第一节
IgA肾病的遗传学证据

一、IgA肾病发病的种族、地域差异

IgA肾病的流行病学调查数据显示，该病的发病率在世界各地存在极大的差异。亚洲地区报道的IgA肾病发病率最高，在我国北方和南方，IgA肾病在肾活检的原发性肾小球疾病中的占比分别为54.3%和45.2%；来自日本和新加坡的数据也显示IgA肾病分别占原发性肾小球疾病的47.4%和43.2%。欧洲地区IgA肾病的发病率稍低，大多介于20%～40%（比如英国39%、意大利35.2%、波兰29.8%）。而在美洲地区，IgA肾病的发病率则要低得多，在美国和加拿大仅为2%～10%。虽然不同地区之间医疗政策（特别是转诊至肾脏内科专科政策）及肾活检指征差异可对IgA肾病报道的发病率产生影响，但来自同一地区不同种族人群的调查研究仍显示IgA肾病发病率具有极大的种族差异性。在美国，非洲裔黑种人IgA肾病的发病率（1.3%）要显著低于欧洲裔白种人（7.7%），而土著印第安人的IgA肾病的发病率则更高（38%）。近期，Kiryluk K等的研究，通过对2 228例IgA肾病患者和2 561例健康对照人群进行全基因组范围的遗传分析，建立了IgA肾病的遗传性危险评分模型，在此评分体系中，亚裔黄种人的遗传性危险度最高，其次为欧裔白种人，而非裔黑种人最低。这与IgA肾病发病的地域和种族差异趋势类似，提示遗传因素参与影响IgA肾病发病率的地域和种族差异。

二、IgA肾病发病的家族聚集现象

1978年Tolkoff-Rubin首次报道一个家系中2例同胞兄弟患IgA肾病。之后，陆续出现来自美国、日本、澳大利亚、意大利和中国等地多项IgA肾病家系和家族聚集性的报道。在此基础上，Schena FP提出：家族史调查三代以上，所有家庭成员均经过尿筛查或肾功能检查，同一家系中至少有2个血缘关系的家庭成员经肾活检证实为IgA肾病，则定义为家族性IgA肾病；若家系中有1个明确诊断为IgA肾病，其他家庭成员有持续的镜下血尿/蛋白尿/慢性肾小球肾炎/无其他原因的肾功能减退，但未经病理证实，则定义为可疑的家族性IgA肾病。家族性IgA肾病患者的临床、病理表现与散发性IgA肾病类似，意大利学者通过比较39例家族性IgA肾病患者和25例散发性IgA肾病患者后发现，家族性IgA肾病患者20年的肾生存率仅为41%，显著低于散发性IgA肾病患者的94%，因此提出家族性IgA肾病疾病进展更快，远期预后更差，但后继缺乏其他地区的独立研究证实。

三、IgA1分子糖基化状态的遗传特征

循环IgA1分子的O-糖基化异常，特别是其中半乳糖的缺失，是引起肾系膜区IgA沉积，并导致IgA肾病发病的始动因素。半乳糖缺失的IgA1（galactose-deficient IgA1，Gd-IgA1）分子水平在IgA肾病患者中显著升高。近年来的研究发现人群中Gd-IgA1水平有高度的遗传性。英国学者通过对148个同卵/异卵双生子的Gd-IgA1水平进行检测，利用双生子模型计算出Gd-IgA1水平的遗传率（heritability）为80%。Gharavi AG等通过对2个欧裔IgA肾病的家系进行研究，在2008年率先报道了IgA肾病患者的血缘亲属中携带糖基化异常IgA1分子的比例较正常对照人群显著增高。其后，来自亚裔人群和非裔人群的研究也先后证实了IgA1分子糖基化异常的高度遗传性，表现为IgA肾病患者的一级亲属存在较正常对照人群显著增高的IgA1分子糖基化异常水平，而与IgA肾病患者共处同样环境的配偶则与正常对照人群无显著差别。除高度遗传性外，Gd-IgA1水平还具有显著地域差异。Gale DP等的研究，通过比较欧裔和亚裔人群的Gd-IgA1水平，发现虽然在2个人群中IgA肾病患者的Gd-IgA1水平较同种族的健康对照群体显著增高，但总体欧裔人群的Gd-IgA1水平高于亚裔人群，表现为欧裔的健康对照群体的Gd-IgA1水平甚至较亚裔IgA肾病患者人群的还要显著增高。这些观察性研究表明遗传因素可能通过影响IgA1分子O-糖基化状态，参与IgA肾病的发病和进展。 q1VXjFermmitub2JbTy4IAfFkqdklGIUxdZG95v3NjR1kR1DESS3VBCPz5RfvYHM