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肥胖发生的机制是能量摄入超过能量消耗。肥胖是遗传因素、环境因素、内分泌调节异常、肠道菌群等多种因素相互作用的结果。
体质是人体在遗传性和获得性的基础上所表现出来的形态结构、生理功能、心理因素、身体素质、运动能力等方面综合的、相对稳定的特征。人类健康的发展依赖于良好的生活环境，只有健康的生态系统，才会有健康的人类生存。据统计，骨骼细长者中，只有3%的男性和5%的女性体重过重；而骨骼宽大者中，有37%的男性和67%的女性体重过重。
肥胖具有家族聚集倾向，个体间40%~70%体重指数（BMI）差异归因于遗传因素。据统计，父母均肥胖者，子女肥胖的概率大约是70%；父母一方肥胖者，子女肥胖的概率大约是40%；父母均瘦者，子女仅10%肥胖。目前在欧裔人群中已定位了50余个与肥胖有关的遗传位点，部分位点在亚裔人群中得到验证，如体脂量和肥胖症相关基因（ FTO ）、黑皮质素-4-受体基因（ MC4R ）等。
目前认为“节俭基因学说”是肥胖发生的重要机制。节俭基因在食物短缺的情况下能有效利用能源生存下来，在食物丰富时可引起（腹型）肥胖和胰岛素抵抗。节俭基因（又称为“腹型肥胖易感基因”）包括β 3 肾上腺素能受体、激素敏感性脂酶、过氧化物酶体增殖激活受体-γ（ PPAR - γ ）、激素原转换酶-1（ PC - 1 ）、胰岛素受体底物-1（ IRS-1 ）、糖原合成酶等基因。大部分原发性肥胖症为多基因遗传，是多种微效基因作用叠加的结果。部分肥胖症由单基因突变引起，如Laurence-Moon-Biedl综合征和Prader-Wili综合征等经典的遗传综合征。新近发现了数种单基因突变引起的肥胖，如瘦素（ OB ）、瘦素受体（ LEPR ）、阿片-促黑素细胞皮质素原（ POMC ）、黑素细胞皮质激素受体4（ MC4R ）、 PC1 以及PPAR激素等基因。
OB 基因的表达产物Liptin是一种脂肪组织源激素（蛋白质），具有多种生物学效应。Liptin与体内的脂肪含量呈正相关，由脂肪细胞产生后进入血液，经血液循环进入下丘脑的摄食中枢，引起食欲降低、摄食量减少。Liptin作为一种连接中枢和外周的信息物质，可提高机体的代谢率，增加能量的消耗，降低体重，减少体脂的积累，同时也可抑制脂肪的合成。因此，肥胖基因 OB 的表达方式及其表达产物Liptin的量直接影响机体脂肪的代谢乃至肥胖发生。
环境因素是肥胖患病率增加的主要原因，主要是热量摄入增多和体力活动减少。除热量摄入增加以外，饮食结构也有一定影响，脂肪比糖类更易引起脂肪积聚，大量摄入非淀粉多糖／纤维被认为是预防肥胖的一个因素，而大量食用快餐、含糖饮料和果汁则被认为是肥胖的一个风险因素。胎儿期母体营养不良、蛋白质缺乏或低出生体重儿在成年期容易患肥胖症。此外，多种环境内分泌干扰物对肥胖有促进作用，包括双酚A（BPA）、邻苯二甲酸、二噁英类似物及多氯联苯等，其机制与类雌激素样作用有关。
随着社会发展，人们生活水平提高，生活节奏加快，饮食习惯日益改变。高能饮食及不良饮食习惯是引起肥胖的一个主要因素。持续高碳水化合物食物的摄入，为机体提供了超额的能量，多余的能量转化为脂肪且又减少了体内已蓄积脂肪的分解，导致体内脂肪更加蓄积。高升糖指数食物如马铃薯、粉条等的摄入可使体内血糖升高较快，不易于消耗，从而增加了在体内转换为脂肪的概率。据报道，进食大量低升糖指数的食物有显著的减肥效果。不良的饮食习惯如早餐营养不足，午餐吃不好，将导致晚餐大吃大喝。晚上活动量小，且人体支配胃肠活动的副交感神经功能较白天增强，胃肠蠕动增加，分泌吸收功能增加，合成代谢旺盛，胰岛素分泌增加，即使较白天等量或少量进食，由于消化吸收功能好，也可引起肥胖。蔬菜水果能为人体提供全面的营养素，如膳食纤维及多种矿物质等，有利于调节机体的代谢，同时也可减少高能量食物的摄入，从而降低多余能量转化为脂肪，也可调节体内微量元素的平衡，促进机体的有效运转，保证机体处于积极状态。研究表明，家庭饮食中增加蔬菜水果的摄入可降低家庭成员肥胖的发生风险。
