第十四节
血脂异常的会诊常见问题

血脂是胆固醇（TC）和三酰甘油和类脂（如磷脂）等的总称，TC和三酰甘油与临床关系密切，TC主要包括低密度脂蛋白（LDL-C）和高密度脂蛋白（HDL-C）。血脂异常的临床分类主要有：高胆固醇血症、高甘油三酯血症、混合性高脂血症和低高密度脂蛋白血症。

常用调脂药物：①他汀类，主要包括阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀等；②贝特类，主要包括非诺贝特、环丙贝特、苯扎贝特和吉非贝齐；③胆固醇吸收抑制剂，包括依折麦布；④新型调脂药物，在国外有3种被批准用于临床，分别为微粒体三酰甘油转移蛋白抑制剂、ApoB100合成抑制、PCSK9抑制剂。

一、为什么要进行调脂治疗的原因

血脂异常尤其是LDL-C升高是导致动脉粥样硬化性心血管病（arteriosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）的关键因素。研究证实，血清LDL-C水平下降，可以稳定、延缓或消退动脉粥样硬化病变，并能显著减少ASCVD的发生率、致残率和死亡率。LDL-C在ASCVD发病中起着核心作用，故以降低血清LDL-C水平来防控ASCVD的风险。

二、ASCVD的定义及ASCVD的10年发病风险评估

ASCVD，即动脉粥样硬化性心血管病，包括急性冠状动脉综合征（ACS）、心肌梗死病史、稳定型或不稳定型心绞痛、冠状动脉血管重建、动脉粥样硬化源性卒中或短暂性脑缺血发作（transient ischemic，TIA）、外周动脉疾病或外周血管重建，均属极高危人群。不符合ASCVD高危或极高危条件者，应评估ASCVD10年发病危险（表1-10）。

ASCVD总体发病危险评估流程图

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ASCVD10年发病危险为中危且年龄 < 55岁者 ， 评估余生危险

三、血脂的重点检查对象

1．有ASCVD病史者。

2．存在多项ASCVD危险因素（如高血压、糖尿病、肥胖、吸烟）的人群。

3．有早发性心血管病家族史者（男性一级直系亲属在55岁前或女性一级直系亲属在65岁前患缺血性心血管病），或有家族性高脂血症的患者。

4．皮肤或肌腱黄色瘤及跟腱增厚者。

四、调脂治疗的程序及目标值

1．根据个体ASCVD危险程度，决定是否启动药物调脂治疗。

2．将降低LDL-C水平作为防控ASCVD的首要干预靶点，非HDL-C可作为次要干预靶点。

3．调脂治疗需要设定目标值：极高危者LDL-C<1.8mmol/L，高危者LDL-C<2.6mmol/L，中危和低危者LDL-C<3.4mmol/L。

4．LDL-C基线值较高，不能达目标值者，LDL-C至少降低50%。极高危患者LDL-C基线在目标值以内者，LDL-C仍应降低30%左右。

5．临床调脂达标，首选他汀类调脂药物。起始宜应用中等强度他汀治疗，根据个体降胆固醇疗效和耐受情况，适当调整剂量。若胆固醇水平不能达标，与其他调脂药物联合使用。

五、需要长期调脂治疗的人群及调脂方案

需要长期调脂治疗的主要为四类可从他汀治疗中获益的人群。

1．确诊ASCVD者，此类患者未来发生不良心血管事件风险显著增高，应加强包括他汀在内的二级预防。建议：21~75岁的患者进行强效他汀治疗；不耐受强效他汀或年龄>75岁的患者进行中效他汀治疗。

2．原发性LDL-C≥4.9mmol/L，多见于家族性高胆固醇血症患者，此类患者尽管应用多种调脂药物也难以使LDL-C<2.6mmol/L，但研究表明，将LDL-C降低50%以上可显著降低ASCVD风险。建议：予强效他汀治疗，不适于强效他汀治疗者予中效他汀治疗。

3．临床无ASCVD的糖尿病，年龄40~75岁，LDL-C1.8~4.9mmol/L者。建议：中效他汀治疗，10年ASCVD风险>7.5%者行强效他汀治疗。

4．临床无ASCVD或糖尿病，LDL-C1.8~4.9mmol/L，且10年ASCVD风险≥7.5%的患者。建议：强效或中效他汀治疗。

六、各类他汀的作用强度

1．高强度他汀治疗 可使LDL-C水平降低至少50%，如阿托伐他汀40~80mg/d，或瑞舒伐他汀20~40mg/d。

2．中等强度他汀治疗 能降低至少30%~50%的LDL-C水平，如阿托伐他汀10mg/d、瑞舒伐他汀10mg/d、辛伐他汀20~40m/d、普伐他汀40~80mg/d、洛伐他汀40mg/d、氟伐他汀40mg/d、匹伐他汀2~4mg/d。

3．弱效他汀治疗 LDL-C水平降低<30%，如应用辛伐他汀10mg/d、普伐他汀10~20mg/d、洛伐他汀20mg/d、氟伐他汀20~40mg/d、匹伐他汀1mg/d。

