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女性，41岁，湖南省岳阳市人，2018年6月29日入院。
发现甲状腺功能亢进（简称“甲亢”）12年，气促3年，再发加重2周。
2006年因甲亢规律服用MMI或PTU，控制不佳。2015年出现劳力性气促，偶有下肢水肿。今年5月，气促加重伴夜间阵发性呼吸困难、双下肢水肿、全身乏力及食欲减退。故于当地医院就诊，测血压，最高收缩压170mmHg↑，Hb 67g/L↓，Scr 546μmol/L↑，NT-proBNP>35 000pg/ml↑，予氨氯地平降压、MMT治疗甲亢及利尿、扩血管。2018年5月10日入我院内分泌，查Hb 44g/L↓，FT 3 9.4pmol/L↑，FT 4 38.02pmol/L↑，TSH<0.005mIU/L↓，予以MMT 5mg，口服，每日1次，并予以降压、护肾、护心、血液透析、输浓缩红等。6月15日气促再发，收入心内科治疗。近期精神、饮食、睡眠欠佳，小便每日500~700ml。
2013年发现重度贫血，既往血压正常。
1.体温37.1℃，心率90次/min，呼吸16次/min，血压136/80-0mmHg。
2.营养欠佳，慢性病容，自主体位。颈静脉怒张，气管居中。
3.甲状腺Ⅱ度肿大，无明显震颤，可闻及营营样血管杂音（图2-1）。
图2-1 甲状腺检查图
4.双肺呼吸音粗，右下肺可闻及湿性啰音。左侧桡动脉处可闻及连续性血管杂音，可触及震颤。肝颈静脉回流征（+）。
5.心前区无异常隆起，心尖搏动位于左侧第5肋间锁骨中线处。心率90次/min，律齐，S 1 增强，P 2 亢进分裂，未闻及明显杂音，毛细血管搏动征（+）。
1.血常规 RBC 2.19×10 12 /L↓，Hb 67g/L↓，PLT 116×10 9 /L，余正常。
2.尿常规 潜血（-），蛋白（+++），可见病理管型。
3.肝功能 TP 61.6g/L↓，ALB 27.3g/L↓。
4.肾功能 BUN 11.06mmol/L ↑，Cr 612μmol/L↑，UA 471.8μmol/L。
5.NT-proBNP>25 000pg/ml↑。
6.血管炎三项 抗MPO 37.0IU/ml，pANCA阳性（2018年5月15日）。
7.甲状腺功能三项 FT 3 4.98pmol/L，FT 4 24.95pmol/L↑，TSH<0.005mIU/L↓，TGA>4 000IU/ml↑，A-TPO>600IU/ml↑，TRAb>40IU/L↑。
8.甲状腺超声 甲状腺弥漫性病变：
甲状腺右侧叶多发以囊性为主的混合性结节：TI-RADS3类；
甲状腺左侧叶多发实质性结节：TI-RAD3类，双侧颈部多发淋巴结可见。
9.甲状腺吸碘率测定 正常范围，最高24h 30.9%。
10.甲状腺核素显像 增大，功能良好，未见明显结节性病变。
11.胸腹部彩超 左肾111mm×31mm，右肾99mm×35mm，双肾肾实质病变（B级）双侧胸腔积液。
12.胸腔积液检查
常规示黄色，微混，胶冻状，白细胞5~8个/HP，红细胞4~7个/HP，多核细胞10%，单核细胞90%。
生化示ADA 2.8IU/L，TP 11.8g/L，ALB 5.4g/L，GLB 6.4g/L，白球比值0.8，LDH 89IU/L，α-羟丁酸脱氢酶55.9IU/L。
13.心电图 肢导联低电压倾向，V 1 ~V 3 R波递增不良。
14.X片 双侧胸腔积液并右叶间裂积液可能，双下肺少许感染（右侧为主），心影增大（心胸比0.67）（图2-2）。
图2-2 胸部X片
