第五节
肺血栓栓塞症

案例4-5

肺血栓栓塞症（pulmonary thromboembolism，PTE）是源于静脉系统或右心的血栓阻塞肺动脉或其分支，以肺循环和呼吸功能障碍为主要病理生理特征和临床表现的疾病。深静脉血栓（deep venous thrombosis，DVT）是PTE的主要血栓来源。PTE和DVT共属于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）。急性PTE是内科急症之一，危重者可导致死亡。慢性PTE大多由反复发生较小范围的肺栓塞所致，早期常常无明显症状，长期可导致肺动脉高压。

本节对PTE的临床特点及其研究进展做介绍。

一、病因及病理生理机制

多种病因包括患者原发性因素（多为遗传性因素）和获得性因素（多为暂时性因素）增加PTE的患病风险（表4-5）。

遗传性因素导致的PTE发病年龄多在40岁以下，反复发生，有时有家族性发作倾向。

获得性因素中，高风险因素包括下肢骨折、关节置换、重大创伤/肿瘤、口服避孕药。在实际临床中，仍有约6%的患者无明确的致病因素。

PTE的血栓多来自下肢和盆腔深静脉。PTE的发生部位中，双侧多于单侧，右侧多于左侧，下肺多于上肺，其中发生于肺主动脉主干者较少（不到10%）。

PTE的病理生理机制：

（一）对血流动力学的影响

急性PTE导致肺循环阻力增加，肺动脉压升高。肺动脉血管床面积被阻塞3，50%～70%可导致持续性肺动脉高压，>85%可引起猝死。此外，血栓素A ₂ 、血清素等神经内分泌物质释放也可导致肺动脉收缩。

（二）对心脏功能的影响

肺循环阻力增加导致右心室压力和容量负荷增加，心室壁张力增加，通过Frank-Starling机制影响右心室收缩性，收缩时间延长。同时神经内分泌机制的激活产生右心室正性变力和变时效应。上述代偿机制增加了肺动脉压力，改善血流通过阻塞的肺血管床，稳定体循环血压。但这种代偿机制有限，右心室无法应对升高的肺动脉阻力，最终可引起右心功能不全。

右心室收缩时间延长，室间隔偏向左侧，左心室舒张早期充盈受损，左心回心血量减少，导致心输出量明显下降。动脉压下降、右心房压升高、右心室壁张力升高使冠状动脉灌注压下降，心肌供血不足，同时右心室心肌耗氧量增加，进一步加重右心功能不全。

（三）对肺功能的影响

急性PTE呼吸功能衰竭主要原因在于血流动力学不稳定。心输出量降低、肺泡无效腔增大；栓塞部位肺泡表面张力增加、肺泡萎缩和肺不张；而未栓塞部分肺组织血流量增加，造成功能性分流；以上因素造成严重的通气/血流比例失调，导致低氧血症。部分患者出现经卵圆孔右向左分流，也可导致低氧血症，并增加反常栓塞和脑卒中的风险。

二、临床特点

急性PTE临床表现多样，取决于血栓的大小、数量、栓塞部位及患者的基础心、肺等器官功能。轻者可无明显临床症状，重者则可出现血流动力学紊乱，甚至猝死。

（一）症状

1.呼吸困难

PTE最常见的症状，约50%以上PTE患者存在呼吸困难。中央型急性PTE患者呼吸困难的表现急剧而严重，但小的外周型患者呼吸困难常轻微且短暂。对于存在心力衰竭或肺部疾病基础的患者，呼吸困难突然加重应注意急性PTE的可能。

2.胸痛

急性PTE的常见症状，多源于远端肺栓塞引起肺梗死，局部炎症反应刺激胸膜所致。也可为类心绞痛症状，多与右心室心肌缺血有关。

3.晕厥先兆或晕厥

可为急性PTE的首发或唯一症状。在肺血管床面积阻塞50%以上时，由于左心室充盈减少，心输出量下降导致脑供血不足而出现晕厥。也有人认为血管迷走神经反射导致晕厥也是原因之一。

