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20世纪90年代，一些小样本试验性临床研究逐渐发现亚低温治疗对于心搏骤停患者可能具有保护作用。具有里程碑意义的研究是于2002年发表于《新英格兰医学杂志》的两项多中心随机对照临床研究。这两项研究均表明低温可以改善心搏骤停患者神经功能预后，这些结果也为亚低温治疗在心搏骤停患者中的应用提供了强有力的证据支持。
随即，国际复苏联合委员会（International Liaison Committee on Resuscitation，ILCOR）于2003年提出建议：对于院外心搏骤停患者，如自主循环恢复后仍意识不清，应将患者的体温降至32～34℃并维持12～24小时。这一建议后来也被美国心脏协会（American Heart Association，AHA）认可。同时，相关推荐的逐步完善也标志着心搏骤停领域的亚低温治疗已成功实现了临床转化。
新生儿缺血缺氧性脑病是一种围产期常见并发症，其起病急骤、预后差，容易影响小儿正常生长发育。2005年的一项随机对照临床研究结果表明，将新生儿缺血缺氧性脑病患儿的核心体温降至33.5℃可显著降低死亡率。2009年的另一项随机对照临床研究则发现低温治疗可提升新生儿缺血缺氧性脑病患儿的神经功能预后。亦有研究表明，患儿越早接受亚低温治疗的效果越好。上述研究均表明亚低温治疗对新生儿缺血缺氧性脑病患儿是有效及安全的。目前，亚低温治疗已成为新生儿缺血缺氧性脑病相关指南所推荐的标准治疗方法，同时，仍有一些临床研究正着眼于拓展亚低温治疗的时间窗，这些研究的意义也是巨大的。
2019年发表于 Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 中名为“Hypothermic neuroprotection against acute ischemic stroke：The 2019 update”的综述列举了19项已经完成或者正在进行的急性缺血性卒中低温临床试验。可以看到这些临床试验从开始诱导低温时间点到低温深度和诱导方式，从患者的卒中严重程度到血管再通情况都不尽相同。除了部分验证亚低温安全性和有效性的试验，1998年首次在急性脑卒中患者中进行了低温临床试验，其目的是看低温能否降低严重大脑中动脉闭塞患者的脑水肿和颅内压，研究者们通过体表降温将25名患者体温降至33℃，结果提示低温较降温前有显著降低颅内压的作用，但是25名患者有14名存活（虽然仍远低于当时大面积梗死患者死亡率），其余11名均因复温时颅内压升高死亡，且25名患者中有10人患上了肺炎。这一结果提示，亚低温或许对于大面积脑水肿的卒中患者可以起到降颅内压作用，但它依然有明显副作用。2002年，一项发表于 Stroke 的研究首次以神经保护为目的于急性脑卒中患者中进行了临床试验，其研究通过对体表降温将温度降至35℃，维持6小时。其结果显示低温对远期卒中患者的死亡率和神经功能预后并没有改善作用，此后也有不同的团队进行亚低温临床试验，但是可以看到大多数临床试验都显示出阴性结果，甚至有研究结果表明低温会使患者预后恶化。虽然仍然有研究提示低温可以改善患者神经功能预后，但是这些阴性的甚至大相径庭的实验结果显然不能为治疗性低温的临床应用提供有力的证据。同时，也应指出，根据一些临床研究的结果，以适当的方式诱导低温在卒中患者中是安全可行的。急性缺血性卒中的治疗性低温应用价值需要的是大型的多中心的随机对照试验给出强有力的阳性结果。
可以看出，不同于心搏骤停及新生儿缺血缺氧性脑病，低温疗法在急性缺血性卒中的临床转化是不成功的，这与卒中患者的异质性和低温诱导方式有关。并且卒中患者从发病到确诊往往会经过几个小时，这与低温治疗越早进行效果越好这一原则相违背。关注低温疗法的临床转化也是急性缺血性卒中低温研究的重点。
