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学习目标
掌握 间质性肺疾病的临床表现和辅助检查；特发性肺纤维化的诊断和治疗要点；肺泡蛋白质沉积症的辅助检查和诊断要点。
熟悉 间质性肺疾病的分类；特发性肺纤维化的临床表现和辅助检查；肺泡蛋白质沉积症的临床表现和治疗方法。
了解 间质性肺疾病的病因和发病机制；特发性肺纤维化的病因和发病机制；肺泡蛋白质沉积症的病理改变；非特异性间质性肺炎、外源性过敏性肺泡炎、结缔组织病及药物所致间质性肺疾病的临床特征。
是一组主要累及肺间质、肺泡腔和肺泡周围组织及其相邻支撑结构的疾病群。病变可波及细支气管和肺泡实质，因此亦称为弥漫性实质性肺疾病（diffuse parenchyma lung disease，DPLD）。临床主要表现为进行性加重的呼吸困难、限制性通气功能障碍伴弥散功能降低、低氧血症及影像学上的双肺弥漫性病变。病程多缓慢进展，逐渐丧失肺泡-毛细血管功能单位，最终可发展为弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，导致呼吸功能衰竭而死亡。
是指肺泡上皮与血管内皮之间、终末气道上皮以外的支持组织，包括血管及淋巴管组织（图2-10-1）。正常的肺间质主要包括两种成分：细胞（约占75%）及细胞外基质。细胞中30%～40%是间叶细胞，其余是炎症细胞及免疫活性细胞。细胞外基质主要包括基质及纤维成分。
在组织学上，相邻肺泡之间的薄层结缔组织称为肺泡间隔，内有毛细血管及淋巴管分布。肺毛细血管壁表面有内皮细胞，其下为基底膜，内皮细胞之间的连接较为疏松，毗连处有宽窄不均的空隙，平均为4～5nm，最宽处可达20nm，液体和一些蛋白质颗粒可由此通过，进入间质腔内。
图2-10-1 肺间质示意图
肺间质、肺泡、肺小血管或末梢气道存在不同程度的炎症，在炎症损伤和修复过程中导致肺纤维化的形成。
中性粒细胞增多，巨噬细胞比例降低（但仍占多数）。属本型的有特发性肺纤维化、家族性肺纤维化、结缔组织-血管性疾病伴肺间质纤维化、石棉沉着病等。
淋巴细胞增多，巨噬细胞稍减少。属本型的有肺结节病、过敏性肺炎和铍肺等。
释放中性粒细胞趋化因子、多种蛋白酶、肺泡巨噬细胞源性生长因子、IL-1、IL-8及黏附分子等。
分泌单核细胞趋化因子、巨噬细胞移动抑制因子、IL-2等。
分泌胶原酶、弹性蛋白酶和氧自由基等。
分泌肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、转化生长因子-β（TGF-β）和IL-8等。
以上细胞和细胞因子均参与肺组织损伤和之后的修复过程。某些以炎症改变为主的ILD，如果能够在早期炎症阶段去除致病因素或得到有效的治疗，其病变可以逆转；如果炎症持续，将导致肺结构破坏和纤维组织增生，最终形成不可逆的肺纤维化和蜂窝肺。
引起ILD的病因很多，可达180种以上。根据2002年美国胸科学会（ATS）/欧洲呼吸学会（ESR）发表的专家共识所推荐的ILD分类方法和2013年修订的特发性间质性肺炎（idiopathic interstitial pneumonia，IIP）国际多学科新分类标准，ILD主要分为四类：①已知病因ILD；②IIP；③肉芽肿性ILD；④其他罕见ILD（表2-10-1）。
表2-10-1 间质性肺疾病（ILD）的临床分类
续表
