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胆囊癌是最常见的胆道恶性肿瘤，约占全部胆道肿瘤的2/3。近年来，胆囊癌发病率呈上升趋势，但胆囊癌的疗效长期徘徊不前，5年总体生存率仅为5%左右。1777年，Maximillian de Stoll在2例尸检中首次发现并报道了胆囊癌。1894年，Aimes首次对胆囊癌的病史、临床特点及预后进行了综合分析。根据最新流行病学数据，世界范围内胆囊癌的发病率为2/10万～2.5/10万。与其他恶性肿瘤相比，其发病呈明显地域分布及种族差异的特点。2020年美国胆囊癌发病率分别为女性0.9/10万和男性0.5/10万。我国胆囊癌发病率占同期胆道疾病的0.4%～3.8%，位列消化道肿瘤发病率第6位。根据中国肿瘤登记中心的数据，2012年中国胆囊癌发病率为3.82/10万，城市地区发病率为4.48/10万，农村地区发病率为3.01/10万。男性发病率为3.59/10万，女性发病率为4.05/10万。中国胆囊癌死亡率为2.86/10万，且胆囊癌发病有逐渐增多的趋势。据上海市肿瘤研究所统计，上海市1991年胆囊癌的标准化发病率为男性2.8/10万，女性3.6/10万；而2000年就上升到男性3.8/10万，女性5.4/10万，同比上升了30%。根据中国11个城市1988—2002年肿瘤资料统计，胆囊癌上升幅度在所有肿瘤中居第二位，1998—2002年较1988—1992年增长了64.19%，胆囊癌增长幅度居女性恶性肿瘤首位，居男性恶性肿瘤第2位。
胆囊癌的发生与各种遗传和环境因素有关，研究胆囊癌的病因可以为预防提供帮助。胆囊癌的高危因素主要有以下方面。①胆囊结石：Piehler和Crichlow对2 000多例胆囊癌患者的回顾性研究发现，73.9%的患者存在结石。②胆囊息肉样变：年龄超过50岁，胆囊息肉样变直径＞10mm，或表现为快速生长，特别是胆囊腺瘤性息肉。③胆囊腺肌症。④细菌引起慢性胆囊感染：细菌导致的慢性炎症，如伤寒沙门菌感染，慢性伤寒或副伤寒携带者的胆囊癌风险显著提高。⑤胰胆管系统的异常合流：胰液回流到胆总管并使胆汁回流进入胰管，胰液和胆汁反流诱导炎症和化生。⑥瓷化胆囊：瓷化胆囊引起胆囊黏膜炎症是胆囊癌的危险因素。⑦遗传因素：瑞典家庭癌症数据库显示，当父母患有胆囊癌时，子女罹患胆囊癌的风险增加5.1倍。Miguel等的研究显示胆固醇负荷胆汁与特定人群之间的特定遗传联系。⑧性别因素：在世界范围内，女性胆囊癌的发病率通常约为男性的两倍，但世界不同地区的差异很大，主要发生在胆囊癌的高发区。在某种程度上，女性雌激素导致胆汁中胆固醇过度饱和，从而参与胆囊结石介导的胆囊癌发病机制相关。⑨其他风险因素：特定职业环境、化学品暴露、过量摄入油炸食品（重复使用的油）及肥胖等，都增加了胆囊癌的风险。
目前关于胆囊癌的遗传和分子改变的研究仍然非常有限。与其他肿瘤一样，胆囊癌是一种涉及多种遗传改变的多因素疾病。抑癌基因、原癌基因、DNA修复基因的异常，以及基因区域的异常启动子甲基化引起的微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）和表观遗传的改变，都是迄今为止报道的诱发因素，导致胆囊癌发生发展的明确分子机制目前尚不明确。高通量研究发现了一些基因及通路的突变与胆囊癌相关，如 ERBB 信号通路突变、 TP53 突变、 HER2 扩增、 CDKN2A 或 CDKN2B 缺失、 ARID1A 突变、 PIK3CA 突变、 NRAS 突变、 BRAF 突变、 GNAS 突变，以及特定基因如 CDH1 、 REPRIMO （肿瘤抑制基因家族）和 UCHL1 （也称为 PGP9.5 ）的启动子甲基化在胆囊癌发生中也具有重要作用。
