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第一节
运动的遗传与环境机制

一、运动的遗传学基础

人类在进化过程中获得了生活和生产劳动必需的各种身体活动能力。这种能力可以通过遗传机制代代相传,并随着环境的变化而不断进化。遗传机制赋予个体各种身体活动能力的发育潜力和规律,而出生以后的环境机制使人类个体的身体活动能力的发育潜力得到充分的发挥。因此,儿童运动能力发育的基本机制与其他方面的发育相同,也是遗传机制和环境机制的交互作用。

对人类遗传学和基因组学认识的进步,使得我们越来越清晰地认识到,人体23 000个基因和基因功能的存在,形成了发育最基本的基因功能池(或称功能库),是发育最原始的功能元件,决定了所有的发育潜能。人类的身体活动能力既有共同的特征和类型,也有明显的个体差异,这些都与遗传编码信息有很大的关系。对染色体DNA和线粒体mtDNA的研究表明,运动能力,如耐力、力量、有氧能力、柔韧性、协调性等都具有相关的遗传标记。全基因组关联研究(genome wide association study,GWAS)是一种新的研究方法,表明几乎所有的染色体(除了 20号染色体)都具有运动能力相关的遗传标记,与运动成绩相关的基因标记,如 ace actn3 ampd1 ppargc1a 等基因的多态性与生理功能有一定的相关性。

在耐久性运动中,具有正相关作用的等位基因,如 znf fmnl2 acoxl ITPR1 GALM NATD1 等,这些单核苷酸多态性位于参与调节脂质和碳水化合物的基因中,与代谢、形态发生和细胞因子分裂、细胞内Ca 2+ 信号和其他生理活动进程有关。另有一些强耐力运动的基因单核苷酸多态性,参与碳水化合物代谢、甲状腺素合成谷氨酸神经传递、鞘磷脂及二酰甘油代谢和染色质修饰通路的调节。而在高强度耐力的运动中,基因的单核苷酸多态性如 clstn2 TPK1 ITPR1 NALCN - AS1 SPOCK1 等参与神经兴奋性、维生素B 1 代谢的调节、肌肉收缩和蛋白质代谢。

在力量型运动中,具有密切相关的基因包括 CREM GALNT1 GALNT13 等。 CREM 基因编码一种cAMP反应元件调节剂,是一种Bzip转录因子和细胞启动子。此基因在睾丸、心脏、大脑、胰腺和视网膜中高度表达,在精子发生周期以及其他复杂过程中,是cAMP介导的信号转导的重要组成部分。 GALNT1 编码的多肽N-乙酰半乳糖胺基转移酶,催化产生UDP-N-乙酰-α-D-半乳糖胺,通过N-乙酰半乳糖胺的初始转移启动黏蛋白的O-键糖基化,与丝氨酸或苏氨酸残基的α连接,从而催化O-连接寡糖生物合成的初始反应。Galnt13在大脑、B细胞、肾脏和肝脏中高度表达,参与新陈代谢和能量途径。另外,与力量型运动相关基因的单核苷酸多态性,可参与调节ATP产生、DNA转录、细胞分裂和生长、神经传递、肌肉收缩和DNA修复。

在速度/力量型的运动中,有关的基因单核苷酸多态性,如 ppargc1b NRG1 ZNF423 RC3H1 IP6K3 hsd17b14 calcr cotl1 等,这些基因多参与调控肌肉纤维成分和碳水化合物/脂质代谢、生长发育、信使核糖核酸的失能和降解、肌醇六磷酸、类固醇的代谢,以及钙稳态和肌动蛋白细胞骨架和DMD。肌营养不良蛋白基因是自然界中发现的最大基因(2.4MB),存在于肌肉纤维内表面的大的杆状细胞骨架蛋白。肌营养不良蛋白是一糖蛋白复合物,该复合物连接体内细胞骨架(肌动蛋白)和细胞外基质。 DMD rs939787 T 等位基因有利于功率/强度表现, clstn2 focad tpk1 等基因单核苷酸多态性与运动的力量强度状态有关,这些基因参与调节神经元兴奋性、细胞生长和维生素B 1 代谢等。