15.肺部CT 示右侧胸膜增厚并右侧胸腔包裹性积液，右侧斜裂及右侧水平裂积液，心包少许积液，左房增大，肺动脉高压，右中、下肺感染（图2-3）。
16.心脏彩超 右房大，肺动脉增宽，估测肺动脉压43mmHg，左室壁厚度高值，二、三尖瓣轻中度反流，主、肺动脉瓣轻度反流，少量心包积液（图2-4）。
图2-3 肺部CT
图2-4 心脏彩超
1.中年女性
2.甲亢
3.心力衰竭（简称“心衰”）
4.高血压
5.贫血
6.肾衰竭
中年女性，存在甲亢、高血压、肾衰竭、贫血及心衰，结合相关检查作出诊断。
自身免疫性甲状腺疾病，诊断明确。支持点：甲状腺功能三项及自身抗体阳性，诊断明确。
存在左右心衰，且射血分数正常，既往无其他基础心脏疾患，结合患者病史，考虑甲亢所致。
肾性高血压可能。支持点：既往无“高血压”病史，血压的增高出现在肾功能损害之后。
肾性贫血？支持点：存在肾功能损害；不支持点：2013年即出现重度贫血，但无肾功能不全，贫血与肾功能损害不平行。
原因不明，是否为自身免疫性疾病所致。多次ANCA阳性，是否为血管炎所致，血管炎原因为继发或原发，患者既往无肾脏损害，无风湿免疫系统等疾患，血管炎多考虑继发性所致，长期使用抗甲状腺药物，ANCA阳性考虑和抗甲状腺药物有关。
肺动脉压及全肺阻力明显升高，肺嵌压18mmHg。
铁蛋白805.1μg/L↑，促红细胞生成素41.05IU/L↑，叶酸、VitB 12 正常。
网织红细胞百分比4.18%↑。
骨髓增生活跃，粒红系均活跃，外铁偏多、内铁减少，巨核细胞正常。血涂片示可见异型淋巴细胞，成熟红细胞中央淡染区扩大。
抗MPO 32.46IU/ml，pANCA阳性（2018年6月30日）。
左肾88mm×39mm，右肾90mm×34mm，双肾肾实质B级病变。
甲状腺2h、6h摄碘率增高，24h摄碘率正常，伴摄碘高峰前移。甲状腺SPECT示甲状腺增大，摄取功能良好，未见明显结节性病变，与前次对比，甲状腺较前稍增大（甲状腺重量约73g，原64g）。
1.甲亢性心脏病
2.心功能Ⅳ级
依据：①多次甲状腺功能三项及自身抗体阳性，甲亢（自身免疫性甲状腺病）诊断明确；②存在左右心衰，心脏彩超提示右房大，射血分数正常，排除其他致心衰疾患，符合甲亢性心脏病所致心衰特点。
肾功能不全（CKD5期）
肾性高血压
依据：①长期服用抗甲状腺药物病史；②肾功能损害伴ANCA阳性；③高血压继发于肾功能损害出现。
慢性病性贫血
依据：排除地中海贫血、巨幼细胞性贫血、缺铁性贫血、白血病、骨髓增生异常综合征，溶血性贫血等血液系统疾患，结合病史，考虑诊断慢性病性贫血。
依据：心脏彩超及右心导管均提示肺动脉压力增高，肺嵌压18mmHg>15mmHg，考虑左心相关性肺动脉高压。
心衰、甲亢、肾衰竭、高血压、贫血明确，5方面关系密切，互为因果，心衰为果。甲亢2006年最先发生，2013年贫血，进行性加重，2015年血压、肾功能正常，2016年劳力性气促、间有水肿，2018年5月心衰加重，检查发现肾功能损害、高血压、重度贫血。
高血压所致肾功能损害、心衰需历经多年，从病史来看不符合。左右心衰同时出现，且为射血分数保留的心功能不全，符合甲亢性心脏病、贫血性心脏病，可能在后阶段高血压、肾功能损害加重心衰。心衰系疾病下游，上游治疗才是治理关键。存在大量蛋白尿，高血压发病时间短，高血压为肾功能不全所继发，ANCA阳性，是否考虑诊断为血管炎；肾功能损害原因不明，是否为抗甲亢相关药物所致血管炎所致；5月份存在大量蛋白尿，肾脏大小正常，入我科后超声提示肾萎缩，暂未行肾穿，肾病综合征的病因不明，目前已CKD5期，已启动血透，预后如何，如何治疗；甲亢、贫血原因不明，是否为自身免疫性疾病所致，是否会累及其他器官，如何监测；肺高压为轻度，暂用左心相关疾病所致，若为自身免疫性疾病，是否会进行性加重。