近几年关于非编码RNA在胆囊癌中的作用的研究日益增多，其中microRNA在肿瘤细胞的异常表达，通过发挥抑癌或促癌作用参与胆囊癌多种生物学行为。miR-155、miR-20a、miR-182等在胆囊癌中表达上调并促进胆囊癌增殖、侵袭等功能，miR-34a、miR-26a、miR-145等在胆囊癌中表达下调并与胆囊癌增殖、侵袭及化疗耐药等生物学功能相关。这些发现证实，microRNA在胆囊癌进展过程中既能作为原癌基因也能作为抑癌基因，可作为治疗胆囊癌潜在的分子靶点。长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）以RNA的形式在多种层面上（表观遗传调控、转录调控及转录后调控等）调控基因的表达水平。研究也发现lncRNA在胆囊癌的发生、发展中发挥重要的调控角色。例如 MALAT1 、 HOTAIR 、 CCAT1 等在胆囊癌中作为原癌基因通过调控多种靶向分子促进肿瘤的增殖、侵袭及转移过程。而 MEG3 、 GCASPC 等则在胆囊癌组织中表达下调，上调其表达能够抑制胆囊癌增殖、侵袭等多种生物学行为，从而扮演抑癌角色。核仁小RNA（small nucleolar RNA，snoRNA）也被证实参与胆囊癌进展。Qin等发现， SNORA74B 在胆囊癌组织中表达升高，下调 SNORA74B 表达通过抑制 PHLPP 和 AKT/MTOR 通路抑制胆囊癌增殖。目前，环状RNA被发现在其他肿瘤中能够调控肿瘤的增殖进展，可能为胆囊癌的诊疗提供一些线索。
胆囊癌外科手术治疗探索经历了漫长的过程。1890年，Hochengy成功施行了世界上第1例胆囊癌切除术，开启了外科手术治疗胆囊癌的序幕。胆囊癌根治手术的历史始于20世纪早期的胆囊切除联合胆囊窝肝组织楔形切除术，不包括局部淋巴结清扫，可能是由于缺乏局部淋巴结清扫，即使是局限于胆囊壁的肿瘤，预后也很不理想。1932年，Finster首次报道了胆囊癌经扩大切除邻近肝脏后生存5年的病例，初步显示了扩大切除带来良好预后的曙光。1954年，Glenn等首次提出了一种根治性手术方式，即针对局限性胆囊癌，采用胆囊切除，同时将胆囊窝和肝十二指肠韧带（门静脉淋巴结）内的淋巴结组织整块切除，称为“根治性胆囊切除术”（Glenn手术）。Pack和Fahim等也分别于1955年和1962年提出了包括胆囊、邻近肝切除和门静脉淋巴结清扫的胆囊癌根治性切除术，然而，这种根治性切除术后的结果仍然不令人满意，尤其是对于淋巴结阳性的患者。在这种情况下，“扩大”根治性胆囊切除术（称为改良的Glenn手术）应运而生，手术范围包括胆囊切除、区域性淋巴结整块切除和足够的邻近肝组织切除，T 2 ～T 4 期肿瘤还需切除肝外胆管。区域性淋巴结包括肝十二指肠韧带淋巴结和胰周淋巴结，甚至腹主动脉旁淋巴结。胆囊癌扩大根治术中切除肝脏组织的范围，以及是否有必要切除肝外胆管和联合肝胰十二指肠切除仍有争议，目前无证据显示切除未受侵犯的肝外胆管可提高生存率。胆囊癌行扩大切除术患者中，43%患者可获得切缘阴性的结果（R 0 切除），R 0 切除和淋巴结阴性者的预后较好，能获得长期生存机会。随着肝脏外科技术的发展及围手术期管理技术的改进，一部分进展期胆囊癌患者行扩大根治术可获得16%～18%的5年生存率，而且围手术期死亡率也不断降低。一些肝脏及胰头受侵和/或N 0 ～N 1 淋巴结受累，但原发肿瘤有机会行整块切除的病例，通过术前减黄、肝内门脉支栓塞（portal vein-branch embolization，PVE）等措施，可改善患者的肝功能、增加残肝体积，使得一些处于进展期胆囊癌患者有机会通过右三叶肝切除或肝胰十二指肠切除等扩大手术得到根治性切除的机会。
