第四节
目前研究热点及存在的问题

由于对IgA肾病的发病和治疗仍然存在众多的疑惑，有关IgA肾病的基础与临床研究仍然是世界各国同行非常关注的焦点，当前，IgA肾病的研究热点主要集中在以下几个方面。

一、IgA分子糖基化异常及相关抗体的产生

糖基化异常的多聚IgA1分子（polymeric IgA1，pIgA1）是IgA肾病发生的关键环节。体内IgA分子的合成主要由浆细胞完成，这些浆细胞主要分布在各种黏膜组织和骨髓，其合成和分泌的IgA分子也相应地分为黏膜性IgA分子和系统性IgA分子。其中黏膜性IgA分子包括IgA1、IgA2两种亚型，以前者为主，并均以聚合体的形式分泌入体腔，仅少部分被摄入血液循环，这部分IgA分子是机体IgA分子的主要来源。IgA1分子是一种特殊的糖蛋白，与体内其他免疫球蛋白分子相比，在其重链的C _H 1和C _H 2结构之间多了一个由18个氨基酸组成的铰链区。此铰链区包含了一段少见的脯氨酸、丝氨酸、苏氨酸重复序列，并有数条O型低聚糖侧链。这些低聚糖侧链的构成是可变的，既可以只含有N-乙酰半乳糖胺（N-Acetyl-D-galactosamine，GalNAc），也可以同时含半乳糖和唾液酸。它们以GalNAc为核心，内端连接在氨基酸骨架上，外端连接半乳糖分子，有些还可进一步连接唾液酸分子。每个O型低聚糖侧链有1～4个组成糖单位，而每个IgA1分子的铰链区又有多个连接O型低聚糖链的位点，所以IgA1分子O型低聚糖侧链的种类和数目都比较容易发生变异。而IgA患者IgA1分子的糖基化出现障碍，其O型低聚糖侧链的位点、数目和糖分子的组成均有异常，导致IgA1分子更容易聚合成大分子的pIgA1。pIgA1与肾小球系膜的结合力显著增强，也更容易在肾小球系膜区发生沉积。

糖基化异常的IgA分子的产生一方面与遗传因素相关，而另一方面受环境因素的影响。国外学者发现B细胞活化因子（B-cell activating factor，BAFF）过表达的小鼠可在血及肾组织中检测到糖基化异常的IgA分子，同时该小鼠可自发产生类似于IgA肾病的临床及病理表现；但将该种小鼠放入绝对无菌环境中时，则该种小鼠并不出现糖基化异常的IgA及肾损伤。这提示环境中的共生菌对糖基化异常IgA分子的产生及IgA肾病的发生起到关键性的作用。

B细胞的活化在糖基化异常的IgA产生中也起到重要作用。在前面提到的研究中，BAFF作为肿瘤坏死因子超家族的成员，可活化B细胞，其过表达可引起小鼠产生自发产生糖基化异常的IgA分子及肾脏损伤，提示BAFF水平的升高可能是IgA肾病发生中关键环节之一。而另外一个肿瘤坏死因子超家族成员增殖诱导配体（a proliferation-inducing ligand，APRIL）与IgA肾病患者血清中的pIgA1水平正相关，且APRIL水平越高则患者预后越差。同时，对体外培养的IgA肾病患者的淋巴细胞使用外源性APRIL刺激后，可大大增加其pIgA1的水平。因此，APRIL也是糖基化异常IgA产生的关键刺激因子。而全基因组关联分析（genome-wide association study，GWAS）研究的结果也证实了ARPIL在IgA肾病患者发病中的特殊地位。这些研究为将来IgA肾病治疗提供了新的靶点。

研究发现IgA肾病患者血液中pIgA1分子是以免疫复合物的形式存在。糖基化异常的IgA分子刺激机体产生自身抗体，多数为IgG抗体（以IgG2亚型为主），也可为IgA1亚型，这些抗体主要针对糖基化异常的IgA的重链可变区。pIgA1与其抗体形成相应的免疫复合物，这导致pIgA1不易被肝所代谢，进而沉积在肾小球系膜区并触发免疫反应。

二、补体旁路途径及凝集素途径的激活

IgA肾病患者的肾脏病理中，超过90%的患者存在系膜区C3沉积，这提示补体激活参与IgA肾病的发病。但是仅有不足10%的患者在伴随C3沉积时同时存在C1q沉积，这提示IgA肾病中补体的激活并非主要由补体经典途径而来，而可能主要经过补体旁路途径激活。在2011年发布的关于IgA肾病的GWAS研究发现补体H因子基因 CFHR1 和 CFHR3 的突变可降低IgA肾病的发生，进一步证实了补体旁路途径在IgA肾病发病中的重要作用。而近期也有在个别病例中使用补体C5b单克隆抗体［依库丽单抗（eculizumab）］成功治疗IgA肾病的报道，提示补体旁路途径可能成为未来IgA肾病治疗的新靶点。

虽然补体经典途径中的C1q极少在IgA患者肾脏中沉积，但超过30%的IgA患者却存在补体C4/C4d沉积。由于C4同样参与了补体凝集素激活途径，因此推测凝集素途径同样可能参与了IgA肾病的发生、发展。后续研究在IgA肾病患者肾组织中检测到甘露糖结合凝集素（mannose binding lectin，MBL）等凝集素途径成分。近年来的研究发现凝集素途径的激活提示IgA肾病患者的不良预后。