肥胖问题的关键是脂肪的问题，脂肪是体内能源物质贮存的主要形式。贮存的脂肪在身体需要时又迅速分解，一旦体内脂肪贮存与分解失衡，贮存大于分解便造成脂肪堆积引起肥胖。脂肪贮存过剩多发生在青春期以前的各个时期，而分解不足是成年后肥胖的主要原因，没有把握好引起肥胖的关键时期可能诱发肥胖。①婴幼儿期机体各组织细胞处于活跃的分裂增殖阶段。如果饮食不当造成能量过剩，就会促使包括脂肪细胞在内的全身各组织增大，为以后肥胖埋下祸根。②青春期是人的各个器官组织逐步发育完善的关键时期，基础代谢率升高，食量大，食欲旺盛。大量的高脂高糖饮食及很少的体育锻炼，常常造成能量过剩，最终导致肥胖。③中年以后各种生理功能减退，体力活动减少，加上内分泌因素，容易造成体内脂肪堆积。④孕产期是女性一生中的特殊生理期。孕妇生产后，受传统观念影响，营养的补充远远超过身体所需，加上活动很少，造成能量过剩。从产妇的体质来看，怀孕期膨胀的腹部此时格外松弛，孕时增生、肥大的细胞恢复到正常生理状态，松弛的腹壁很容易被脂肪细胞填充。⑤寒冷的冬季是一年里最容易发胖的时期。冬天气候寒冷，活动减少，基础代谢率下降，能量的消耗很少，而冬天人们的饮食比平时要好很多，食物丰盛，因此在寒冷的冬天更容易肥胖。
维生素B 6 、维生素B 12 和烟酸等在脂肪的分解代谢中起重要作用，锌的含量与脂肪中的甘油三酯呈负相关，机体内能量物质的转化离不开钙、铁、维生素A等。所以，当体内缺乏这些元素时，机体的能量代谢受到影响，使过剩的能量转化为脂肪在体内聚集，引起肥胖。
坐位生活方式被认为是肥胖发生的一种危险因素。久坐会使个体活动量减少，从而降低体内能量的消耗，间接地增加了体内能量的摄取，过多的能量则转化成脂肪蓄积于体内，导致肥胖的发生。
运动可以增加脂肪分解，长期坚持适量运动，具有良好的预防肥胖的作用。运动分为有氧运动和无氧运动，有氧运动以高频率、低强度和长时间为特点，如散步、慢跑等。无氧运动以时间短、强度高为特点，如举重、快速跑步等。骨骼肌的代谢在调节脂肪代谢上起着重要的作用。骨骼肌可消耗大量的脂肪，而高脂肪消耗率是体重增加和再次增加的保护性因素；相反，高碳水化合物消耗率是体重增加和再次增加的危险因素。骨骼肌运动是能量消耗和脂肪分解的决定因素，合适的体育活动能够增加能量的消耗和脂肪的氧化分解，从而在根本上降低了脂肪在体内的蓄积。
社会环境对肥胖发生影响也颇大。首先是社会及家庭经济水平，贫穷落后的国家，人民食不果腹，只有少数人大腹便便。随着社会经济水平的提高，胖子也就逐渐多起来了。在我们国家也如此，国家兴旺昌盛时，胖子也是一种“富气”的象征，唐朝就是典型例子。从某种意义上说，肥胖是社会繁荣的伴生物。
地理环境对肥胖的发生率也有影响。处于亚热带地区的人们，四季都要做工，还要受炎热气候的煎熬，消耗较大并且食欲受影响，所以肥胖者很少。处于或接近寒带地区的人群，冬季不劳动，气候寒冷而增加饥饿感，常饮酒聚餐，肥胖就很常见。山区的人活动量大，与平原人群比较，肥胖者少。资源贫乏的地区比资源丰厚的地区肥胖发生率低。
人们的风俗习惯及传统意识也影响着肥胖的发生。南方人定居在北方后，逐渐入乡随俗，肥胖者也多起来了。迁居到美国的亚洲人，肥胖和糖尿病的发病率均高于本土生活的同乡。