4.咯血

见于约1/3的患者，多见于发病24h内，少量咯血为主。

5.其他症状

还可表现为咳嗽、心悸、烦躁不安、发热等。

患者可出现以上症状的不同组合，但临床上典型的“肺栓塞三联征”（呼吸困难、胸痛、咯血）不超过30%。

（二）体征

1.呼吸系统

呼吸急促（>20次/min）是最常见的体征。可出现发绀。肺部听诊可闻及哮鸣音和/或湿啰音。出现肺不张和胸腔积液时表现出相应体征。

2.循环系统

表现为心动过速；颈静脉充盈或异常搏动；心脏听诊于肺动脉瓣区可闻及第二心音亢进或分裂，三尖瓣区闻及收缩期杂音。低血压、休克少见，常提示中央型急性PTE。另外，患者还可出现肝脏增大、肝颈静脉反流征和下肢水肿等右心功能不全的体征。

3.DVT的体征

双下肢不对称肿胀、疼痛或压痛，行走后肿胀、疼痛加重的患者应排查DVT的可能。大、小腿周径的测量点分别在髌骨上缘以上15cm、髌骨下缘以下10cm处，双侧相差>1cm有意义。但也有部分DVT患者无明显症状和体征。

三、辅助检查

1.动脉血气分析

可表现为动脉血氧分压（PaO ₂ ）下降、动脉血二氧化碳分压（PaCO ₂ ）下降、肺泡动脉血氧分压差[P（A-a）O ₂ ]增大，但40%的患者PaO ₂ 可正常，20%的患者[P（A-a）O ₂ ]正常。应以患者卧位、未吸氧为准。

2.D-二聚体

D-二聚体是体内急性血栓形成时，交联纤维蛋白在纤溶酶作用下形成的可溶性降解产物。采用定量酶联免疫吸附测定或酶联免疫吸附测定衍生方法，以500μg/L为界值，D-二聚体诊断PTE的敏感性为92%～100%，特异性为40%～43%。D-二聚体升高还可见于肿瘤、出血、创伤、外科手术、感染等情况。如D-二聚体结果阴性，结合临床评估，多可排除急性PTE。但D-二聚体诊断PTE的特异性随年龄的增大有所下降，使用年龄校正的临界值（50岁以上者年龄×10μg/L）以提高D-二聚体检测值在老年患者的评估价值，在保持敏感性的同时，特异性可提高到97%以上。

3.心电图

心电图异常，无特异性，多在起病数小时内出现，随病程有动态变化。表现为胸导联V ₁ ～V ₄ 及肢体导联Ⅱ、Ⅲ、aVF的ST段压低和T波倒置，V ₁ 导联呈QR型，典型心电图表现为S _Ⅰ Q _Ⅲ T _Ⅲ （即Ⅰ导联S波加深，Ⅲ导联出现Q/q波及T波倒置）。其他还有不完全性或完全性右束支传导阻滞、房性心动过速、窦性心动过速等。

4.肌钙蛋白和尿钠肽

急性PTE合并右心功能不全时肌钙蛋白和尿钠肽升高，其值越高，对急性PTE危险分层和预后评估有一定临床价值。

5.超声心动图

直接征象为肺动脉近端或右心活动血栓，如临床表现疑似PTE，可明确诊断。间接征象为右心负荷过重、右心功能不全的表现，如右室壁局部运动幅度下降、右心室和/或右心房扩大、三尖瓣反流速度增快、室间隔左移、肺动脉近端增宽、下腔静脉增宽吸气时塌陷不明显等。既往无肺血管疾病的患者发生急性PTE，一般无右心室壁增厚，肺动脉压很少超过35～40mmHg，因此临床表现结合超声心动图特点，有助于鉴别急、慢性肺栓塞。

超声心动图更多用于血流动力学不稳定的怀疑PTE高危患者的诊断。同时有助于鉴别休克的原因，如心脏压塞、主动脉夹层、左心室功能不全、急性瓣膜功能障碍、低血容量等。

6.胸部X线片

可表现为局部肺纹理稀疏、纤细或消失，肺野透光度增加，肺动脉段突出、右下肺动脉干增粗或伴截断征，右心增大等，也可出现肺局部浸润、尖端指向肺门的楔状阴影、肺不张、患侧膈肌抬高、少量胸腔积液等征象。这些表现无特异性，但有助于排除其他引起呼吸困难或胸痛的疾病。