不同ILD的临床表现不完全一样，多数隐匿起病。呼吸困难是最常见的症状，在疾病早期仅在活动时出现，随着疾病的进展呈进行性加重。其次是咳嗽，多为持续性干咳，少有咯血、胸痛和喘鸣。若患者有全身症状如发热、盗汗、乏力、消瘦、皮疹、关节肌肉疼痛、口干、眼干等，提示可能存在结缔组织疾病等。
职业史或环境接触史；用药史，如胺碘酮、氨甲蝶呤等；既往病史包括心脏病、结缔组织病、肿瘤、脏器移植等；吸烟史；宠物嗜好或接触史等，都是重要的诊断线索。
（1）爆裂音（velcro啰音）：
两肺底闻及的吸气末细小的干性velcro啰音是ILD的常见体征，尤其是IPF。velcro啰音也可出现于胸部影像学正常者，故其对于ILD的诊断缺乏特异性。
（2）杵状指/趾：
是ILD一个比较常见的晚期征象，提示严重的肺脏结构破坏和肺功能受损，多见于IPF。
（3）肺动脉高压和肺心病的体征：
ILD进展到晚期，可出现肺动脉高压和肺心病，表现为发绀、呼吸急促，P2亢进、下肢水肿等。
绝大多数ILD患者，X线胸片显示双肺中下野弥漫性浸润性阴影，但X线胸片正常也不能除外ILD。胸部高分辨率CT能细致地显示肺组织和间质形态的结构变化和大体分布特点，是诊断ILD的重要工具，通常表现为弥漫性结节影、磨玻璃样变、网格影或蜂窝状改变，常伴牵拉性支气管扩张或肺结构改变（图2-10-2）。
图2-10-2 间质性肺疾病CT表现
表现为肺容量包括肺总量（TLC）、肺活量（VC）和残气量（RV）均减少，第1秒用力呼气容积/用力肺活量（FEV 1 /FVC）正常或增加。
表现为一氧化碳弥散量（DLco）减少，伴单位肺泡气体弥散量（DLco/Va）减少，（静息时或运动时）肺泡-动脉氧分压差（P A-a O 2 ）增加和低氧血症。
ILD的中晚期均可见低氧血症，但气道阻力改变不大，常因呼吸频率加快及过度通气而出现低碳酸血症。
根据支气管肺泡灌洗液（BALF）中炎症免疫效应细胞的比例，可将ILD分类为淋巴细胞增多型和中性粒细胞增多型。
肺活检是诊断ILD的重要手段。
创伤性小、费用较低，目前在临床上应用较多，但取得的肺组织很小，难以确诊。
包括胸腔镜肺活检（VATS）和开胸肺活检（OLB），可取得较大的肺组织，有利于对特发性肺纤维化等进行病理学诊断，但风险及创伤大，术前应进行全身状况评估。
ILD可以是全身性疾病的肺部表现，对于这类患者的诊断，全身系统检查特别重要。例如，结缔组织病的血清学异常和其他器官表现等，都是重要的诊断依据。
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是病因未明的慢性进展性纤维化性间质性肺炎的一种特殊类型，病变局限于肺部，组织病理学和/或影像学表现具有寻常型间质性肺炎（UIP）的特征，在IIP中最常见，占47%～71%。好发于老年人，其发病率随年龄增长而增加，典型症状一般在60～70岁出现，50岁以下的IPF患者少见。男性明显多于女性，多数患者有吸烟史。疾病呈进行性进展，引起弥漫性肺纤维化和蜂窝肺，肺功能表现为限制性通气功能障碍，临床表现为进行性呼吸困难，最终导致呼吸衰竭而死亡。近年来其发病率呈上升趋势。
IPF的病因尚不清楚，可能与接触粉尘或金属、自身免疫、胃食管反流、病毒感染（如EB病毒）和吸烟［吸烟指数（每天吸烟支数×吸烟年数）超过400，患IPF的危险性明显增加］等因素有关。遗传基因对发病过程可能有一定的影响。