多种环境内分泌干扰物（environmental endocrinedisrupting chemical，EEC）对肥胖有促进作用，包括双酚A（BPA）、邻苯二甲酸、二噁英类似物及多氯联苯等，其机制与类雌激素样作用有关。EDC大多属于环境雌激素类物质，其在机体内通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）的激活而发挥作用。其中，ERα和ERβ是调控雌激素生物效应的两类主要受体。发育早期BPA的暴露可特异性地改变ERα和ERβ的mRNA水平，加速脂肪细胞分化和脂肪合成，导致长期的肥胖效应。另一大类是核受体，过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR）已经被证实为调控脂肪形成的主要受体，其中PPAR被认为是脂肪形成的关键调控者。PPAR和视黄醛X受体（retinoid X receptor，RXR）形成异源二聚体后结合PPAR反应元件在转录水平调控目标基因的表达。EDC是一类很好的过氧化物酶体增殖物，可以作为PPAR酶激动剂通过激活PPAR和RXR在脂肪细胞分化的多个阶段直接调控基因活性，导致脂肪形成和聚集。
体重受神经系统和内分泌系统双重调节，最终影响能量摄取和消耗的效应器官而发挥作用。摄食行为受控于一个完整的神经结构——摄食中枢。摄食中枢位于下丘脑，下丘脑外侧区（LHA）与动物饥饿摄食有关，称为“饥饿中枢”；下丘脑腹内侧核（VMH）与动物饱食而停止摄食有关，称为“饱食中枢”。正常情况下，饱食中枢对饥饿中枢有抑制作用。一旦此作用出现异常，饥饿中枢的作用将明显增强，机体有强烈的饥饿感，食欲增强，进食过多，从而导致肥胖。VMH和LHA在功能上相互作用控制饥饿感和食欲、影响能量消耗速率、调节与能量贮存有关激素的分泌，在能量内环境稳定及体重调节中发挥重要作用。
体内参与调节摄食行为的活性物质包括：①减少摄食的因子：β肾上腺素能受体、多巴胺、血清素、胰升糖素样多肽-1（GLP-l）和瘦素等。②增加摄食的因子：α-去甲肾上腺素能受体、神经肽Y、胃生长激素释放激素（ghrelin）、增食因子（orexin）、甘丙肽（galanin）等。③代谢产物如血糖、脂肪酸等。
下丘脑是机体能量平衡调节的关键部位，下丘脑弓状核（ARC）分泌的神经肽Y（NPY）和刺鼠相关蛋白（AgRP）可增加食欲，阿黑皮素原（POMC）和可卡因-苯丙胺调节转录肽（CART）可抑制食欲。影响下丘脑食欲中枢的信号包括传入神经信号（以迷走神经为主，传入来自内脏的信息）、激素信号（如瘦素、胰岛素、各种肠肽等）以及代谢产物（如葡萄糖）等。上述信号整合后通过神经-体液途径传出信号到靶器官，调控胃酸分泌量、胃肠排空速率、产热等。神经-内分泌调节中任何环节的异常，均可导致肥胖。
肥胖发生的一个重要环节是身体长期处于低度炎症状态，肠道菌群紊乱导致肠道通透性增加、体内游离脂肪酸增加，氧化应激反应及细菌脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）升高导致的内毒素血症等均可促进炎症反应。肠道菌群还可以通过影响脑-肠轴信号的传导，从而影响肠道上皮细胞的吸收分泌能力及对中枢神经系统信号产生改变，以调节身体对食物的摄取和能量代谢。生理条件下肠道菌群调节肠道多种抑制食欲的内分泌肠肽，如胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、胰高血糖素样肽（glucagon-like peptide-1，GLP-1）和酪酪肽（peptide YY，PYY）等，这些激素均可作用于下丘脑弓状核，产生饱腹感从而抑制摄食，如果这些激素分泌不足则无法起到刺激下丘脑的作用，无法产生饱腹感并及时抑制摄食。
大量研究证实，肠道菌群通过代谢产物产生或改变神经递质、激活免疫信号通路和作用于迷走神经（vagal nerve）、免疫系统等途径影响大脑的结构和功能，因此肠道菌群与肠神经系统（enteric nervous system，ENS））、中枢神经系统（central nervous system，CNS）形成了双向互动交流的新通路：肠道菌群-肠-脑轴（图2-1）。