7.CT肺动脉造影（CTPA）

CTPA上PTE的直接征象包括肺动脉半月形或环形充盈缺损、完全梗阻或轨道征；间接征象包括病变部位肺组织“马赛克征”、肺梗死继发改变等。CTPA可直观判断肺动脉栓塞累及的部位及范围，已逐步取代肺动脉造影成为PTE临床诊断的“金标准”，但对碘过敏或有禁忌者不能采用该检查。

8.放射性肺通气灌注闪烁扫描

适用于碘过敏、年轻（尤其是女性）患者、孕妇、严重肾功能不全患者。典型征象有肺段分布灌注缺损，与肺通气显像不匹配。且不受肺动脉直径的影响。其他引起肺血流或通气受损的疾病如肺炎、慢性阻塞性肺疾病、肺部肿瘤等也会造成局部肺灌注与通气显像不匹配，存在基础心肺疾病的患者因不耐受检查等因素也限制了其临床应用。

9.磁共振肺动脉造影（MRPA）

MRPA的优点在于可评价患者的右心功能，适用于碘造影剂过敏者。但该检查敏感度较低，结果不确定性较高，且不适合急诊使用。

10.肺动脉造影

近年来随着CTPA的广泛使用，已较少开展。目前主要用于PTE经导管介入治疗，对于疑诊急性冠脉综合征、血流动力学不稳定的患者，在排除急性冠脉综合征后，可考虑冠脉造影后行肺动脉造影。肺动脉造影有一定风险，操作相关死亡率约0.5%，非致命性严重并发症1%。

11.下肢深静脉超声

对疑诊急性PTE的患者应检查有无下肢DVT。推荐行加压下肢深静脉超声（CUS），即超声探头压迫静脉，静脉不能被压陷或静脉腔内无血流信号为DVT的特定征象。有研究认为可疑PTE的患者如发现近端DVT，便足以开始抗凝治疗，而无须进一步检查。

12.遗传性易栓症筛查

已知遗传性易栓症患者其一级亲属在发生获得性易栓疾病或存在获得性易栓因素时建议行遗传性缺陷检测。抗凝蛋白缺陷是中国人群最常见的遗传性易栓因素。

四、诊断与鉴别诊断

对疑诊急性PTE的患者的诊断可采取三步策略，第一步临床可能性评估，第二步危险分层，最后一步选择针对性检查手段明确诊断。

（一）PTE的临床可能性评估

目前PTE临床评估评分标准常用的有Wells评分和修正Geneva评分，两者简单易懂，所需临床资料易获得（表4-6、表4-7）。

（二）急性PTE危险分层

急性PTE的初始危险分层基于早期死亡风险，如存在休克或持续低血压（收缩压<90mmHg和/或较基础值下降≥40mmHg，并持续15min以上，并排除新发心律失常、低血容量、脓毒症）即为可疑高危急性PTE。如无休克或持续性低血压则为可疑非高危急性肺栓塞。

（三）急性PTE诊断策略

可疑高危急性PTE：首选检查手段是床旁经胸超声心动图。在严重血流动力学不稳定的患者，如超声心动图发现右心功能障碍，可即刻启动再灌注治疗，如发现右心血栓更有助于决策。其他床旁辅助检查还包括经食管超声心动图、床旁CUS检查。一旦患者病情稳定，尽快完善CTPA检查明确诊断。对可疑急性冠脉综合征而直接进入导管室的患者，排除急性冠脉综合征后，可行肺动脉造影明确有无PTE。

可疑非高危急性PTE：首先结合D-二聚体和临床可能性评估，对于可能性小的患者，如D-二聚体阴性可排除PTE诊断；如D-二聚体阳性再进行CTPA检查明确诊断。对于可能性高的患者，则进行CTPA明确诊断。

