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代谢紊乱是肥胖者最主要的病理生理改变之一，也是许多慢性病的主要危险因素。肥胖者血液中游离脂肪酸（free fatty acid，FFA）升高是肥胖相关代谢紊乱的一个中心事件，脂肪细胞功能失调导致FFAs不能及时氧化，过量的FFAs通过门脉循环直接进入肝脏，导致肝脏脂肪生成、糖异生和胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）增加；相反地，脂肪细胞的IR状态并不能很好地抑制脂肪分解过程，从而增加游离脂肪的分泌。另外，血液循环中瘦素水平升高，脂联素水平降低，反映了进行性IR的代谢特征。
体内代谢过程中3-磷酸甘油脱氢酶（glycerol-3-phosphate dehydrogenase，GPDH）参与脂肪酸的酯化过程，甘油醛-3-磷酸脱氢酶（glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）则是糖代谢生成脂质合成底物的关键酶。这些酶受膳食成分、体内激素状态等调节，当高糖及高饱和脂肪膳食时，血浆中胰岛素水平升高具有促进酶基因表达的作用，而胰高血糖素对其则具有抑制功能。体外细胞培养发现，肥胖大鼠脂肪细胞中这些酶基因的表达较非肥胖大鼠显著增强，说明遗传相关的这些酶基因表达异常是脂肪过量堆积的原因之一。
研究表明，人群的胰岛素敏感性差异很大，但是IR常常和肥胖者有关，尤其是腹部脂肪量增加明显的患者。由于IR在超级肥胖者（BMI>40kg/m 2 ）中非常普遍，一些研究者指出，IR可能是对肥胖的一种适应性反应，可限制进一步脂肪沉积。特定器官或组织的抗胰岛素性不同可能是造成局部脂肪堆积的原因。
肥胖相关的IR，首先被认为是由于受体亲和力降低或受体数量减少而产生的，随后在靶器官，如肝脏、脂肪组织和骨骼肌中造成胰岛素信号级联缺陷。另一个与IR有关的中心机制是在IR水平上的低度炎症，特别是一些细胞因子，如肿瘤坏死因子-α诱导增加甘油三酯（triglyceride，TG）水解和受损的基因表达参与胰岛素信号和脂肪细胞的分化。
经典公认的高胰岛素血症钳夹技术，通过改变葡萄糖输注速率／量来维持恒定的血糖水平，以平衡恒定的高胰岛素血症的生物学效应，葡萄糖需要量是胰岛素敏感性的一个指标，反之，则是IR的一个指标。研究表明，骨骼肌中的IR是肥胖的一个特征。在诱导的高胰岛素浓度下，骨骼肌可能占全身静脉输送葡萄糖总量的70%~90%，肝脏、肠道和脂肪组织只占葡萄糖摄取非常小的比例。全身IR主要反映的是肌肉IR与过多的脂肪沉积明显相关，并已被证明是预测2型糖尿病发病的最早特征。
事实上，身体脂肪的集中积累与IR有关，IR状态下会出现一系列血糖代谢异常，骨骼肌对糖的氧化清除障碍，糖原合成能力低下；脂肪组织和肝脏对糖摄取增多，均可引起脂质合成增加。其次，IR使脂质氧化过程增强，导致FFAs的过量释放，因此，IR又加剧了脂代谢紊乱。
进食热量过多、糖量过多及体力活动过少是产生肥胖的重要原因。这三者均可引起胰岛素分泌增加，产生高胰岛素血症。高胰岛素血症是肥胖的重要特征。胰岛素分泌过多是形成肥胖的重要原因。一项研究的研究对象体重平均超过标准体重的31.5%，说明摄入热量（主要是糖类食物）超过了机体消耗，而且糖负荷后有持续时间较长的高胰岛素血症，一天中有相当长时间是处于高胰岛素血状态。在升高胰岛素的刺激下，肝脏利用各种底物，主要是糖合成脂肪的作用增强，合成及释放极低密度脂蛋白胆固醇（very low density lipoprotein cholesterol，VLDL）增加，使血VLDL升高，TG含量增加。脂肪组织在高胰岛素血作用下脂肪细胞增生，甘油三酯的合成及储存增加，脂肪细胞体积增大，使体重增加，导致肥胖。肌肉组织在高胰岛素血的作用下，摄取和利用血糖增加。持续的高胰岛素血症存在，某些靶组织如肌肉，成纤维细胞对胰岛素的敏感性降低，这些组织摄取和氧化利用血糖减少，致使进食后血糖下降时间延长，葡萄糖耐量降低。但随着糖耐量显著下降及高胰岛素血症发展，糖负荷后血中FFAs水平显著下降，说明脂肪组织对糖及胰岛素的反应已属正常，已进入肥胖的稳定期，此时肌肉等靶组织对胰岛素也发生抵抗。
研究数据还表明，骨骼肌IR先于肝脏IR，餐后肝脏TG合成的增加使IR的人更容易发生非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）。有学者发现，肥胖人群中胃饥饿素水平降低，其血液水平与IR程度和高胰岛素血症均呈负相关，且IR和高胰岛素血症对胃饥饿素水平的影响不依赖于BMI。