虽然目前已经确定补体旁路途径和凝集素途径参与了IgA肾病的发生，但仍然存在一些疑问。例如，IgA肾病患者存在pIgA1-IgG免疫复合物，但为何未能激活补体经典途径；补体凝集素途径、旁路途径又是如何在IgA肾病中被激活。这需要未来更多的相关研究来探讨。

三、遗传易感因素

IgA肾病是一种多基因、多因素参与的复杂的遗传性疾病。既往关于IgA肾病遗传因素的研究多集中在家族性IgA肾病，也发现一系列的易感基因与家族性IgA肾病的发病相关，但是缺乏在非家族性IgA肾病患者中的研究。

GWAS能够在人类全基因组范围内找出存在的序列变异，即单核苷酸多态性（single nucleotide polymorphism，SNP），并从中筛选出与疾病相关的SNP。GWAS为研究IgA肾病遗传易感因素提供了有效的手段。2011年一项纳入来自中国及欧洲国家的多中心GWAS研究首先发现了3个与MHC表型及2个与CFHR相关的SNP可影响IgA肾病的发生。我国一项关于汉族人群的多中心GWAS研究对上述5个位点中的4个位点进行了验证，并新发现了影响 TNFSF13 、 DEFA 等表达的7个SNP与IgA肾病发病相关。后续所进行的一系列GWAS研究也不断发现新的可影响IgA肾病发病的SNP。这些数据为阐明IgA肾病的遗传易感因素提供了有力证据。

四、IgA肾病的病理分型

虽然既往IgA肾病病理分型标准很多，但是由于均存在一定的局限和不足而没有取得共识。2004年国际IgA肾病网络（International IgA Nephropathy Network）和肾脏病理学会（Renal Pathology Society，RPS）提出了建立IgA肾病临床病理分型共识的建议，并在2009年首次发布了IgA肾病牛津分型标准（the oxford classification of IgA nephropathy）。牛津分型标准研究在确定新分级标准时大范围、客观地对各病理指标进行测试，最终将包括系膜增生（M）、毛细血管内增生（E）、节段性硬化或球囊粘连（S）及皮质区的肾小管萎缩及间质纤维化（T）在内的4项病理指标纳入分型标准。

牛津分型标准研究人群来自全球4大洲8个国家，体现了IgA肾病人群的全球人口学特征，其纳入的病理指标具备客观性及可重复性，最重要的是牛津分型标准可以较好的预测IgA肾病患者的预后及转归。自从IgA肾病牛津分型标准问世以来，许多大规模临床研究均验证了其纳入指标的有效性及可行性，目前已被多数肾脏病同行认可。

2009年牛津分型中并未将新月体纳入分型标准。Hass M对4项大规模针对牛津分型的验证研究进行综合分析后发现，存在细胞/细胞纤维性新月体是IgA肾病患者预后不良的标志。因此2017年牛津分型标准进行了更新，把细胞/细胞纤维性新月体纳入了新的分型标准中。更新后的分型标准为IgA肾病的分级及评估提供了规范且有效的工具，但未来仍需进行国际性多中心临床研究进一步验证这一新的分型标准在IgA肾病中的适用性。

五、IgA肾病的免疫抑制治疗

虽然IgA肾病已经被公认是一种免疫性疾病，但是是否应该使用激素/免疫抑制剂来治疗IgA肾病及何时需要启动激素/免疫抑制剂治疗仍然存在较大争议。2012年发布的KDIGO肾小球肾炎的临床实践指南中建议对支持治疗半年后仍尿蛋白> 1g/24h且eGFR > 50ml/（min·1.73m ² ）的IgA肾病患者使用6个月的糖皮质激素，不建议激素联用环磷酰胺、硫唑嘌呤及吗替麦考酚酯等免疫抑制剂，但这些相关建议的证据等级均比较低。

近期发表的2项大型随机对照试验（RCT）STOP-IgAN及TESTING研究（therapeutic evaluation of steroids in IgA nephropathy global study）均发现激素/免疫抑制剂虽然可以短期减轻患者尿蛋白水平，但是同时副作用也明显增多。由于TESTING研究中所使用的激素剂量较大［甲基强的松龙0.6～0.8mg/（kg·d）］，激素导致的副作用明显增多。目前正在进行的TESTING低剂量研究将治疗组糖皮质激素使用量减少，以观察减量后的激素对于IgA肾病的治疗作用及相关副作用。该研究中激素使用量更加贴近临床，其预期研究结果能够更好地指导IgA肾病的治疗。

肠道黏膜免疫紊乱是IgA肾病发生的关键环节。一种新型口服靶向释放的糖皮质激素布地奈德（TRF-budesonide）可在回肠末端及结肠靶向释放，从而在肠道局部黏膜的淋巴组织中发挥抗炎作用，治疗IgA肾病。2017年的一项2b期的RCT研究中，TRF-布地奈德相比于对照组可明显减少IgA肾病患者蛋白尿水平及eGFR下降速率，但同时TRF-布地奈德组激素相关副作用也较对照组增多，提示仍然TRF-布地奈德仍然可被吸收，发挥系统性糖皮质激素作用。

虽然目前循证医学证据初步证实糖皮质激素在IgA肾病中的有效性及安全性，但在临床实践过程中，需要密切监测使用糖皮质激素的不良反应，也期望包括TESTING低剂量研究在内的未来的临床研究结果在激素剂量问题上提供更为确切的证据。

（史　伟　陈源汉　董　伟） wj0LSAaptUQ27kynhrvhe0MdZ1CkNAKPukROkxDOqHNVtl/bHpZhwYsffPLuXZ6R