心衰：甲亢、贫血是元凶，肾脏损害、高血压是从犯。高血压：慢性肾炎相关肾性。甲亢、肾炎自身免疫性，共同病因，或其他内在关联？贫血、白细胞减少的原因，治疗方案及预后？
贫血原因不明，女性患者，湖南、两广地区，若自幼长期贫血，需首先排除地中海贫血，红细胞平均体积正常，病史不支持。贫血查因分骨髓病性贫血、继发性贫血，如恶性肿瘤、风湿结缔组织、血液系统良性病变（自身免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、营养性贫血等）。叶酸、维生素B 12 检测结果正常，不支持巨幼细胞性贫血。铁代谢示血清铁减少，但铁蛋白水平增高，不符合缺铁性贫血。骨穿结果不支持肿瘤性如白血病、骨髓增生异常综合征，溶血性贫血也不考虑。
骨髓结果示红细胞淡染区扩大，为缺铁性表现，铁染色显示内铁减少，外铁偏多，结合病史诊断慢性病贫血，贫血随病情逐渐加重。主要见于风湿系统、炎症感染及肿瘤性疾病，发病机制不清。需与缺铁性贫血鉴别，慢性病性贫血主要为铁代谢紊乱、铁利用障碍。
治疗方面首先需进行原发病的治疗，其次重度贫血患者可考虑输注成分血，促红细胞生成素治疗，补铁需慎重，目前对于是否需补铁，目前仍有争议，需严密监测。
该患者符合肾病综合征诊断，是原发还是继发？该患者存在自身免疫性甲状腺疾病，是否为引起肾病综合征的原因。其次，我们需要考虑该患者是否存在急性肾损伤。肾脏损害原因不明，免疫介导可导致甲状腺疾病，也可介导肾脏损害，同时甲状腺激素及抗甲状腺药物亦可导致肾脏损害。
自身免疫性甲状腺疾病相关性肾病常见病理类型包括膜性肾病、局灶节段性肾小球肾炎、IgA肾病、慢性肾小球肾炎、微小病变、淀粉样变性、其他。该患者肌酐与贫血不平行，需考虑结缔组织疾病，如ANCA相关性血管炎、狼疮性肾炎、血液系统疾病、感染、肾间质病变。结合该患者的病情，不能用一种原因来解释。目前尿检无纤维镜下可见红细胞，需补充既往尿检结果。多次ANCA阳性，需考虑ANCA相关性血管炎，患者长期服用抗甲状腺药物，PTU及MMI均可引起，与甲状腺疾病本身相关，与其遗传背景及环境相关，PTU引起小血管炎的致病率约为MMI的40倍，临床表现和组织病理学异常较原发性ANCA相关性血管炎轻，甚少肾外受累，预后通常较好。4%~46%患者使用PTU会出现血管炎，年轻女性多见，PTU剂量和治疗持续时间与疾病出现无关。MPO-ANCA阳性多于PR3-ANCA阳性（TPO/MPO同源性），ANCA相关性血管炎女性患者，40% 存在甲状腺疾病 ［1］ 。
目前药物诱导ANCA相关性血管炎发病机制尚未完全明确。需与原发性ANCA相关性血管炎相鉴别。药物诱发多见多种抗原，原发ANCA相关性血管炎往往是单一抗体；药物诱导ANCA相关性血管炎自身抗体滴度高、活动性低，缺乏IgG3类型，停用药物后IgG4急剧下降；原发ANCA相关性血管炎以IgG3类型为主；病理学方面，药物诱导ANCA相关性血管炎发生新月体的肾小球较少，更多的肾小球有免疫复合物沉积；治疗方面，首先立即停用甲亢药物，然后根据临床表现、脏器受累程度及抗体滴度决定是否应用糖皮质激素或免疫抑制剂，必要时行血液净化治疗 ［2］ 。
从外科学角度分析，此患者长期抗甲状腺药物治疗效果不佳：①治疗时程长达12年；②出现甲亢性心脏病等并发症；③药物治疗的副作用明显，如pANCA阳性血管炎、肾功能损害等；④TRAb>40IU/L↑。
可选择外科手术治疗。手术方式国内多采用甲状腺次全切切除术，可避免一些并发症及减少术后甲状腺功能减退的发生。术后TRAb、TPOAb及TGAb抗体滴度均降低，术后TRAb水平升高可能会致甲亢复发，而在全切患者中则没有出现复发。