致病因素导致肺泡上皮损伤和上皮下基底膜破坏，致使胶原纤维和细胞外基质过度生成。损伤的肺泡上皮和炎症浸润的白细胞分泌TNF-α、TGF-β和IL-8等，诱导固有成纤维细胞增生，趋化循环纤维细胞到肺损伤部位，刺激上皮基质转化和成纤维细胞分化为肌成纤维细胞，促进成纤维细胞和肌成纤维细胞灶的形成。肌成纤维细胞增生分泌过量的细胞外基质，导致纤维瘢痕及蜂窝肺形成、肺结构破坏和功能丧失。
IPF的病理改变与病变的严重程度有关。主要特点是病变在肺内分布不一，以下肺和胸膜下区域病变明显。在同一低倍视野内病变呈时相不一，可见正常肺组织、间质炎症、纤维增生和蜂窝肺并存，肺泡壁增厚，伴有胶原沉积、细胞外基质增加和灶性单核细胞浸润。炎症细胞不多，继发的改变有肺容积减小、牵拉性支气管扩张和肺动脉高压等改变。
本病起病隐匿，主要表现为干咳、进行性呼吸困难，活动后明显。可伴有食欲减退、体重减轻、乏力等肺外表现。
多数患者双肺底可闻及velcro啰音，约半数患者伴有杵状指/趾。晚期出现发绀等呼吸衰竭和肺心病的表现。
显示双肺弥漫的网格状或网格小结节状浸润影，以双下肺和胸膜下明显，通常伴有肺容积减小或蜂窝状改变。
有利于发现早期病变。呈典型的UIP表现：①病变以下肺和胸膜下分布为主；②常表现为网状影和蜂窝肺，伴（或不伴）牵拉性支气管扩张；③磨玻璃样改变不明显。其中蜂窝影是诊断典型UIP型的重要依据。
寻常型间质性肺炎的高分辨率CT诊断见表2-10-2。
表2-10-2 寻常型间质性肺炎（UIP）的高分辨率CT诊断标准
表现为限制性通气功能障碍、弥散量减少伴低氧血症或Ⅰ型呼吸衰竭。早期静息肺功能可正常或接近正常，但运动肺功能表现P A-a O 2 增加和氧分压降低。
实验室检查为非特异性变化，如血液乳酸脱氢酶（LDH）升高、血沉加快、风湿因子和抗核抗体阳性等。结缔组织疾病相关自身抗体检查有助于IPF的鉴别。
BALF细胞分类多表现为中性粒细胞和/或嗜酸性粒细胞增加，淋巴细胞增加不明显。一般认为，当BALF中淋巴细胞比例> 30%时可基本排除IPF。由于TBLB所取组织太小，且IPF本身病变分布不均，将TBLB用于诊断IPF意义不大，但可用于排除诊断。
对于高分辨率CT呈不典型UIP改变、诊断不清楚、无手术禁忌的患者应考虑外科肺活检。IPF的组织病理类型是UIP，典型UIP的病理诊断标准为：①成纤维细胞灶是其特征性表现；②明显纤维化和结构破坏，伴或不伴胸膜下蜂窝肺；③肺实质可见斑片状纤维化。
UIP病理学特点见表2-10-3。
表2-10-3 寻常型间质性肺炎（UIP）的组织学病理特征
该病的诊断主要根据临床特征、胸部影像学表现、肺功能检查、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。根据是否有外科肺活检的结果，有两种确诊标准。
显示组织学符合UIP改变。
①排除其他已知的可引起ILD的疾病，如药物中毒、职业环境性接触和结缔组织病等；②肺功能检查有限制性通气功能障碍伴弥散功能下降；③常规X线胸片或高分辨率CT显示以双下肺和胸膜下分布为主的网状改变或伴蜂窝肺，可伴有少量磨玻璃样阴影。
无外科肺活检时，需要符合下列4条主要指标和3条以上的次要指标才可确定诊断：