二、运动的表观遗传机制

运动能促进儿童的体格发育、器官系统的生理发育,特别是大脑的发育。研究发现,这些生长发育的变化是运动通过影响基因DNA的表达而实现的,其中一个重要的原理就是表观遗传机制(epigenetics)。运动和其他环境因素一样,可以通过基因DNA序列周围的化学标记的修饰,调控基因的表达,而基因DNA的序列并没有发生改变。这种化学标记修饰也称为基因印迹,可以存在很长时间,甚至传给下一代。所以,运动等环境因素的影响可以持续很长的时间,直至成年期。

DNA是由核苷酸构成的双螺旋链状结构,核苷酸双螺旋链缠绕在组蛋白上构成核小体,核小体还包含很多的非编码RNAs,无数的核小体聚集在一起构成染色质和人体细胞核内的23对染色体(图2-1)。

这些复杂结构的每一个部位都提供了大量的结合位点,形成了复杂的化学标记,其中最主要的是组蛋白中的氨基酸和DNA中的核苷酸位点,称为DNA修饰和组蛋白修饰,从而调控基因的表达。这是表观遗传学中最重要的两个调控机制。此外,还有针对非编码RNA、核小体定位和染色质重塑的修饰机制。

图2-1 DNA和染色体机构示意图

(一)DNA修饰:运动在基因组DNA甲基化层面的调控

DNA甲基化是目前研究最充分的表观遗传修饰形式。DNA修饰是指DNA共价结合一个修饰基团,使具有相同序列的等位基因处于不同修饰状态。DNA甲基化能关闭某些基因的活性,去甲基化则诱导了基因的重新活化和表达。DNA甲基化能引起染色质结构、DNA构象、DNA稳定性及DNA与蛋白质相互作用方式的改变,从而控制基因表达。DNA甲基化是一种复制后修饰,是一个甲基基团共价形式结合到位于胞嘧啶-磷酸盐-鸟嘌呤(CpG)二核苷酸中的胞嘧啶碱基的5-碳位置上。其中一部分会富集于CpG岛上,这些CpG岛位于大约40%的基因启动子附近,调控基因的沉默与表达。DNA甲基化是由两组称为DNA甲基转移酶的酶(DNMTs)催化形成:一组为从头合成的DNMT3a和DNMT3b靶向DNA链上的未甲基化胞嘧啶,将甲基从s-腺苷-l-蛋氨酸(SAM)转移到胞嘧啶残基上;另一组为维持性DNMT1,可识别半甲基化DNA并转移一个甲基到互补链的胞嘧啶碱基。甲基化的DNA可以通过干扰转录因子的结合来抑制转录,也可以通过影响基因转录所需要的甲基结合域结合蛋白(MBD)的对接位点来调控基因的转录。动物实验结果表明,体育锻炼可以通过协调神经突触可塑性有关的基因的表达,从而对认知和记忆产生影响。例如,运动增强了脑源性神经营养因子 Bdnf Igf - 1 等基因的表达来对脑部的正向调控记忆发挥支持性生理作用,同时也下调了那些有抑制作用的基因表达(如神经钙蛋白等)。有证据表明,DNA甲基化调控是运动影响上述基因表达的重要机制。如运动可以调节脑内 Bdnf 基因上CpG岛上的甲基化水平,并通过Bdnf启动子IV的去甲基化来增强转录,从不同层面调节了脑内Bdnf水平的表达。类似的动物实验研究还表明,2周的体育锻炼可以增加海马区DNA去甲基化酶Tet1的表达,继而促进血管内皮生长因子VegfA启动子区的去甲基化。总之,这些发现表明,增强身体活动水平可以重新编程脑的一些功能基因的甲基化模式,调节维持脑健康和认知功能所必需的基因转录。

在运动中的骨骼肌“响应”中,目前表观遗传介导的调控过程已经被明确证明。运动时骨骼肌需要通过调整组织的结构与代谢来提高运动中适应性的能力,其通过运动响应基因的转录调控机制来介导,以提高代谢效率氧化能力和收缩活动的能力,从增加始动于核内基因而延伸至线粒体氧化呼吸信号通路的瞬时变化。21世纪初,人们已经发现运动2小时后人体骨骼肌的核内基因 PGC - 1 α(线粒体过氧化物酶体增殖激活受体活化因子)有高达10倍的表达增高,但并不知道其发生机制。而今天的人体和小鼠动物实验研究已经明确证明,剧烈运动后引起 PGC - 1 α基因启动子的低甲基化,同时相应的mRNA表达增加,并且呈现了典型的运动剂量依赖的相关性,因此证明了DNA低甲基化是运动中肌肉收缩而诱导的基因激活的“运动效应”的重要分子机制。同时研究也观察到,参与运动和线粒体活动的其他基因如 TEAM (线粒体转录因子A)、 PDK4 (丙酮酸脱氢酶激酶同工酶4)和 PPAR - d (过氧化物酶体增殖激活受体D)的启动子甲基化水平在运动后迅速降低,而转录水平迅速提高,也呈现出剂量效应,同时全基因组的甲基化水平降低,明确支持了机体内这一表观遗传机制存在的合理性。

