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第三节
肥胖症与生殖系统疾病

一、概述

随着人民饮食结构和生活方式的改变,肥胖症目前已成为全球常见病。2016年WHO公布全球超重、肥胖人口分别达19亿、6亿。数据显示,12%的不孕不育是由BMI异常单独引起的。在肥胖人群中,不孕不育风险是正常BMI人群的6.9倍。鉴于2/3的育龄妇女和1/3的男子超重或肥胖,体重对生殖和妊娠并发症的负担已成为一个日益关注的问题。

一项前瞻性队列研究随访3 029名有自发性排卵的女性,结果表明BMI>29kg/m 2 女性的自然妊娠成功率呈直线下降,且BMI每增加1kg/m 2 ,妊娠率降低4%。肥胖妇女在进行辅助生殖技术(ART)助孕时,促排卵所需的促性腺激素剂量增加,促排时间延长,卵母细胞减少,妊娠率显著低于正常女性。女性肥胖会增加妊娠并发症及分娩并发症(妊娠糖尿病、妊娠期高血压病、产后出血、紧急剖宫产等)及胎儿异常的风险。肥胖还会导致子代患代谢性疾病、中枢神经系统疾病的风险升高。

与女性相似,男性肥胖率的增加与生育能力呈负相关,BMI大于25kg/m 2 的男性中,BMI每增加3个单位,不育的风险增加12%。研究显示,肥胖组男性少精子或无精子症与正常体重组男性相比呈较高水平,差异显著。同时,腰围与射精量、精子总数呈负相关。对10 665名男性的调查发现,BMI影响精液浓度和精子活力,降低精液质量。随着BMI增加,少精、精子形态异常的发病率上升。肥胖影响精液质量,导致男性生殖功能障碍。

二、病理生理改变

肥胖患者脂肪组织增加,可导致胰岛素水平升高和胰岛素抵抗。胰岛素可以作用于下丘脑-垂体-性腺(HBT)轴,刺激黄体生成素水平增加。胰岛素可直接作用于卵巢细胞和肾上腺细胞,促进睾酮合成。此外,性激素结合球蛋白(SHBG)减少也可使游离睾酮增加。上述原因都可导致雄激素分泌增加,高雄激素血症可以使卵泡发育到成熟受阻,颗粒细胞凋亡增加引起无排卵。但肥胖患者高雄激素血症/高胰岛素血症并不是导致女性生殖能力下降的唯一原因。最近的一项前瞻性队列研究分析了不孕妇女的人口统计资料,发现肥胖女性中多囊卵巢综合征(PCOS)和非PCOS妇女的不孕率没有差异,而PCOS正是以高雄激素血症/高胰岛素血症为特征的。

脂肪细胞作为内分泌器官还可分泌脂肪因子,包括瘦素、脂联素、抵抗素等。肥胖患者体内瘦素水平升高且存在瘦素抵抗,痩素可抑制下丘脑神经肽Y(NPY)的分泌,NPY是抑制促性腺激素释放激素(GnRH)分泌的神经肽,当痩素抵抗时NPY升高,从而抑制GnRH的释放,导致生殖激素分泌失调,使卵巢功能受到影响。此外,痩素水平升高不但直接抑制雌二醇及孕酮的产生,且可降低颗粒细胞的敏感性,减少孕酮向雌二醇转化,引起血清中雄激素水平升高。肥胖人群一般伴随高脂饮食,这可导致脂联素水平降低,低水平的脂联素不仅影响GnRH的释放,还会降低胰岛素的利用率。

一项研究提示,肥胖患者较正常女性成熟卵母细胞存在数量和体积的减少,可能与卵泡液中炎症因子如c反应蛋白、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子-α水平较高有关。此外,抗炎标记物处在较低水平,提示可能导致脂肪毒性,造成活性氧(ROS)的增加,降低卵巢的发育和存活。

男性维持HPT轴的生理平衡是精子发生的必备条件。下丘脑神经元释放的GnRH可刺激脑垂体分泌促性腺激素、垂体分泌卵泡刺激激素(FSH)、黄体生成素(LH),分别调节睾丸类固醇的生成和精子的发生。如前所述,肥胖患者体内HPT轴功能受损,GnRH脉冲式改变,影响FSH、LH激素水平,影响精子生成。瘦素也可影响GnRH的水平,肥胖患者体内瘦素抵抗增强GnRH神经元活性的降低,导致LH和FSH的释放减少最终导致性腺功能下降。此外,来自脂肪组织的炎症因子、活性氧和脂肪因子也可影响原始生殖细胞和精子的分化。

三、临床表现

肥胖在很多方面影响女性生殖能力,使得排卵周期改变、月经失调、排卵障碍,影响生育能力,增加流产概率和妊娠合并症。肥胖也可导致男性生殖功能下降,表现为精子数量和精液质量下降、附睾中精子运动功能下降。

四、治疗及预后

肥胖女性减重能显著改善月经、促进排卵,提高自然妊娠率。一项系统性研究表明,在辅助生殖技术(ART)之前减重,对ART周期取消率降低、可移植的胚胎数量增加、流产率降低、妊娠率及活产率增高有显著影响。减重可以采取多种方式,饮食运动控制仍是最有效、健康的减重方式。荷兰一项多中心随机对照研究显示,饮食控制能显著增加自然妊娠的活产率。体育运动可以通过减少脂肪组织、增加肌肉骨骼和增加SHBG来改善胰岛素抵抗,即使没有减轻体重也可促进排卵。不过值得注意的是,无论是通过自然妊娠还是辅助技术妊娠,年龄都是一个重要影响因素,而运动和饮食调节来减肥确需要耗费大量时间。因此,借助药物减重及手术减重有时也是必要的。

对于男性肥胖患者,通过饮食和运动减肥已被证明可以提高激素水平,如SHBG、睾酮、抑制素B和雌激素,并促进表观遗传改变和精子参数的改善。此外,体重减轻被认为有助于男性不育的其他因素,包括睾丸温度调节的改变、睡眠呼吸暂停改变夜间LH脉冲或慢性缺氧、勃起功能障碍和糖尿病。 QZeNXpBGIISbznBUGw3hE8XXdiNM0J7Ir1IucTintTU8IkZ2B+RV/AEiXjasKnJ2

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