①除外已知原因的ILD，如某些药物毒性作用、职业环境接触史和结缔组织病等；②肺功能表现异常，包括限制性通气功能障碍（肺活量VC减少，而FEV 1 /FVC正常或增加）和/或气体交换障碍（静态/运动时P A-a O 2 增加或DLco降低）；③胸部高分辨率CT：表现为以双下肺和胸膜下分布为主的网格状改变或伴蜂窝肺，可伴有极少量磨玻璃样阴影，伴或不伴牵拉性支气管扩张；④经TBLB或BALF检查不支持其他疾病的诊断。
①年龄> 50岁；②隐匿起病或无明确原因的进行性呼吸困难；③病程≥3个月；④双肺听诊可闻及吸气性velcro啰音。
根据2016年我国中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组提出的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，IPF三大诊断标准如下：①除外其他已知原因的ILD（如家庭环境、职业环境暴露、结缔组织病、药物肺毒性损害）；②高分辨率CT表现为典型UIP型（此类患者不建议行外科肺活检）；③已进行外科肺活检的患者，根据高分辨率CT和外科肺活检组织病理学结果特定的组合进行诊断（表2-10-4）。
表2-10-4 高分辨率CT和组织病理学结果相结合的特发性肺间质纤维化（IPF）诊断标准
目前除肺移植外，对该病尚无有效的治疗措施。治疗目标在于减轻症状、减缓发展、预防急性发作以及延长生存期。具体治疗方案如下：
目前还没有循证医学证据表明任何药物治疗IPF有效，因此不推荐应用糖皮质激素、糖皮质激素+免疫抑制剂、糖皮质激素+免疫抑制剂+ N-乙酰半胱氨酸、抗凝药物、波生坦、西地那非及伊马替尼等治疗。结合我国临床实际情况，可酌情使用下列药物：
主要通过拮抗TGF-β 1 来抑制胶原纤维形成。剂量：1 800mg/d，对于疗程目前尚无证据支持。其不良反应发生率高，包括光过敏、疲劳感、胃部不适、厌食症等。
是一种细胞内多种酪氨酸激酶的抑制剂，靶点为多种生长因子受体，包括血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（FGF）、血小板衍生生长因子（PDGF）。剂量：150mg，每日2次，但对于疗程目前尚无证据支持。
高达90%的IPF患者伴有胃食管反流（GER），包括无临床症状反酸。GER是吸入或微吸入的高危因素，易引发肺炎，推测是导致或使IPF恶化的机制之一。对IPF患者可常规使用抑酸药物治疗。
1.鼓励患者戒烟。
2.多数患者应进行肺康复治疗。
3.氧疗 静息状态下存在明显低氧血症（PaO 2 < 55mmHg）的患者还应该实行长程氧疗。
4.一般不推荐使用有创机械通气治疗IPF所致的呼吸衰竭，但机械通气可能是极少数IPF患者进行肺移植前的过渡方式。
肺移植是目前IPF最有效的治疗方法。当肺功能严重不全，低氧血症持续迅速恶化，但无严重并发症，且年龄小于60岁，如有条件可考虑肺移植。肺移植可改善IPF患者的生活质量，5年生存率可达50%～56%。
根据2016年我国中华医学会呼吸病学分会间质性肺疾病学组提出的《特发性肺纤维化诊断和治疗中国专家共识》，针对IPF的治疗，目前不推荐：①除非有其他疾病需要，例如合并静脉血栓栓塞性疾病或心房颤动，不推荐使用华法林进行抗凝治疗；②伊马替尼是一种酪氨酸激酶抑制剂，目前尚未观察到其可减缓IPF病情进展或降低病死率；③不推荐使用“糖皮质激素+免疫抑制剂+ N-乙酰半胱氨酸”三药联合治疗稳定期IPF；④无论IPF是否合并肺动脉高压，均不推荐使用波生坦和马西替坦；⑤西地那非不能延缓IPF疾病进展，亦不能降低IPF急性加重频率或病死率，且可能带来副作用和高昂的医疗费用，故不推荐。
