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胆囊结石患者罹患胆囊癌的风险是无胆囊结石人群的13.7倍。9.3%～83.7%的胆囊癌患者合并胆囊结石；而1.5%～6.3%的胆囊结石患者合并胆囊癌。在胆囊结石患者中，单个结石直径＞3cm者患胆囊癌的风险是直径＜1cm者的10倍。此外，研究证实结石数目与胆囊癌存在关联，胆固醇及混合胆固醇类胆囊结石患者发生胆囊癌风险更高。
Mirizzi综合征指由于胆囊颈部或胆囊管结石嵌顿和/或其他良性疾病压迫或炎症波及引起肝总管或胆总管不同程度梗阻，导致胆管炎、梗阻性黄疸为特征的一系列的症候群。其发病率约为2.8%，且5.3%的Mirizzi综合征患者合并胆囊癌。由于Mirizzi综合征包含了胆囊结石引起胆囊癌变过程中所有病理生理改变，故术前需要谨慎评估，如影像学检查难以鉴别导致胆管炎及黄疸的原因，应高度怀疑胆囊癌。
胆囊息肉样变（polypoid lesion of gallbladder，PLG），又称胆囊隆起性病变，是对影像学检查结果显示突入胆囊腔内隆起性病变的统称，其中大部分并非真正的肿瘤性病变。PLG在腹部彩色多普勒超声检查和手术标本的检出率为7%～12%。随着影像学技术的进步，其检出率呈上升趋势。PLG病理学类型包括非肿瘤性息肉样病变（如胆固醇息肉、炎性息肉等）和肿瘤性息肉样病变（如腺瘤、血管瘤、平滑肌瘤、脂肪瘤等）。后者以腺瘤较多见，其余类型偶见散在病例报道。
近5%的成年人患有胆囊息肉样变，但多数为假性息肉。非肿瘤性息肉一般很小，其常见病理学改变主要是胆固醇沉积、反应性增生、炎症等，临床上容易发现却较难鉴别。胆固醇息肉主要是上皮下胆固醇沉积形成黄色小结节突出黏膜表面，属于胆囊胆固醇沉着症之一，约占60%；炎性息肉为炎症刺激形成肉芽组织，为单发或多发的广基纤维性结节，主要成分为成纤维细胞及炎性细胞，约占10%。这两种息肉少见癌变报道。
胆囊腺瘤属于癌前病变，具有明显的癌变潜能，且随着体积增大，风险增加。胆囊腺瘤病理学形态以乳头状腺瘤多见，管状腺瘤或管状乳头状腺瘤少见。组织学可分为幽门腺型、肠型、胃小凹型和胆道上皮型，部分伴有不同程度的上皮内瘤变。正常胆囊-腺瘤-腺癌途径是胆囊腺瘤发展为胆囊癌的重要途径。各种细胞异型性指标和DNA含量在正常胆囊上皮、单纯腺瘤、腺瘤恶变、原发性胆囊腺癌中呈逐渐增加趋势且差异有统计学意义。
综上，胆囊息肉样变具有恶变倾向的特征如下：①息肉直径≥10mm（约1/4发生恶变）；②合并胆囊结石、胆囊炎；③单发息肉或无蒂息肉，且迅速增大者（增长速度＞3mm/6个月）；④腺瘤样息肉。年龄超过50岁的胆囊息肉样变患者，恶变倾向增高，需动态观察。
胆囊组织的慢性炎症与胆囊肿瘤关系密切。胆囊慢性炎症伴有黏膜腺体内的不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化被认为是癌前病变。胆囊慢性炎症导致胆囊壁营养不良性钙化，可形成质硬、易碎而呈淡蓝色的瓷性胆囊（图4-2），于中年、超重女性多见，癌变率为2%～3%，与完全钙化相比，慢性炎症伴局灶性、点状或多发点状钙化、胆囊壁增厚及有症状的瓷性胆囊更容易发生恶变。
因为“保胆取石”的胆囊，结石成石机制和胆囊慢性炎症并没有消除，仍是胆囊癌发生的危险因素。
胰胆管汇合异常是一种先天性畸形（图4-3），胰管在十二指肠壁外汇合入胆总管，奥迪括约肌丧失控制功能，导致胰液逆流入胆囊，引起黏膜恶变，在组织学上多表现为乳头状癌；约10%的胆囊癌患者合并胰胆管汇合异常。
图4-2 瓷性胆囊
图4-3 胰胆管汇合异常
胆囊腺肌症（gallbladder adenomyomatosis）是一种以胆囊腺体、平滑肌慢性增生，伴有黏膜上皮陷入肌层形成罗-阿窦为特征的非炎症性、非肿瘤性病变，手术标本检出率为1%～8.7%，影像学检查易与炎症混淆。其病理学类型分为弥漫型、节段型和基底型。胆囊腺肌症病因不明确，其发病机制可能与各种原因引起的胆囊腔内压力增大，以及胆囊结石、胆囊炎等长期刺激导致的胆囊黏膜萎缩和肌层增生有关。
