对照者增高。所有这些研究均说明CD89可以以不同的分子形式存在于血液循环中，但CD89-IgA复合物在IgA肾病的作用还需要进一步研究。
上呼吸道感染常引起IgA肾病病情恶化，提示肾脏系膜区的IgA沉积与黏膜免疫系统关系密切。IgA肾病患者的扁桃体和骨髓产生IgA1细胞数目通常是增加的，也提示患者存在一种高反应状态。
日本学者对37例IgA肾病患者行扁桃体切除后随访1年，根据扁桃体切除后半乳糖缺陷IgA分子（Gd-IgA）下降的情况分为3组。22例患者扁桃体切除后血清Gd-IgA明显下降且血尿明显改善，13例的患者需要联合激素治疗（甲泼尼龙500mg/d连用3天，后改为口服泼尼松隔天0.5mg/kg，每2个月为1个疗程，共使用3个疗程）后才能看到Gd-IgA下降，前者扁桃体Toll-like受体9（TLR9）水平显著高于后者。另外有2例患者联合激素治疗后仍未观察到血清Gd-IgA水平下降。而在IgA肾病患者尿中可检测到分泌型IgA较正常人明显升高，与蛋白尿水平、血肌酐、肾小球硬化评分、新月体比例呈正相关。
但是IgA肾病患者黏膜分泌的IgA和IgA亚型与健康患者并无多大区别。曾经有研究发现，某些IgA肾病患者存在原发性黏膜免疫缺陷，并推测这种原发性黏膜免疫缺陷会引起黏膜感染反复发生，从而使患者机体的抗原刺激持续存在，而在健康者有效的黏膜免疫反应可以成功清除抗原。IgA肾病患者存在的反复的免疫反应可以在黏膜水平产生适度的保护反应。但是，由于在这一过程中同时会导致抗原特异的B细胞产生过度增加，极易导致系统IgA1抗体产生增加。研究证明在免疫反应的急性期，血清中的大分子IgA增加尤为显著。感染和免疫接种灭活疫苗可以诱导免疫反应初期抗原特异性的大分子IgA产生。因此系统大分子IgA的水平可能反应系统IgA免疫反应的时相。有研究发现IgA肾病患者在感染幽门螺杆菌（helicobacter pylori，Hp）后，循环中IgA型抗Hp抗体显著升高，这种抗体以多聚体IgA1为主。进一步研究发现，Hp的细胞因子相关基因A蛋白通过降低C1GALT1和Cosmc活性，可以促进人B淋巴细胞（DAKIKI细胞）产生更多糖基化降低的IgA1分子。淋巴细胞的迁移在黏膜和系统IgA之间的联系中有着重要的作用。但还需要进一步研究以明确，系统IgA对黏膜感染反应增加是否是由黏膜淋巴细胞移位到系统引起。