胃肠道由中枢神经系统、肠神经系统、自主神经系统（autonomic nervous system，ANS）和下丘脑-垂体-肾上腺（hypothalamic-pituitaryadrenal，HPA）轴等共同支配，大脑将接收到的传入信息整合后经自主神经和神经内分泌系统传递调控信息至胃肠道内的神经丛，或直接作用于胃肠道平滑肌细胞，这种将大脑、CNS、ENS和ANS连接的神经双向通路称为脑-肠轴。
美国哥伦比亚大学神经学家迈克·格尔松教授最早提出“肠-脑轴”的概念，也就是由肠管和肠道神经系统、肠道微生物形成的人体“第二大脑”。“肠-脑轴”是一种通过中枢神经系统和胃肠道的多种肠神经系统将大脑和肠道功能联系起来的双向应答系统，肠道微生物群及其代谢物可通过上述通路参与神经系统功能调节，从而影响神经系统相关疾病的发病进程。同样，神经系统也可通过上述通路影响肠道微生物的组成及数量，对宿主代谢稳态至关重要。
图2-1 肠道菌群-肠-脑轴：菌群与机体双向互动交流的新通路
尽管现有的大多数研究都描述了肠道微生物在肠-脑轴中的作用，但最近的证据表明，激素和神经系统是肠-脑轴的关键调控成分，内分泌系统是营养模式的重要调节者，ANS和HPA轴对摄食量的影响可能影响肠道微生物组成，肠道微生物群可调节外周神经系统和ENS的神经元功能，控制饮食习惯的激素是调节CNS炎症的强免疫调节因子，同时还与ANS和HPA轴有关。此外，动物研究表明，肠道微生物通过肠道激素以及迷走神经连接（影响能量消耗和CNS中与饮食行为相关的区域）来影响肠-脑轴。
肠神经系统由胃肠道壁内神经成分组成，是具有调节控制胃肠道功能的独立整合系统。
胃肠道和大脑之间的相互作用主要通过迷走神经和脊神经，以及它们的神经节和脊髓等解剖结构来实现。迷走神经又可分为机械型迷走神经和化学型迷走神经，分别感受胃肠道炎症状态下的扩张、收缩等机械性刺激和肠内分泌细胞分泌的神经肽化学信号。临床前研究显示，迷走神经是肠腔到延髓孤束核的主要通路，也是肠道微生物与中枢所调节的行为之间神经交流的重要途径，可通过选择性迷走神经切断术预防微生物引起的相应机体应激效应。
外在神经和内在神经间形成多条反射，维持肠道的正常生理活动和调节肠道对各种刺激的反应，而且外在神经还通过和脊髓背角第一层的神经元以及迷走神经的孤束核胞体形成神经通路，将肠道感受到的多种信息传递到大脑。
胃肠道是由中枢神经系统、自主神经系统和肠神经系统共同控制的器官。CNS与胃肠道可通过上述神经系统相互影响，其中任何层次的神经控制失调都会影响大脑和肠道的功能。肠道菌群可以通过神经通路影响大脑功能。动物研究证据表明，肠道微生物可以激活迷走神经，而这种激活在介导对大脑功能代谢的影响以及动物随后的行为改变中起着关键的作用。
微生物能在体内合成具有生物活性的内分泌激素，与无特定病原体（specif i c pathogen free，SPF）级小鼠相比，无菌小鼠体内分泌的去甲肾上腺素（norepinephrine，NE）和多巴胺显著降低，SPF级小鼠肠道菌群生成的儿茶酚胺具备正常的生物活性，而无菌小鼠肠腔内的儿茶酚胺则表现出无生物学活性的共轭形式，将SPF级小鼠的肠道菌群移植到无菌小鼠体内后可逆转生成具有生物学活性的儿茶酚胺，证实肠道菌群对肠腔内游离儿茶酚胺的生成和活性至关重要。
肠道菌群代谢过程中可以产生多种神经递质、细胞因子及代谢产物，如五羟色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、多巴胺（dopamine，DA）、γ-氨基丁酸（GABA）、短链脂肪酸（short-chain fattyacids，SCFA）和白介素-1（IL-1）等，这些产物不仅可以直接作用于肠神经系统和迷走神经系统，还可以通过调节肠内分泌细胞以内分泌和旁分泌的方式影响中枢神经系统的活动。