既往认为胆囊腺肌症无恶变可能，但近年已有恶变报道。近期研究结果显示，有6.4%～6.6%的胆囊腺肌症患者合并胆囊癌，高于非胆囊腺肌症患者的胆囊癌发生率3.1%。且胆囊癌合并胆囊腺肌症者的TNM分期较未合并胆囊腺肌症的分期差。虽然，目前尚无确凿的证据证明胆囊腺肌症增加胆囊癌发病率，但当胆囊腺肌症合并胆囊结石时，癌变风险会增加；当术前影像学检查不能确定胆囊腺肌症是否癌变时，特别是胆囊壁增厚＞10mm，建议尽早手术，且术中常规快速冰冻病理检查尤为重要。
慢性细菌性胆管炎明显增加了胆管黏膜上皮组织恶变的风险。常见的致病菌是沙门菌（如伤寒沙门菌、副伤寒沙门菌）和幽门螺杆菌，伤寒带菌者中胆囊癌发病率可增加12倍；幽门螺杆菌携带者的胆囊癌发病率增加6倍，其发病机制可能与细菌诱导胆汁酸降解有关。
肥胖与糖尿病明显增加癌症发病率。超重［体重指数（body mass index，BMI）≥25kg/m 2 ］和肥胖（BMI≥30kg/m 2 ）类人群胆囊癌发病风险分别增加1.31和1.72倍，其BMI每增加5kg/m 2 ，胆囊癌的风险增加1.27倍。潜在机制可能是由于雌激素或胰岛素等激素的浓度增加，利于结石的形成。肥胖与胆囊癌的联系多见于女性，可能是由于女性血液循环中雌激素水平较高。同时，肥胖症引起的代谢综合征可增加患胆囊癌的风险，如糖尿病是形成结石的危险因素，糖尿病与结石协同促进胆囊癌的发生。
世界范围内，胆囊癌发病率随年龄增加呈上升趋势。我国的流行病学调查提示＞50岁人群胆囊癌发病率明显增高；此外，女性的胆囊癌发病率是男性的2～6倍，月经初潮早、更年期晚、多胎怀孕和生育的女性患胆囊癌的风险增加，可能与雌激素促进胆汁淤积、结石形成有关。
原发性硬化性胆管炎（primary sclerosing cholangitis，PSC）是一种罕见的自身免疫性疾病，其特点是肝内和/或肝外胆管进行性纤维化破坏，导致胆汁淤积，男性多见；PSC患者的直系亲属患该病的风险高出9～39倍。PSC患者发生胆囊异常，如胆囊结石、胆囊炎、胆囊息肉样变及胆囊癌的风险增加；值得注意的是，虽然大多数胆囊息肉样变在一般人群中是良性的，但PSC患者的畸形或恶性息肉发病率明显升高。PSC患者的胆囊癌终身发病率为3%～14%。在PSC患者中发现的胆囊肿块里56%为胆囊癌。建议该类患者进行胆囊切除。
遗传因素是胆囊癌的常见危险因素，有胆囊癌家族史者，其发病风险增加。基因遗传背景占胆囊结石总发病风险的5%～25%，有胆囊结石家族史者，胆囊癌发病风险亦增加。
吸烟是胆囊癌的一个独立危险因素，与剂量、吸烟时间呈线性关系。据统计，与不吸烟者相比，每天吸烟10支以上的人群胆囊癌风险增加10倍。同时，咀嚼烟草也会增加胆囊癌发病风险。
胆囊癌患者外周血中黄曲霉毒素、重金属（镍、镉、铬等）水平明显高于健康人群，其癌变发生机制可能与细菌释放β葡糖醛酸糖苷酶，或化学性游离毒素直接接触胆囊黏膜有关。
胆囊癌具有恶性程度高、对放化疗不敏感、手术切除率低等特征，因此，对胆囊疾病进行以预防为主的早期干预具有重要意义。结合中华医学会外科学分会胆道外科学组在2020年发布的《胆囊癌诊断和治疗指南》，为了预防胆囊癌的发生，出现下列危险因素时宜行胆囊切除术，且胆囊标本应广泛取材送病理检查：①胆囊单发较大结石（≥2cm）或多发胆囊结石；②合并有胆囊壁不均匀钙化、点状钙化或多个细小钙化的胆囊炎，以及瓷性胆囊；③息肉直径＞10mm；息肉合并胆囊结石、胆囊炎；单发或无蒂的息肉且迅速增大者（＞3mm/6个月）；④腺瘤样息肉；⑤合并胆囊结石、胆囊炎的胆囊腺肌症；⑥胆囊萎缩；⑦胆囊壁增厚；⑧胰胆管汇合异常；⑨胆囊结石合并糖尿病等。
出现下列情况时，建议间隔3～6个月做彩色多普勒超声动态检查胆囊：①任何胆囊息肉样变或胆囊结石患者；②年龄超过50岁（尤其女性）；③肥胖者；④有胆石症或胆囊癌家族史者。
（王剑明）
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