多年甲亢病史，结合体格检查及实验室检查，甲亢症、自身免疫性甲状腺病诊断成立。甲亢12年，伴气促、水肿，结合体格检查、心脏彩超等结果，心脏改变考虑甲亢性心脏病。肾功能损害、ANCA阳性，考虑ANCA相关性血管炎可能，初发未治疗甲亢患者的发生率0.0%~6.7%，多见于服用PTU，服用MMI的发病率较PTU低，血管炎的发生与甲亢药物使用时间长短、剂量无直接关系，ANCA阳性患者中仅少部分会出现临床血管炎症状，临床表现多样，可累及多系统，肾脏损害最为常见 ［3-4］ 。
甲亢患者治疗过程中要警惕血管炎的发生，ANCA相关性血管炎症状可能在出现使用抗甲亢药物期间或停用抗甲亢药物之后。有条件者在PTU治疗前测定ANCA抗体，并在治疗过程中监测尿常规及ANCA抗体。该患者建议下一步检查：ANCA及血清中可以检出抗MPO抗体等免疫指标、尿常规。
治疗：停用抗甲亢药物，患者虽停用药物后T 3 、T 4 降低，但TSH仍处于低水平状态，需定期复查，必要时甲亢考虑 131 碘治疗，可考虑糖皮质激素治疗。
此患者累及甲状腺、心、肾、血液等多系统，不能用一元论解释，需分清主次，抓主要矛盾。甲亢为此患者主要矛盾，2006年诊断甲亢，2015年出现心衰、贫血，2018年发现肾功能损害。贫血不能单纯用肾功能损害解释。同意血液科专家意见，贫血考虑慢病所致，甲亢本身可致消耗增加、营养不良并导致铁利用障碍，其次药物直接作用可致溶血性贫血，免疫介导也可致贫血。甲亢所致肾病综合征仅有少数个案报道，多为膜性肾病/微小病变，肾功能正常，无任何免疫异常指标。故不支持甲亢所致肾功能损害。是否存在血液系统疾病，最常见多发性骨髓瘤，但骨髓穿刺结果不支持。贫血和肾功能损害更多考虑自身免疫所致，多次ANCA阳性，考虑血管炎，但甲亢和ANCA相关性血管炎是否存在联系？文献报道抗甲状腺药物可引起ANCA相关性血管炎，PTU较MMI常见，有别于原发性ANCA相关性血管炎。下一步需停用药物，并要行 131 碘或手术，使用激素（1~2mg/kg）和免疫抑制剂、血浆置换，可使用利妥昔单抗，预后较原发ANCA相关性血管炎好。
1.关注甲亢药物相关免疫介导副反应。
2.多寻找证据，探索事物间的联系。
3.加强慢病管理，多学科合作，加强随访。
（郑璐璐）
［1］刘超，蒋琳. 抗甲状腺药物不良反应的再认识 . 中华内分泌代谢杂志，2011，27（6）：529.
［2］郭晓蕙，赵明辉，高莹，等. 抗甲状腺药物引起抗中性粒细胞胞质抗体相关血管炎的临床分析 . 中华医学杂志，2003，83（11）：932.
［3］SLOT MC，LINKS TP，STEQEMAN CA，et al. Occurrence of antineutrophil cytoplasmic antibodies and associated vasculitis in patients with hyperthyroidism treated with antithyroid drugs：A long-term follow up study. Arthritis Rheum，2005，53（1）：108.
［4］BALAVOINE AS，GLINOER D，DUBUCQUOI S，et al. Antieutrophil Cytoplasmic Antibody-Positive Small -Vessel Vasculitis Associated with Antithyroid Drug Theraph：How Significant Is the Clinical Problem？Thyroid，2015，25（12）：1273.