肠道微生物群还可以通过改变神经递质前体物质的水平来调节关键的中枢神经递质的含量。5-HT主要参与肠道内分泌和肠蠕动的调节以及疼痛的感知，对情绪与认知的调控也起到很重要的作用。
动物模型和人体的研究都表明，应激与肠道屏障通透性增加有关，这可能是由下丘脑分泌的激素介导的。大脑中的生化改变会导致肠道生理发生变化，HPA轴是发生这种变化的主要途径之一。在环境或心理压力刺激下，宿主HPA轴激活，刺激机体释放多种激素共同影响多器官系统，使宿主适应环境。
免疫系统，包括适应性免疫和先天性免疫，是微生物-脑-肠轴的重要组成部分。肠道本身就是一个重要的免疫器官，是外来病原体和内部生理环境之间的一个重要防御屏障，与肠道相关淋巴组织一起组成了人体最大的免疫器官。有研究证实，免疫系统介导了细菌、胃肠道和CNS之间的沟通，CNS及外周免疫细胞通路已被认为是微生物调节脑功能和行为的重要机制。另一方面，微生物和肠黏膜细胞还可以调节免疫分子活化，如促炎因子IL-8、IL-1及抗炎因子IL-10、转化生长因子-β（TGF-β）来影响中枢神经系统。
近年来，从遗传学角度对神经发育障碍进行了许多经典的研究，胃肠道合并症和食物过敏在神经发育障碍中都很常见，这显示了肠道微生物在神经发育性疾病中的作用。越来越多的证据表明，在所有精神疾病中死亡风险最高的神经性厌食症，肠道微生物群在其躯体和心理症状的发生发展中有着显著的作用。
胎儿出生后的早期阶段是初级免疫系统和获得免疫系统发育的重要阶段，分娩过程、新生儿护理环境、炎症、母婴分离等影响因素均会影响新生儿的肠道菌群通过“肠道菌群-肠-脑轴”与中枢神经系统相互作用，进而影响免疫系统的发育和成熟。
肠道微生物群定植于胃肠黏膜，并与胃肠黏膜中产生的20多种胃肠激素的内分泌细胞相互作用，这些内分泌肽可作为肠道微生物和宿主之间作用的桥梁。在肠道微生物群影响下释放的胃肠激素信号通过内分泌途径或者活化初级传入神经元（特别是在迷走神经中）传入大脑后，转化为调节大脑多种活动的神经肽，脑神经肽参与分子、行为和自主改变来响应这些来自于肠道微生物群的信号。肠道获取营养和能量、清除废物、抵抗有害毒素和病原体的功能是由ENS和数万亿定植于肠道的共生细菌共同调节的。
人体肠道菌群的组成丰富多样，其中小肠中约含有10 14 ~10 15 种细菌，其细菌数量是人体真核细胞的10~100倍。胃肠道是微生物群落最主要的聚集地，也是微生物与宿主相互作用的最重要场所，其内的多种共生微生物的生态系统称为肠道微生物群。研究表明，健康个体的肠道微生物群约90%主要属于拟杆菌门（革兰氏阴性菌）和厚壁菌门（革兰氏阳性菌），变形菌门、放线菌门、酸杆菌门和疣微菌门等的丰度相对较小。同时，肠道微生物群作为人体“隐藏的器官”，在宿主生命历程中发挥着不可或缺的作用：促进宿主自身难以消化的营养物质吸收与代谢；构成肠道屏障，保护黏膜；参与免疫系统，抵御病原体侵袭；维持人体内环境稳态，预防疾病发生。
特定的细菌类别或细菌代谢活动都有可能对肥胖的发生发展产生有益或有害影响。有研究显示，较瘦个体的肠道微生物群组成与肥胖个体明显不同，肥胖个体可能具有更有效的从营养物质中吸收或储存能量的细菌群落。研究发现，肥胖人群中拟杆菌的相对比例与正常人群相比明显下降，而厚壁菌的比例增加。厚壁菌可将多糖转换为可吸收的单糖类和短链脂肪酸，产生更多可吸收的能量，导致体质量增加和肥胖。肠道微生物能够调节脂肪组织（脂肪）的储存，成年无菌小鼠从常规化饲养的同类小鼠中获得正常的肠道微生物群后，尽管食物摄入量较低，但其脂肪含量和胰岛素抵抗增加了60%。另一项研究也表明，如果无菌小鼠体内定殖肥胖微生物群，其体脂的增加比体内定殖瘦微生物群的小鼠高得多。所以，解释正常小鼠和无菌小鼠体内脂肪差异的一个重要机制是肠道微生物的发酵使食物的能量收获增加。菌群可能通过影响热量的吸收等方式影响肥胖，肥胖也可能反过来影响肠道菌群的组成。