肥胖是发生血脂代谢异常的重要影响因素。在肥胖人群中，其脂质代谢的特点表现为脂质代谢紊乱，即机体组织对FFAs的动员和利用减少，血浆FFAs含量升高、聚集，血脂容量增高，胆固醇、TG、总脂等血脂成分普遍增高。研究显示，体重每增加10%，血浆胆固醇就相应增加0.3mmol/L，超重者发生高胆固醇血症的相对危险是非超重者的1.5~2倍，肥胖人群中血浆胆固醇水平在5.2mmol/L以上的占比55.8%。有研究结果证实，肥胖儿童青少年的血脂异常表现与成年人相同。经过解剖学观察到，在生命早期阶段，具有代谢综合征症状越多的个体发生动脉粥样硬化损伤的程度也越严重。
肥胖相关血脂异常是心血管疾病公认的危险因素，部分原因与上述机制相同。其特征是血浆中FFAs和TG水平升高，高密度脂蛋白胆固醇（high density liptein cholesterol，HDL-c）水平降低，低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-c）水平发生改变。血脂异常发生的原动力是脂肪细胞不受控制地释放FFAs，这种释放是由受损的脂肪细胞和局部促炎环境引起的。如上所述，FFAs通过门静脉到达肝脏，促进VLDL的合成，进而抑制乳糜微粒脂解，引起高TG血症。高TG血症是造成在VLDL（富含TG）和LDL-c/HDL-c（富含胆固醇酯）之间发生甘油三酸酯交换的原因。这导致HDL-c水平下降，形成小而致密的低密度脂蛋白胆固醇，这是心血管疾病的相关危险因素。在肥胖患者中观察到的IR和全身炎症状态，以及FFAs血浆水平的升高，反映了类似的肝脏代谢改变，肝脏会产生IR，分泌促炎细胞因子，并储存循环中的FFAs。以上代谢改变会导致NAFLD，其定义为肝脏脂肪含量超过总肝脏体积或重量的5%。在NAFLD中，肝脏增加糖异生，尽管血浆葡萄糖水平高，但会释放更多FFAs产生的VLDL，导致高TG血症，增加肝脏细胞因子和血栓因子的分泌。另外，不仅仅是肝脏脂肪的增长，其他的内脏器官也会触发脂肪堆积，最终导致病理改变。
脂肪组织拥有一种非凡的迅速改变其大小的能力，这种能力通过两种主要的生长机制产生：细胞大小减少（肥大）和细胞数量增加（增生）。从最近的研究来看，这两种机制似乎在成人脂肪组织中共存，即使从既往的观察来看，脂肪细胞数量在儿童和成年早期之间变得固定，成人脂肪组织的特殊人群研究显示，脂肪细胞的大小与高胰岛素血症和糖耐量障碍呈正相关。非糖尿病患者的皮下脂肪组织（subcutaneus adipose tissue，SAT）和内脏脂肪组织（visceral adipose tissue，VAT）与糖尿病肥胖患者相比脂肪细胞更小。与SAT相比，VAT表现出有限的组织可塑性潜能，主要通过肥大生长。肥胖受试者的内脏脂肪积累与异位脂质沉积相关，这可能是由细胞存储容量超标和细胞生长障碍介导的。这种异位沉积主要发生在肝脏和骨骼肌，与IR和糖尿病的发生有关，与其他肥胖相关疾病也有关系。此外，可能涉及心肌、心包、胰腺、大脑和几个周围器官，介导脂肪对靶细胞的毒性作用，如细胞功能障碍和细胞死亡。在肥胖者中观察到的心血管疾病风险增加不仅来自于代谢性疾病的间接影响，还来自于局部直接的脂肪病和致动脉粥样硬化机制。
肥胖的发生、脂肪的过量储积亦与脂肪组织、肝脏及骨骼肌等局部组织中多种酶的缺陷或功能障碍有关。已证实脂肪细胞几种酶直接参与局部组织脂肪的代谢过程：脂蛋白脂肪酶（lipoprtein lipase，LPL）的功能是控制调节外源性脂肪酸进入脂肪细胞，脂肪酸合成酶和苯丁二酞酶具有催化以乙酰辅酶A为原料合成脂肪酸的功能。骨骼肌是人体脂质和糖被氧化利用的主要场所，正常人空腹状态下骨骼肌所需能量的80%来自脂肪酸的氧化，主要靠脂蛋白脂酶调节。肥胖状态下骨骼肌中此酶活性低下，脂肪酸氧化减少，使得大量脂肪向脂肪组织中转移贮存。另外，肥胖时骨骼肌中还存在肉碱软酯酰转移酶的遗传性缺陷，其作为长链乙酰辅酶A酯化转移到线粒体的限速酶，功能是促进骨骼肌对脂肪酸的摄取利用。因此，肥胖对脂肪酸的摄取利用减少使内源性脂肪合成增加，进而引起脂肪堆积。肥胖时血浆TG水平升高除与外源性脂肪摄入增多有关外，机体本身的遗传易感性亦起着重要作用，血浆LPL是水解TG的关键酶，肥胖状态下此酶基因存在多态性，同时此酶激活剂水平低下，两种因素使得LPL功能活性降低，最终导致TG水解减慢。另外，肝脏内源性TG合成增加及餐后脂肪组织细胞上的LPL不能正常地被激活，导致富含TG的脂蛋白清除障碍亦参与了高甘油三酯血症的发生。
（张 坚 赵文华 梁 惠 杨勤兵 谢雯霓）