出血性脑血管疾病是一组因颅内动脉破裂引起的神经重症疾病，按照出血部位不同，可以分为蛛网膜下腔出血及脑出血。蛛网膜下腔出血主要由动脉瘤破裂引起。20世纪90年代就有研究者关注于低温对颅内动脉瘤患者的神经保护作用。这一随机对照实验结果显示，低温组（33.5℃）动脉瘤伴蛛网膜下腔出血患者其预后要好于常温组。鉴于这一实验为预实验，其纳入患者较少，该团队又于之后几年进行了大型随机对照临床试验。该研究纳入1001名伴蛛网膜下腔出血并接受动脉瘤夹闭术的患者，低温组通过冰毯体表降温至核心体温为33℃，结果显示低温组与常温组良好预后并没有显著差异。该研究入组标准及过短的低温治疗时长虽然被认为可能是阴性结果的原因，但它仍是迄今最重要的关于动脉瘤术中低温的临床研究。之后虽然有小型的临床试验得出阳性结果，但是低温在蛛网膜下腔出血中的临床应用价值仍有待商榷。
2010年，于 Stroke 发表的一项先导性试验显示，通过血管内低温将脑出血患者核心低温降至35℃并维持10天，与常温组相比，虽然血肿体积无明显差异，但是血肿周围水肿体积明显减少，这与基础研究得出结果一致。低温对于脑出血的神经保护作用临床研究仍然处于起步阶段，就目前来讲，尚缺乏大型随机对照临床试验的数据支持，但是已经有不少团队正在开展相关大型临床研究，对于他们的结果我们拭目以待。
20世纪90年代，两项小型临床研究结果都显示32～33℃的低温可以改善重症颅脑外伤患者预后。2001年发表于 New England Journal of Medicine 的名为“National Acute Brain Injury Study：Hypothermia（NABIS：H）”的研究是第一项研究低温对颅脑外伤的疗效的大型多中心随机对照试验。但是不同于之前两项小型临床试验，该研究结果显示持续48小时的33℃低温并不能改善患者6个月的格拉斯哥预后评分，其结果是阴性的。之后的NABIS：HⅡ研究进行了针对性改进，对患者的年龄以及外伤到开始低温时间进行了严格限制后，其结果仍然为阴性。迄今为止，仍未有大型临床试验表明低温能够改善颅脑外伤患者预后。
虽然已经有一部分基础研究提示低温对于痫性发作有一定的作用，但对于癫痫患者的临床研究相当少。除了一些仅纳入几例患者的小型试验，仅有一项大型多中心临床试验研究了低温对于癫痫持续状态的神经保护作用。该研究结果显示，24小时32～34℃低温并不能有效改善患者90天预后。就目前而言，低温对于癫痫的临床疗效仍然是未知数，鉴于癫痫不同于颅脑外伤、脑血管疾病等引起脑组织结构受损疾病的发病机制，我们需要在基础研究上更加明确低温的神经保护作用，再通过大型临床实验加以验证。
脑膜炎与脑炎造成的脑损伤主要是由炎症反应引起。根据低温神经保护机制的研究，低温可以减少脑炎炎症反应，所以其对于脑膜炎及脑炎引起的炎症反应理论上也应有抑制作用。研究表明，在对肺炎双球菌引起的脑膜炎大鼠进行系统性低温将其硬膜外温度降低2℃后，可有效降低脑脊液中白细胞数量及TNF-α含量。对于B族链球菌引起的兔脑膜炎，低温也可以有效降低脑组织中中性粒细胞标记物髓过氧化物酶的活性，提示低温减少脑组织中性粒细胞浸润。神经兴奋性毒性也是引起脑膜炎及脑炎损伤的机制。低温也可以通过减少神经性兴奋性毒性来减少脑组织损伤。
鉴于低温在动物模型上的神经保护作用，部分学者开始研究低温对脑膜炎及脑炎患者的疗效。一项发表于JAMA的大型随机对照试验指出，低温组的死亡率远高于常温组。该项研究也因为低温组过高的死亡率终止。需要指出的是，虽然低温理论上可以降低感染带来的炎症反应与高热，但是低温本身就会带来感染的风险，这可能是低温组死亡率高的原因。基于此，低温疗法在脑膜炎及脑炎等感染性疾病中的安全性是值得质疑的。如果不能解决安全性问题，相关的临床试验很难开展。
经过对低温的临床试验回顾，我们可以看到除了心搏骤停及新生儿缺血缺氧性脑病外，低温对其他神经疾病的疗效均缺乏有力的临床证据支撑。这和疾病本身有关，也和低温的给予时间、深度、持续时间、复温速度等关键参数以及低温给予方式有关，很多临床试验难以给出一个统一的低温标准。但是随着技术发展以及更加严谨标准的试验展开，我们仍然期待基础研究阳性结果能得到临床验证。