微生物还可以通过代谢产生化学物质与肠内外的受体结合来影响宿主的神经生理变化。肠道菌群的产物和代谢物还可作用于远端器官影响肥胖相关病理生理过程：LPS和SCFA作用于脂肪组织，LPS、胆汁酸、SCFA、乙醇和胆碱等作用于肝脏，菌群产生的活性物质经肠-脑轴作用于大脑。
微生物组能够合成、调节和降解许多小分子物质，特别是能够代谢宿主不能代谢的饮食成分，如复合碳水化合物，从而与宿主代谢功能互补，并且有助于合成初级代谢产物以及调节以多种方式影响宿主生理的次级代谢产物，几种关键性的肠道微生物代谢产物有益于神经元调节、免疫细胞发育、营养物质消化和肠上皮稳态。
SCFAs由大肠肠道微生物发酵膳食纤维所产生，主要包括醋酸盐、丙酸盐和丁酸盐，是厌氧共生微生物组发酵机体部分可消化的和不可消化的碳水化合物（即膳食纤维）的重要代谢产物。在短暂性局灶性脑缺血的大鼠模型中，腹腔注射丁酸钠减弱了血脑屏障（blood-brain barrier，BBB）的破坏。在动物模型中，SCFAs可以改善具有神经退行性疾病动物的神经发育和认知功能。SCFAs不仅作为上皮细胞的能量来源，还可以维持上皮屏障、保护黏膜免疫以及影响调节性T细胞生物学功能。其他微生物来源的分子，如神经活化分子、5-HT、褪黑激素、组胺和乙酰胆碱也在微生物群-肠-脑轴上具有作用。
SCFAs参与肠-脑轴调节的另一个重要基础是其可以穿过血脑屏障。血液循环中的短链脂肪酸如丁酸和丙酸可以通过单羧酸转运蛋白进行远距离转运，穿过血脑屏障进入中枢神经系统，一旦进入中枢神经系统，它们可以继续通过单羧酸转运蛋白转运至神经胶质细胞和神经元。
肠道中的细菌能将色氨酸代谢为活性产物，例如大肠杆菌利用色氨酸合成吲哚，吲哚作为“群体感应”信号可调节大肠杆菌和其他细菌的毒力和生物膜的形成，并对肠道有典型的有益效应。微生物代谢色氨酸的产物还能调节肠道和中枢神经系统的炎症反应。
肠道菌群代谢产物也可进入血液循环作用于全身，但其对宿主的潜在效应目前尚未明确。然而，病原体相关分子模式和危险信号相关分子模式的激活在肠道菌群对CNS的刺激过程中起着重要作用，主要包括脂多糖和肽聚糖，可分别激活Toll样受体4（TLR4）和核苷酸结合寡聚域样受体（NLRs）家族中的NOD1或NOD2。
在肥胖症患者中，肠黏膜通透性的增加能导致内毒素脂多糖通过肠黏膜屏障进入宿主血液或组织当中引起内毒素血症。在肠易激综合征、自闭症和精神分裂症患者的身上也同样发现了肠上皮通透性改变的情况，反之，肠道菌群对肠屏障功能亦具有重要的保护作用。
HPA轴过度活跃可以通过改变肠道通透性和激活肠道免疫导致肠道菌群紊乱，促肾上腺皮质激素释放激素在肥大细胞参与下作用于肠内神经丛，降低肠黏膜上皮紧密连接蛋白的表达，从而破坏肠黏膜屏障。当肠道通透性改变后，脂多糖可被免疫细胞表面的Toll样受体（TLRs）识别，引起促炎症因子的分泌，进而引起炎症反应。炎症反应和病原菌感染是引起多种心身疾病的病理基础，可导致多种自主神经系统支配的系统或内脏器官出现病变。
革兰氏阴性菌死亡后产生大量的内毒素——脂多糖，可被免疫细胞表面的CD14/TLR4受体识别，引起IL-1、肿瘤坏死因子α（tumornecrosis factor α，TNF-α）、单核细胞趋化蛋白1（monocyte chemoattractant protein 1，MCP-1）和IL-6等炎症因子进入血液循环，进而引起全身炎症反应。其中进入血液循环的细胞因子可以通过血脑屏障的转运系统进入大脑，直接对大脑的结构和功能产生影响。