胆囊癌外科治疗术式的选择主要依据是胆囊癌的分期。目前国际上常用的胆囊癌分期有三种体系并不断更新和修正：国际抗癌联盟（Union for International Cancer Control，UICC）及美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer，AJCC）的TNM分期、Nevin分期、日本肝胆胰腺外科学会（Japanese Society of Hepato-Biliary-Pancreatic Surgery，JSHBPS）分期。1976年，Nevin首先提出了原发性胆囊癌临床分期，依据胆囊癌组织浸润生长和扩散范围，分期越高，预后越差。由于简单实用被广泛采用。研究表明，Nevin分期能相对准确地评估肿瘤的可切除性，随着分期增加，切除率、切缘阴性率也显著下降，术后累积生存率随Nevin分期增加而显著下降。Nevin分期对中晚期定义范围较宽，未能细分淋巴结转移，对中晚期患者的术式选择指导意义有限。由于绝大部分胆囊癌患者确诊时已是中晚期，如位于肝床面的胆囊癌很早就发生了肝脏浸润转移，而此时尚无淋巴结转移，这类患者在Nevin分期中属晚期，但经过根治性手术可能取得良好效果。一些病例无肝转移，但淋巴结转移已达第三站，这时虽然Nevin分期早，但治疗效果却较差。Nevin分期法目前已逐步被TNM分期所取代。最新的2018年第8版AJCC分期系统能较好判断患者预后、肿瘤切除性、切缘阴性率。在指导术式方面，AJCCⅢ期患者中R 0 根治术组生存率高于R 1 切除术组，Ⅳ期各术式生存率之间无显著性差异，提示对于T 4 N x M 0 这类Ⅲ期患者根治性手术能提高术后生存率，这也反映了当前学术界认为晚期胆囊癌患者应有选择性地行根治或扩大根治术的观点。而对T x N x M l 这类Ⅳ期患者则应选择姑息治疗。AJCC第8版将胆囊癌的T 2 分期细分为T 2a 和T 2b ，根据淋巴结转移和远处转移的程度，T 2 胆囊癌细分为各种临床分期，如Ⅱ A 、Ⅱ B 、Ⅲ B 和Ⅳ B ，有助于规范胆囊癌根治术和判断预后，如Sternby等对2015年4月至2016年6月发表的44篇文章的统计结果表明：T 2 期胆囊癌进行S 4b +S 5 节段性肝切除术能够显著改善患者总体预后。
无论在我国还是世界范围内，胆囊癌综合治疗是较为薄弱和未受重视的环节。这与外科医师长期只重视手术、缺乏多学科综合治疗团队（multidisciplinary team，MDT）理念，以及认为胆囊癌对放疗、化疗不敏感等观念有关。迄今为止，全球范围内胆囊癌辅助化疗的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）研究仅有为数不多的报道，其中一项阳性结果的Ⅲ期临床试验ABC-02试验，纳入的是不可切除的晚期胆道肿瘤患者，包括了不可切除胆囊癌，研究结果显示吉西他滨联合顺铂（GP）方案较吉西他滨单药能显著延长总生存时间（overall survival，OS）（11.7个月 vs.8.1个月， P ＜0.001）、延缓疾病的进展时间（8个月 vs.5个月， P ＜0.001）、提高肿瘤控制率（81.4% vs.71.8%， P =0.049），且没有明显增加毒性反应，GP方案是胆囊癌合适的治疗选择。而BILCAP研究是首个显示辅助化疗有望改善胆道肿瘤根治术后患者OS的Ⅲ期临床研究，该试验纳入的是根治性切除术后的胆管癌或胆囊癌患者，包括79例侵犯肌层的胆囊癌，采用的辅助化疗方案为单药卡培他滨化疗6个月的方案，研究结果显示，单药卡培他滨辅助治疗可延长胆道肿瘤术后患者中位生存期约1年。卡培他滨作为辅助治疗可延长胆道肿瘤患者的OS，有望成为这部分患者的标准治疗方案。目前已被美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）纳入2019年指南参考。但研究同时观察到，相较于胆管癌，胆囊癌更易出现局部复发，而且入组的胆囊癌仅为侵犯肌层的病例，R 0 根治术有较好的疗效，所以卡培他滨单药辅助化疗是否能提高胆囊癌的生存率是未来胆囊癌细化治疗策略需要考虑的。