因缺乏有效治疗手段，IPF患者大多预后不良，中位生存期为2～3年，但IPF自然病程及结局个体差异较大。影响预后的因素包括：呼吸困难、肺功能下降、高分辨率CT纤维化和蜂窝样改变的程度、6min步行试验（6MWT）的结果，尤其是这些参数的动态变化更有指导意义。基线状态下DLco绝对值降低< 40%预计值和6MWT SpO 2 < 88%，6～12个月内FVC绝对值降低10%以上或DLco绝对值降低15%以上都是预测死亡风险的可靠指标。
肺泡蛋白质沉积症（pulmonary alveolar proteinosis，PAP）是指一种以肺泡腔和细支气管腔内大量沉积磷脂蛋白质样物质为特点的疾病。该病比较少见，但近年来临床诊断的病例数有所增加。PAP可见于各年龄组，但好发于中青年男性。病因未明，可能与抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）自身抗体、遗传基因和某些基础疾病（造血系统疾病、恶性肿瘤和免疫缺陷性疾病）导致肺泡巨噬细胞对磷脂蛋白质样物质的清除障碍有关。
肺大部分呈实变，胸膜下可见黄色或黄灰色结节，切面有黄色液体渗出。镜检示肺泡及细支气管内充填有富磷脂蛋白质物质，嗜酸性、过碘酸雪夫（PAS）染色阳性。肺泡隔及周围结构基本完好。电镜下可见肺泡巨噬细胞大量增加，吞噬肺表面活性物质，细胞肿胀，呈空泡或泡沫样外观。
常表现为广泛的肺部渗出，与轻微的临床症状不相符。
发病多隐匿，活动后气促，可进展至休息时亦感气促。
咳白色或黄色痰。
不明显，但可继发肺部感染而出现相应的症状。
常不明显，肺底偶闻及少量捻发音；重症病例出现呼吸衰竭时有相应的体征。
表现为两肺弥漫性磨玻璃影，病情进展可出现斑片状影和融合实变影，常有支气管充气征。肺内病灶分布不均匀，通常在肺门附近较明显，酷似心源性肺水肿表现，呈“蝴蝶样”图案。
磨玻璃影与周围正常组织截然分开，形成鲜明对照的“地图状”改变；小叶间隔和小叶内间隔不规则增厚，形成多角形态的“铺路石”或“碎石路样”。有时可出现形状多样、斑片状、类圆形或大叶性肺炎样实变影。
主要根据临床表现、影像学和支气管肺泡灌洗液特点（牛奶状、放置后沉淀、脂蛋白含量高和PAS染色阳性），或经支气管镜肺活检病理诊断。
目前没有明确有效的药物治疗。
灌洗治疗后，多数患者的呼吸困难和肺功能显著改善或恢复正常，X线胸片可变清晰。缓解状态多数可保持数年以上。少数患者复发，可再做肺灌洗。
部分患者对替代治疗反应良好。
ILD的病因众多，除IIP以外，按病因分类，还包括结缔组织病、药物诱发、肉芽肿性、遗传性和放射性等疾病引起的ILD。
非特异性间质性肺炎（non-specific interstitial pneumonia，NSIP）是指IIP中病理表现不能诊断为其他已确定类型的间质性肺炎。NSIP的病理特点是时相均一的炎症和纤维化表现，蜂窝肺很少见。最初NSIP分为细胞型（Ⅰ型）、混合型（Ⅱ型）和纤维化型（Ⅲ型）亚组疾病，但是实际上，NSIP作为单一疾病是不存在的。细胞型NSIP患者几乎均有良好的预后。相反，混合型和纤维化型NSIP有较高的死亡率。在这两种亚型之间，临床、放射学和预后的差别尚不清楚。因而，粗略地分为细胞型NSIP（Ⅰ型）和纤维化型NSIP（Ⅱ型和Ⅲ型），目前被广泛应用于临床实践中。