胆碱是细胞膜的重要成分，主要通过食物获得，也可自身合成。进入体内的胆碱类物质经微生物酶复合物（CutC/D、CntA/B、YeaW/X）代谢，产生初级细菌代谢产物三甲胺，三甲胺在肝脏中经过含黄素单氧化酶3（flavin containing monooxygenase 3，FMO3）进一步代谢生成三甲胺-N-氧化物（trimethylamine N-oxide，TMAO）。血液中过量的TMAO会使泡沫细胞增多，抑制胆固醇的逆向转运，从而导致动脉粥样硬化性病变。近期研究发现，TMAO的代谢途径参与了肥胖小鼠和肥胖人群的能量代谢过程，在白色脂肪组织中发现了FMO3，其与体重指数、腰臀比呈正相关。一项针对15名健康者进行的为期2个月不同水平的胆碱饮食干预试验发现，低胆碱饮食干预前肠道菌群与脂肪肝有关。
胆汁酸是胆固醇在肝脏经细胞色素P450氧化合成，肠道微生物将胆汁酸生物转化为未结合形式是胃肠道代谢稳态的核心。目前已知的与胆汁酸解偶联相关的肠道菌群有拟杆菌属、梭菌属、乳酸杆菌属、双歧杆菌属、李斯特菌属等。被肠道微生物生物转化的胆汁酸激活宿主肝脏、肠道以及外周组织中的胆汁酸受体，主要是与法尼醇X受体（farnesoid X receptor，FXR）和G蛋白偶联胆汁酸受体5（G protein-coupled bile acid receptor 5，TGR5）结合，影响体内葡萄糖和脂质稳态以及能量代谢。已有研究表明，FXR与TGR5受肠道菌群影响，且TGR5是主要的胆汁酸受体。一项抗生素肠道菌群干预试验发现，经过1周的万古霉素干预后，肠道革兰氏阳性菌减少，导致胆汁酸的构成改变，受试者外周胰岛素敏感性增加。
肥胖的本质是机体能量代谢失衡，导致过多的热量以脂肪的形式储存于体内，从而发生肥胖。肠道内的细菌不仅是食物消化所必需，而且在多方面参与机体的能量产生、转化、储存和利用，并通过调节肠道激素的表达，改变组织对能量的利用方式，从而影响机体的能量代谢。
Backhed等研究发现，即使有肥胖遗传倾向的小鼠在无菌饲养的条件下仍然能够保持纤瘦的体型，而无菌小鼠接种了来自肥胖症患者和肥胖小鼠的粪便后却可以出现食欲增加和肥胖倾向。Ridaura VK等研究发现，无菌小鼠接受了来自不对称性肥胖双胞胎小鼠的粪便后，无菌小鼠在进食量、脂肪堆积、体重增加以及粪便中SCFAs的含量都出现明显的差异。并且，纤瘦小鼠盲肠中丙酸盐和丁酸盐的含量显著高于肥胖小鼠。这也提示我们，肠道菌群对能量代谢的影响并不一定由其本身直接引起，也很有可能是通过其代谢产物抑制脂肪堆积来实现的。
肠道菌群影响宿主能量储存的机制可能有以下两个方面：
（1）肠道菌群将人体自身无法消化的多糖分解为短链脂肪酸等小分子物质，主要包括乙酸、丙酸、丁酸，为宿主提供额外能量，促进脂肪的合成和储存，尤其是乙酸，可以激活副交感神经系统并刺激胃促生长素的产生，引起过量摄食，造成肥胖。
（2）肠道菌群还具有调节宿主脂质代谢的作用，尤其是对甘油三酯水平影响较大。肠道菌群代谢产生的胆盐水解酶，将结合胆汁酸转化为次级游离胆汁酸，通过G蛋白偶联受体调节肝脏与全身脂质代谢。因此，当肠道菌群失调时，会导致胆汁酸分泌紊乱，脂肪吸收异常，能量摄入过多。另外，肠上皮细胞可产生一种脂蛋白脂酶抑制因子——禁食诱导脂肪因子（fasting-induced adipose factor，Fiaf），肠道菌群可通过抑制Fiaf基因表达，促进脂蛋白脂酶表达，从而促进脂肪细胞中甘油三酯的储存。
肥胖是一种伴随机体产生慢性低度炎性的疾病，与传统的炎症不同，其并不出现红、热、肿、痛的症状，它是由不同炎性因子所诱导的一种非特异性全身性低水平慢性炎症。有研究表明，肥胖人群的肠道菌群数量和多样性明显降低，而引起消化道乃至整个身体发生轻度炎症的菌群占优势，导致体重增长加剧。因此，由肠道菌群介导的机体慢性炎症是肥胖的又一重要原因。