(二)组蛋白修饰:运动在染色体组蛋白层面上的调控作用

组蛋白上的许多位点都可以被修饰,尤其是赖氨酸。组蛋白修饰可影响组蛋白与DNA双链的亲和性,从而改变染色质的疏松和凝集状态,进而影响转录因子等调节蛋白与染色质的结合,影响基因表达。细胞对组蛋白的修饰有很多种,包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP核糖基化、脱亚胺、脯氨酸异构化、丙酰化、丁酰化、甲酰化、羟基化等,其中最主要的两种修饰方式是甲基化和乙酰化。

从组蛋白的修饰层面上,也反映出运动直接参与了机体大脑和其他系统的表观遗传的发育编程。核小体是染色质的基本重复元件,由146bp的DNA与四对核心组蛋白(H2A、H2B、H3和H4)组成八聚体。组蛋白的结构特征为球形结构域及其N端尾部,其尾部容易发生多种翻译后修饰,包括乙酰化、甲基化、磷酸化、泛素化、ADP -核糖基化、脱氨和脯氨酸异构化。近年来,在组蛋白乙酰化和甲基化通过影响染色质构象及DNA转录的空间及机制调控基因表达方面的研究已经取得了实足的进展。

组蛋白修饰是由一组特定的酶双向调控的,以乙酰化为例,组蛋白乙酰转移酶(HATs)催化乙酰基团从乙酰辅酶A到组蛋白赖氨酸残基的转移和修饰,而组蛋白去乙酰化酶(HDACs)通过去除乙酰基发挥作用。类似地,组蛋白甲基化是由组蛋白甲基转移酶(HMTs)催化的,而特定组蛋白残基的去甲基化依赖于组蛋白去甲基酶(HDMs),如赖氨酸特异性去甲基酶1A(LSD1)和jumonji结构域蛋白2A(JMJD2)等。体内这一系列组蛋白修饰架构为表观遗传复杂调控提供了巨大的潜力。组蛋白修饰可调节染色质的组织构象和基因的表达。机体的运动可以增加组蛋白H3和H4在多个位点的乙酰化,包括 H3K9、H3K14、H4K5、H4K8和 H4K12。组蛋白 H4的修饰与动物的认知功能相关联。已有研究表明,H4K12乙酰化修饰的降低与记忆受损相关,而通过体育锻炼,促进了H4K12乙酰化水平的恢复,可以减轻实验动物的认知缺陷。12周的大鼠平板运动提升了成年大鼠海马的H4K12ac水平,改善了抑制性环境下的动物记忆表现。同样,体育活动能够增加老年大鼠前额叶皮质组蛋白整体的H4乙酰化修饰,研究发现,在跑步机上运动的啮齿动物的皮层和海马区的组蛋白乙酰基转移酶(HATs)水平增加,可在局部组织触发组蛋白的乙酰化修饰。总之,体育实验研究发现,通过改变组蛋白乙酰化修饰酶HAT/HDAC活性的平衡,运动使染色质的空间构象产生调整,使得在认知中起主导作用的大量基因转录激活或者沉默,从而促进神经元突触可塑性和记忆力的改善。

此外,运动中的有氧代谢过程中产生的系列产物,包括丙酮酸、乙酰辅酶A、柠檬酸、α-酮戊二酸、琥珀酰辅酶A、延胡索酸、苹果酸等及其所对应的代谢酶,均可对组蛋白参与组成的基因组进行不同的化学修饰,发挥遗传的调控作用。如组蛋白上赖氨酸残基β-羟基丁酰化在剧烈运动时,酮体作用下完成组蛋白酰化修饰,从而可引发下游基因的调控。同时,机体的无氧运动与乳酸的产生密切相关,乳酸是在运动过程中体内葡萄糖的代谢过程中产生的中间产物。最新的研究结果报道,体内代谢中积累的乳酸可以作为前体物质导致组蛋白赖氨酸残基发生乳酸化修饰,继而参与感染下巨噬细胞的稳态调控。因此提示身体的适当运动通过表观遗传在免疫和炎症调控过程中可能又承担着一个重要的角色。事实上,越来越多的证据表明,体育锻炼可以激活信号级联,从而引发基因组的磷酸化和其他翻译后修饰,达到细胞核利用表观遗传学机制改变染色质构象和基因表达。