虽然目前缺乏有效、标准的胆囊癌化疗方案，但对部分根治术后或中晚期胆囊癌患者化疗可以起到延长患者生存时间、改善患者生活质量的作用。现阶段胆囊癌化疗研究主要集中在以氟尿嘧啶、吉西他滨、铂类、S-1为基础的联合化疗方案，同时可加用生长抑素等化疗增敏药物，代表性方案有：GEMOX方案（奥沙利铂+吉西他滨）、GP方案（吉西他滨+顺铂）、GAP方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇+顺铂）、AG方案（吉西他滨+白蛋白紫杉醇）、FAM方案（氟尿嘧啶+多柔比星+丝裂霉素）、CEF方案（顺铂+表柔比星+氟尿嘧啶）、CS方案（S-1+顺铂）、GS方案（S-1+吉西他滨）或S-1等。
大多数胆囊癌化疗的结论来源于回顾性研究，缺乏独立的胆囊癌临床RCT研究结果，仅有的二项有阳性结果的Ⅲ期临床研究（ABC、BILCAP试验）也是对胆道恶性肿瘤（包括胆囊癌和胆管癌）进行研究，对胆囊癌针对性相对较差。20世纪80年代到21世纪初期，因为胆囊癌缺乏有效的化疗方案，临床工作中对胆囊癌化疗未给予足够重视，大部分患者未接受正规化疗。美国放射医学专家Mitin等统计了2005—2013年5 029例T 1～3 N 0～1 期胆囊癌患者的诊治资料，发现胆囊癌术后辅助治疗患者的比例较低，应用辅助化疗的比例从4.2%降至1.7%，应用放疗的比例由8.3%上升至13.8%，而综合应用放疗、化疗的比例则稳定在15.9%。但与此同时，却发现辅助治疗对除了T 1 N 0 期以外的各期胆囊癌患者的3年生存期均有显著的改善作用。其中，对于T 2 N 0 期患者，单纯手术、术后施以辅助化疗和综合放疗、化疗的3年生存率分别为46.8%、63.0%及61.2%，前者与后二者具有显著差异。同时，T 2 期综合放疗、化疗的疗效也显著高于T 3 期患者。2010年以后，鉴于胆囊癌单纯手术治疗效果较差，随着英国ABC-01及ABC-02试验结果的发表，胆囊癌放疗、化疗的重要性得到一致认可，除T 1 N 0 期以外的各期胆囊癌均需要化疗，标准化疗方案有待于更多的临床RCT试验，目前在ClinicalTrials.gov上注册的胆囊癌化疗或生物靶向及免疫治疗的研究一共141项，较以前有明显增多，说明胆囊癌辅助治疗的重要性已经得到广泛重视。
也有报道术前新辅助化疗能够提高T 2 期的胆囊癌患者总体生存率，然而，仅仅少数患者接受新辅助化疗。是否借鉴其他消化道肿瘤新辅助治疗的经验开展胆囊癌新辅助化疗研究，而不是直接手术，是目前探讨的热点。同时，胆囊癌的靶向药物及免疫治疗方法处于初步探索阶段，潜在可能获益的药物包括吉非替尼（gefitinib）、厄洛替尼（erlotinib）、索拉非尼（sorafenib）、司美替尼（selumetinib）、西妥昔单抗（cetuximab）、贝伐珠单抗（bevacizumab）、免疫检查点抑制药（PD-1抑制药）等，多与化疗药物联合应用。目前多个胆囊癌靶向治疗及免疫治疗的临床试验正在进行，其疗效与安全性有待观察。