当机体肠道菌群失衡，革兰氏阴性菌的比例增加，导致脂多糖产生增多，其可透过肠壁进入体循环引起人体内毒素血症，并在肥胖及相关慢性病的发生发展中起重要作用。LPS是内毒素产生生物学效应的主要活性物质，与相应受体CD14形成免疫复合物并被免疫细胞表面的TLR4受体识别，通过系列信号传递，刺激产生多种炎性因子的表达，形成LPS-LBP-CD14/TLR4信号转导途径，激活TLR4-MyD88-NFκb信号通路，并可通过信号转导诱导炎症因子IL-1、TNF-α、IL-6等表达，产生非特异性慢性低度炎症，进而导致肥胖的发生，同时上述炎性因子可进入重要的代谢组织，如脂肪组织、肝脏组织和肌肉组织，引起这些代谢活跃的组织功能异常，形成恶性循环。
菌群失调或高脂饮食可抑制紧密连接蛋白（ZO-1）和闭合蛋白的编码基因表达，使肠黏膜通透性增加，损伤肠道屏障，从而促进LPS吸收入血，产生内毒素血症。同时，肠道菌群的改变也可激活内源性大麻素系统，该系统的激活与肥胖有密切联系，LPS可通过与大麻素受体1（CB1）结合，进一步增加肠道通透性，促使其吸收入血，从而加重炎症反应。
肠道菌群可以通过神经内分泌途径与大脑进行双向调节，从而影响宿主对食物的摄取。平衡状态下的肠道菌群可以调控肠道内分泌肠肽，如胆囊收缩素（CCK）、血浆胰高血糖素样肽（GLP-1）、胃泌酸调节素（OXM）和酪酪肽（PYY）等食欲抑制激素，这些激素可以作用于下丘脑弓状核抑制神经肽Y（NPY）/刺鼠基因相关蛋白（AgRP），并激活下丘脑神经元，从而刺激大脑产生饱腹感。而一旦肠道内菌群失衡，肠道内分泌肠肽数量减少，无法刺激下丘脑产生饱腹感，则会导致能量摄入过多引发肥胖。
肠道菌群可以将宿主未消化的糖类与蛋白质酵解为SCFAs。SCFAs除作为能量的来源外（约占人体能量吸收的10%）也可以激活肠表面G蛋白偶联受体GPR41、GPR43，促进GLP-1和PYY分泌，其中GLP-1通过促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低胰高血糖素的分泌，同时作用于中枢神经系统，使机体产生饱腹感，具有抑制食欲的作用。PYY可减少肠道蠕动，延长食物摄取时间，增强饱腹感，从而减少进食。因此，补充膳食纤维增加盲肠中短链脂肪酸的量以及提高血浆PYY和GLP-1的水平，可增加饱腹感，减少能量摄入，从而减轻肥胖。同时，SCFAs与肠道L细胞表面的GPR43结合，激活Treg细胞，上调Foxp3和IL-10的表达，具有抑制炎症反应的作用；并通过下调内源性大麻素系统改善肠道通透性，降低血浆LPS水平，维持肠道菌群和能量稳态，改善代谢。
有研究指出，摄入高热量食物后肠道内产生的乙酸盐是导致肥胖的关键因素。乙酸盐可经血液循环通过血脑屏障进入大脑及神经中枢，激活副交感神经系统促使血糖升高，诱导胰岛β细胞大量分泌胰岛素，导致机体储存能量；同时促进胃释放胃促生长素（ghrelin），ghrelin的大量释放，产生饥饿感，引发进食行为。而相应人群研究结果表明，增加益生元的摄入，可以增加肠道内长双歧杆菌、伪双歧杆菌的数量，降低粪便中SCFAs总量及乙酸盐量，同时降低血清LPS水平，降低机体炎症水平。该肠道菌群-大脑-胰岛β细胞轴为觅食动物在短时间摄入大量热量提供了可能，然而在高热量食物流行的今天，却促进了肥胖及其相关并发症如高脂血症、脂肪肝和胰岛素抵抗的发生。而当人体摄入益生元后，肠道益生菌则可以生成丁酸盐，其参与肠道激素的释放过程，从而减少脂肪囤积以及血糖的升高。同时丁酸盐也具有降低炎症水平、维持免疫平衡的功效。与较瘦的健康者比较，肥胖及超重者粪便中发现了更多的乙酸盐及SCFAs，也印证了菌群代谢物在神经内分泌中的调控作用。因此，营养因素与肠道微生物群之间的相互作用，及其引发的副交感神经激活为肥胖及代谢性疾病的预防与治疗提供了新的思路。
综上，以肠道菌群作为新靶点，通过能量调节、炎症、肠道内分泌等多种途径影响机体能量吸收与消耗的平衡状态。因此，进一步探索肠道菌群影响肥胖的机制将成为今后肥胖发病机制研究的新方向，可为预防、治疗肥胖等代谢性疾病提供新的“个体化”理念和更为安全有效的途径。