如患者存在肾功能不全、造影剂过敏、妊娠等无法进行CTPA的情况，可选择放射性肺通气灌注闪烁扫描、下肢CUS检查。

PTE常需要与其他胸痛、呼吸困难为表现的疾病相鉴别，如气胸、肺炎、胸膜炎、急性心肌梗死等。

五、急诊处理

（一）急性PTE治疗原则

急性PTE的治疗原则应根据疾病严重程度而定，迅速准确地对患者进行危险度分层，然后制订相应的治疗策略。

对于休克或持续性低血压的高危患者，一旦确诊，应即刻开始再灌注治疗。对不伴休克或持续性低血压的非高危患者，进行临床预后风险评估，通常采用肺栓塞严重指数（pulmonary embolism severity index，PESI）或简化版本（sPESI）进行分层（表4-8）。对于中危患者，如存在右心室功能障碍，伴肌钙蛋白升高者为中高危，应开始抗凝治疗，必要时补救性再灌注治疗。右心室功能和/或肌钙蛋白正常者为中低危，则安排住院，以及抗凝治疗。而对于低危患者，安排早期出院，家庭治疗（图4-7）。

（二）急性PTE治疗措施

1.血流动力学和呼吸支持

急性右心衰竭导致心输出量下降是急性PTE患者的首要死亡原因。积极扩容补液治疗无益，有可能因过度机械性牵张或反射机制抑制心肌收缩力而恶化右心功能。但对于心脏指数低、血压正常的急性PTE患者，适当的补液治疗（500ml）有助于增加心输出量。

血管活性药物也是常用药物之一。对于低血压患者，去甲肾上腺素可通过正性肌力作用改善右心室功能，同时刺激外周血管α受体提高体循环血压，改善右心室冠状动脉灌注。多巴酚丁胺和/或多巴胺对心脏指数低的患者可能有益，但心脏指数超过正常生理范围可导致血流由阻塞血管向未阻塞血管的重新分配，从而加重通气/血流比失调。肾上腺素兼具去甲肾上腺素和多巴酚丁胺的优点，无后者体循环扩血管效应，可能对急性PTE伴休克的患者有益。血管扩张剂降低肺动脉压和肺血管阻力，但缺乏肺血管特异性，可能造成体循环血压进一步降低。一些研究发现吸入一氧化氮可能会改善急性PTE患者的血流动力学状态和气体交换。一些研究发现左西孟旦具有扩张肺动脉和增加右心室收缩力的效应。

急性PTE患者常合并低氧血症和低碳酸血症，通常吸氧后低氧血症可纠正。机械通气治疗时要注意胸腔内正压会减少静脉回流，加重右心功能。应给予较低潮气量（6ml/kg去脂体重）保持吸气末平台压力<30cmH ₂ O。

2.溶栓治疗

药物直接或间接将血浆纤溶酶原转变为纤溶酶，破坏纤维蛋白，溶解血栓；同时清除和灭活凝血因子Ⅱ、Ⅴ、Ⅷ，抑制凝血过程。

（1）适应证：

对于高危PTE患者，即存在休克或持续性低血压的患者，推荐急诊溶栓治疗。对于中危PTE患者，血流动力学稳定时是否行溶栓治疗还存在争议，但如出现血流动力学紊乱的表现，或右心功能不全、心肌标志物升高，可考虑补救性溶栓治疗。

（2）禁忌证：

①绝对禁忌证。出血性卒中；6个月内缺血性卒中；中枢神经系统损伤或肿瘤；近3周内重大外伤、手术或头部损伤；1个月内消化道出血；已知的出血高风险患者。②相对禁忌证。6个月内短暂性脑缺血发作；口服抗凝药；妊娠或分娩后1周；不能压迫止血部位的血管穿刺；近期心肺复苏；难以控制的高血压（收缩压>180mmHg）；严重肝功能不全；感染性心内膜炎；活动性溃疡。对于危及生命的高危患者大多数禁忌证应视为相对禁忌证。

（3）时间窗：

急性PTE发病48h内溶栓治疗疗效最好，但14d内溶栓治疗仍有作用。

（4）常用药物及方案：

临床上溶栓药物常用的有尿激酶、重组组织型纤溶酶原激活物、组织型纤溶酶原激活物（r-PA）。尿激酶目前建议2h方案：20 000IU/kg持续静脉滴注2h。重组组织型纤溶酶原激活物：50～100mg持续静脉滴注2h，体重<65kg的患者总剂量不超过1.5mg/kg；也可在第一个小时内给予50mg，如有无不良反应，第二个小时内再序贯泵入剩余剂量。r-PA的化学名称是瑞替普酶，是第三代特异性溶栓药物，目前大多数研究推荐r-PA 18mg溶于生理盐水静脉推注>2min，30min后重复推注18mg。也有推荐r-PA 18mg溶于50ml生理盐水静脉泵入2h。