虽然经过多年努力，胆囊癌的治疗效果依然不尽如人意，因此必须转向以肿瘤学观念为基础，结合临床实际问题全面开展。目前，胆囊癌临床和基础研究均较为薄弱，临床研究缺乏大宗RCT研究，多为回顾性分析。在ClinicalTrials.gov上与胆囊癌相关的注册临床研究一共168项，其中，化疗或生物靶向及免疫治疗研究共141项，与胆道支架相关的研究共8项，手术研究2项，光动力相关研究2项，放疗研究4项，生活质量调查2项，营养支持3项，诊断方式调查2项，病因研究4项。对胆囊癌治疗来讲，开展多中心临床RCT研究和基于真实世界数据的研究有助于解决临床中存在的问题，切实改善胆囊癌的疗效。继续深入开展对胆囊癌致病高危因素的流行病学研究，对胆囊癌预防有重要意义。近年来，随着分子生物学的迅猛发展，基因和免疫治疗正逐渐发展成为肿瘤治疗的一种新的手段，有望为胆囊癌的治疗带来新的希望。随着胆囊癌生物学特征研究的深入，并与肿瘤相关基因的研究相结合及动物模型的建立，从细胞凋亡、细胞周期调控及肿瘤微环境等方面探索胆囊癌的发生、发展、侵袭和转移机制，为胆囊癌的精准治疗提供了更为广阔的前景。影像学和计算机辅助系统飞速发展，从手术设计到模拟手术、从风险预测到意外预案，为术者提供手术操作的精确范围，也为患者提供更安全的围手术期处理及更好的预后，并有助于不断开辟外科手术的新领域。
目前，胆囊癌肝切除范围、淋巴结清扫范围、术前新辅助治疗及术后辅助治疗方案的选择等方面均存在一些争议，现有文献报道所得的淋巴结转移率、患者预后等数据也不一致。胆囊癌外科治疗需要解决的问题包括①明确胆囊癌的危险因素，哪些病例需要预防性胆囊切除，如何提高早期诊断率；②肝切除范围与预后，如何选择局部切除、肝段切除或大范围肝切除，对胆囊癌预后有无影响；③淋巴结清扫范围与预后，部位、数目及大小；④胆管切除、血管切除重建及联合脏器切除能否改善治疗效果；⑤辅助治疗包括新辅助化疗及术后辅助放疗、化疗的效果及方案；⑥现有胆囊癌分期系统不够完善，不同部位胆囊癌是否适用一样的分期；⑦确定可切除、交界可切除、不可切除的标准，以及有效的转化治疗方案。诸多问题均缺乏有力的临床证据来解释，而盲目扩大手术范围及联合多脏器切除并不能使患者获益，有效的综合治疗方法才可能提高胆囊癌的疗效。
胆囊癌需要按照分期选择治疗方式，但目前胆囊癌的分期都是基于临床与病理检查的分期方法，即通过病理检查的结果来确定分期、判断预后，这种分期方法有两个缺陷：一是术前无病理结果时，很难做到精确分期；二是由于手术范围的不同导致病理结果有差异，可能影响分期的准确性。近年来，肿瘤临床分期有两个发展方向：①依据影像学而不是病理学的分期方法；②依据预后相关的分子生物学因素进行分期。影像学分期有许多优点：①术前就可以获得完整分期；②影像学分期可以指导治疗方法的选择，对判断是否选择术前新辅助治疗及是否进行手术治疗更有价值。现在研究重点应转向影像学分期与分子生物学分期的确立，探讨预后相关的分子生物学因素对临床病理的影响、比较术前影像学分期与病理结果及临床结果的关系、验证影像学表现对胆囊癌分期的价值、根据循证医学的证据提出更加合理的分期方法。联合多中心按照统一标准建立胆囊癌数据库可以帮助验证目前的治疗效果、评估胆囊癌分期方法的准确性。
肿瘤治疗的历史基于对肿瘤认识的三个阶段。初始认为肿瘤是细胞周期问题，据此研发了化疗药，但化疗药有毒副反应等局限性；随着研究的深入认识到肿瘤的发生发展和基因突变有关，根据基因突变研发了靶向药物，仍然存在靶向性不强及耐药问题；再后来研究发现肿瘤是与机体免疫监控失常和肿瘤细胞免疫逃逸相关，又研发了免疫治疗药物。目前还有对肿瘤认识的第四个阶段，即通过调控肿瘤酶学、肿瘤微环境，来改善肿瘤治疗效果的目的。胆囊癌治疗的突破亦必然要通过这些途径，这是胆囊癌以后研究的重点方向。总而言之，要以肿瘤生物学的理论为依据，树立肿瘤综合治疗的外科理念，为胆囊癌的治疗开辟更加广阔的空间。
（全志伟 龚伟）
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