总之,机体的膳食营养和机体运动,由于影响了机体的代谢而直接参与了其中基因组的稳态修饰,发挥出重要的表观遗传调控作用。因此,儿童期合理的体育活动对表观遗传的稳态作用从而保障机体的发育有着重要的积极影响。机体的运动、饮食、睡眠可与体内的结构基因组形成一个完整的表观遗传修饰调控通路,而直接参与和影响到生命早期发育的重编程。

三、运动与机体的新陈代谢

生长发育是机体与周围环境之间不断地进行新陈代谢和相互作用,包括同化和异化的过程。在合成代谢时,小分子建造成大分子的过程需要能量;而在分解代谢中,贮存在大分子中的能量被释放出来,转化为热能、机械能、电能等以维持机体正常代谢的需要。在物质代谢中必然伴随着能量的转移,即机体与周围环境之间不断地相互作用。运动可促进人体的新陈代谢过程和提高机能活动水平,运动是机体生长发育的动力源泉。

运动促进生长发育,是使机体接受一定强度、时间和频度的运动负荷刺激,以产生明显的适应效果,提高机体的机能水平。重复不断的运动可加强机体适应过程中分子水平的累积作用,才能通过运动提高机能水平,只有提高运动的适宜负荷才能实现。机体综合状况越好,对运动的适应能力也越强。产生最佳运动效果的运动负荷是有一定限度的,而加大运动的密度和幅度也是因人而异的。运动与其效果的关系受到多种因素的影响,如健康状况、性别、年龄、遗传因素等。从一般运动的角度来促进儿童的生长发育水平,生理学的问题包括提高神经系统的系统能力、营养物质的整合能力、氧运输和利用的能力、肌肉力量、关节的强度和柔度、软骨代谢能力等,以及提高最大负荷的能量代谢水平并降低定量负荷的能耗等。

人体运动时要消耗大量的能量,能量的直接来源是三磷酸腺苷(adenosine triphophate,ATP)。由于ATP 在人体的贮存有限,必须通过有氧或无氧氧化途径不断地供应能源。无氧氧化(无氧代谢)供能形式有磷酸原(ATP和磷酸肌酸贮存在肌肉细胞里)和乳酸能(糖原贮存在肝脏和肌肉之中)两个系统。有氧氧化(有氧代谢)的能源主要是糖类,脂肪和蛋白质氧化后也能合成ATP提供能量。

一次运动与多次运动不同,在每个运动周期中包含有计划的多次重复的肌肉收缩过程。在这一过程中,机体在数量或质量上,发生一系列的形态、机能和调控方面的暂时性显著变化,机体对同样的肌肉收缩过程反应敏感性降低,进而出现机能节省化,完成负荷工作的效率提高,出现机体对运动的适应现象,即机体对肌肉收缩产生的不同层次的适应过程。

反复的肌肉活动可改变机体内环境固有的相对稳定性,同时也会作用至各种细胞的内部。各种运动时,众多细胞内外环境的改变,可产生初始的适应性变化。有计划、有规律地重复运动,即在完成每个运动单元的负荷时,使单元性初始适应能力累加起来形成效应性适应变化。

运动过程中的应激反应对血浆、神经、内分泌及肌细胞产生的影响是多层次和多方面的,即运动的刺激如同各种环境刺激一样,从机体-细胞-分子水平作用于人体,最终通过表观遗传机制作用于基因表达。例如,运动改变血浆中的各种激素水平,并作用于各自的膜受体,在第二信使或在细胞质内运动转录途径(exercise transduction pathways)的作用下共同影响mRNA,进而通过翻译后调控产生新的适应形态。运动导致机体生长发育的复杂性和目标性,在不同年龄、性别的儿童中,则有不同的运动形式和不同的运动量,以提高机体整体机能水平。在不同运动项目和不同运动水平中,也存在着不同个体的差异性。 qjzqRILWAtHdK2FcQdoGCOgwNMQuKLP2EbEkCyiFDGM9lPDBehE7P3HaOpmSrR4a

笔记

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