NSIP多发于40～60岁，发病过程通常呈渐进性，少数表现为亚急性。
咳嗽、呼吸困难和乏力是常见的症状，可伴发热和杵状指/趾。
双下肺可闻及吸气相末的velcro啰音。
主要表现为双肺网状或斑片状模糊影，多累及下肺。胸部高分辨率CT表现为双肺斑片状磨玻璃影或实变影，呈对称性分布，并以胸膜下区域为显著，伴不规则线影和细支气管扩张；和IPF比较，磨玻璃样低密度病变较IPF广泛并且蜂窝肺较常见。
表现为限制性通气功能障碍和弥散量减少。
支气管肺泡灌洗液中的淋巴细胞比例增高。
诊断主要根据临床特征、胸部高分辨率CT、肺通气及弥散功能、病理活检及排除其他已知原因导致的ILD。
目前糖皮质激素作为首选治疗药物。大多数患者经治疗后预后良好，5年存活率高于80%，部分患者几乎能完全缓解。但可能复发，少数患者病情持续进展甚至死亡。
如类风湿关节炎、系统性硬化、系统性红斑狼疮、皮肌炎、干燥综合征等均可累及肺，产生肺间质纤维化的病理、病理生理、影像学和临床表现。早期患者可能没有明显的临床症状。
可引起弥漫性间质性肺炎和肺纤维化的药物日益增多，包括胺碘酮及抗肿瘤药物或细胞毒药物（博来霉素、氨甲蝶呤等）、六烃季铵、麦角新碱、肼屈嗪、苯妥英钠（大仑丁）、呋喃妥因等。用药到发病间隔的时间不一，可为急性型或慢性型。除了博来霉素等致肺纤维化强的药物以外，多数表现为慢性型。患者可出现气促，肺部影像学呈间质性改变。早期停药后大多可恢复，但发展到肺纤维化则难以逆转。糖皮质激素治疗可有一定效果。
外源性过敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA）是指易感个体因吸入外界有机粉尘所引起的过敏性肺泡炎，为体液免疫介导的肺部疾病，如农民肺（吸入发霉的干草、谷物）、蘑菇肺、甘蔗渣肺、饲鸽（鸟）肺、空调机肺（如嗜热放线菌感染）等。
病理变化在急性期以肺泡炎和间质性肺炎为特征。在亚急性期的特征为肉芽肿形成，非干酪性肉芽肿分散于肺实质中。慢性期呈弥漫性间质纤维化，严重者出现蜂窝肺。
是最常见和具有特征的表现形式。一般在接触抗原4～8h后出现流感样症状，如畏寒、发热、干咳、呼吸困难、全身不适等症状；起病缓慢者，出现渐进性呼吸困难，可伴有咳嗽、咳痰和体重减轻等表现。脱离与抗原接触后，病情可在1～3d内恢复。
是由于长期接触低强度抗原所致，主要表现为缓慢进展的咳嗽、咳痰和呼吸困难。高分辨率CT以上中肺野分布为主的细支气管中心结节、粗线条或网状影，气体陷闭形成“马赛克”征象，晚期肺部弥漫性间质纤维化，伴蜂窝肺改变。
急性期X线胸片或肺部CT显示双中、下肺野弥散性、细小、边缘模糊的结节状阴影。
本病的诊断主要依靠病史、症状及典型的影像学表现（气体陷闭形成“马赛克”征象），血清特异抗体阳性、过敏原激发试验对诊断有一定帮助，需结合临床评价。
治疗方法是离开工作环境，脱离过敏原，同时可应用糖皮质激素治疗（泼尼松30～60mg/d，用药1～2周）。急性发作病例疗效好。对于慢性已形成纤维化的病例，糖皮质激素疗效较差。
（赖国祥）
本章主要介绍间质性肺疾病概述、特发性肺纤维化、肺泡蛋白质沉积症及其他各类间质性肺疾病。从病因和发病机制、分类、病理、临床表现、辅助检查、诊断及治疗等方面进行了阐述。学生通过本章的学习可初步了解这类疾病的典型临床表现和主要的诊断治疗原则。
1.特发性肺纤维化的诊断标准是什么？
2.简述肺泡蛋白质沉积症的影像学特点。