（5）溶栓治疗注意事项：

①向家属交代病情，签署溶栓知情同意书。溶栓前完成血常规、肝肾功能、凝血常规、血型、动脉血气分析等，备血。②采用尿激酶溶栓时勿同时使用普通肝素，采用重组组织型纤溶酶原激活物溶栓时是否停用普通肝素无特殊要求。溶栓治疗开始后每30min做1次心电图，复查动脉血气分析，严密观察生命体征。③溶栓治疗结束后，每2～4h测定APTT，当低于基线值的2倍时，开始规范的肝素治疗。

3.抗凝治疗

抗凝治疗是PTE的基础治疗，目的在于预防早期死亡和复发。在急性期治疗开始的5～10d先给予胃肠外抗凝治疗，包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）或磺达肝癸钠。维生素K拮抗剂初始使用要与肝素治疗重叠，也可以考虑新型口服抗凝药物，如达比加群、利伐沙班等。标准抗凝治疗至少3个月。部分患者疗程可能超过3个月甚至终身治疗，要权衡患者血栓复发与出血的风险。

（1）普通肝素：

首先给予负荷剂量2 000～5 000IU或80IU/kg静脉注射，继之18IU/（kg·h）持续静脉滴注。应在治疗第一天达到有效抗凝剂量，即APTT值达到基础值的2倍，24h内每6h测定一次APTT，根据APTT值调整普通肝素剂量（表4-9），每次调整剂量3h后再测定APTT值，使其尽快达到并维持于基础值的2倍。达到稳定水平后，每日测定一次APTT。

如普通肝素过量，有出血倾向可用等量鱼精蛋白对抗。还需注意肝素诱导性血小板减少（HIT）的发生。在使用普通肝素的3～5d复查血小板计数。若较长时间使用，应在7～10d和14d复查血小板计数，2周后则较少会发生HIT。若血小板计数出现迅速或持续降低>50%，或<100×10 ⁹ /L，应立即停用，一般停用10d内血小板计数开始恢复。

（2）低分子肝素：

低分子肝素无须常规监测APTT，但应按体重给药，1～2次/d。肾功能不全的患者减少剂量，并监测抗Ⅹa因子活性。妊娠期间需定期监测抗Ⅹa因子活性，峰值应在最近一次注射后4h测定，谷值应在下次注射前测定。

（3）华法林：

华法林通过抑制维生素K依赖性凝血因子（Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ）合成发挥作用。初始推荐剂量1～3mg，对于老年、肝功能受损、高出血风险患者，初始剂量可适当减少。华法林起效慢，早期会造成一过性高凝状态，应与普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠重叠治疗5d以上，当国际标准化比值（INR）达到目标范围（2.0～3.0）并持续2d以上时，可停用普通肝素、低分子肝素或磺达肝癸钠，单独口服华法林治疗。华法林治疗期间，要定期监测INR值，根据INR值调整剂量。

（4）新型抗凝药物：

近年来出现的新型口服抗凝药物，不需定期监测INR值，但价格昂贵，且无拮抗剂。包括直接凝血酶抑制剂，如达比加群（150mg，2次/d）；直接Ⅹa因子抑制剂，如利伐沙班（15mg，2次/d，3周；继以20mg，1次/d）；阿哌沙班（10mg，2次/d，7d；继以5mg，2次/d）。

4.其他清除血栓治疗方法

对于有溶栓禁忌证或溶栓失败的患者，在有相应条件、治疗团队和治疗经验的医院，可考虑经导管介入治疗取出血栓，或行外科肺动脉血栓清除术。

5.静脉滤器

急性PTE患者不推荐常规安置下腔静脉滤器。在有抗凝治疗绝对禁忌证及接受足够强度抗凝治疗仍复发的患者，可考虑安置静脉滤器。 VfNwM0pXlh1AHZBEs0ynQlV0NP5XoMX/Rv03qB1XkD/AfDmyOrNPGP75oViBl474