七、他汀安全性评估及不良反应处理

1．他汀与肝功能异常 他汀应用与血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）及门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平升高存在相关性。建议他汀治疗开始后4~8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6~12个月复查一次。

临床处理：如AST或ALT超过3倍正常上限值（ULN），应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至正常。轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍并不是治疗的禁忌证，可以继续服用他汀，部分患者升高的ALT可能会自行下降。

他汀禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和任何原因肝酶升高超过3倍正常上限、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。非酒精性脂肪肝病或非酒精性脂肪性肝炎患者，可安全应用他汀。慢性肝脏疾病或代偿性肝硬化不属此类药禁忌证。

2．他汀与肌病 密切观察有无肌痛及肌无力，建议在开始他汀治疗前检测CK，治疗期间定期监测。如出现肌肉不适或无力症状，以及排褐色尿时，应及时监测CK。而出现肌无力或肌痛时，即便CK正常也提示他汀诱发了肌损伤。

临床处理：一旦发生或高度怀疑肌炎，应立即停止他汀治疗，其他情况的处理如下：①由于甲状腺功能低下患者易发生肌病，因此，对于有肌肉症状的患者，还应检测促甲状腺素水平；②若患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，伴或不伴CK升高，应排除常见的原因，如运动和体力劳动，建议其适度活动；③当患者有肌肉触痛、压痛或疼痛，CK不升高或中度升高（3~10×ULN），应进行随访、每周检测CK水平，如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀剂量或暂时停药；④一旦发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物，必要时住院进行静脉内水化治疗。

对于因他汀导致肌病的患者，可考虑以下处理。①更改他汀种类：尽量选用诱发肌病可能性相对较小的他汀类药物；②调整药物剂量：大剂量他汀强化治疗过程中若出现相关肌病，可适当减少他汀用量并严密观察临床症状及实验室指标变化；③间断给药：瑞舒伐他汀和阿托伐他汀血浆半衰期相对较长（15~20h），为间断用药治疗提供可能；④药物联合治疗：在他汀的基础上加用其他调脂药（如依折麦布）不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。

3．他汀与肾脏损害

（1）他汀类药物不会导致与肌病无关的急性肾衰竭或肾功能不全。

（2）现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病。相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。

（3）尚无确凿的证据证实，他汀类药物与蛋白尿之间存在因果关系。

（4）他汀在慢性肾脏疾病患者中的应用发现，对肾功能无不良影响，他汀在慢性肾脏患者群中使用是安全的，且不同种类他汀在慢性肾脏病患者肾功能的影响方面无差异。

4．他汀与新发糖尿病 长期服用他汀类药物有增加新发糖尿病的风险，阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、普伐他汀、洛伐他汀5种他汀的相关临床试验单独进行分析，均显示有新发糖尿病增加的风险，此现象为他汀的类效应；亲水性他汀和亲脂性他汀在新发糖尿病上并无差异。他汀对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管系统的保护作用远大于新增糖尿病风险。

临床处理：开始他汀治疗时，对未确诊糖尿病患者的建议包括以下几种。①评估糖尿病及心血管疾病危险程度，而对于糖尿病高危者，在他汀治疗开始前筛查空腹血糖或HbAC；②强调饮食和体力活动对维持体质量的重要性，减少患糖尿病和心血管疾病风险。每一次随访观察应在标准条件（空腹、无外套、无鞋）下评估体质量。定期测量腰围；③依照现行指南，使用他汀降低心血管疾病风险，除非患者存在禁忌证；④如在他汀类药物治疗过程中确诊糖尿病，强调减肥和降糖药，有指征地控制血糖和HbAC。适当给予饮食及行为辅导。

5．他汀与认知功能改变和神经系统损害 他汀类药物存在失忆和意识模糊方面的不良反应，这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现，通常也不严重，停药后通常会消失。发作时间也存在很大差异，可出现在他汀治疗后1d至许多年后。

临床处理：他汀对有心血管事件风险的患者的获益远大于认知功能障碍不良反应的风险。目前他汀类药物导致认知功能障碍不良反应因果关系的医学证据尚不充分或根本不存在。由于认知功能障碍的严重性、他汀类药物的广泛使用和认知功能障碍的患病率较高（由于很多原因，尤其是老化），应认真对待和妥善评估患者对于认知功能的主诉，包括对已经停用他汀，但症状持续存在的患者进行适当的神经心理测试。如果确定认知功能障碍没有其他原因，应在仔细考虑获益风险比后停止用药。

如治疗过程中出现周围神经病变的症状，需要排除继发原因（如糖尿病、肾功能不全、酗酒、维生素B ₁₂ 缺乏、癌症、甲状腺功能低下、获得性免疫缺陷综合征或重金属中毒等）。如果未发现其他原因，可终止他汀治疗3~6个月，以明确周围神经病变的症状是否与他汀治疗有关。停用他汀一定时间后，神经病学症状没有好转，则应根据危险-获益分析决定是否重新启用他汀治疗。

八、选择联合降脂治疗及常用的联合降脂方案的人群

联合降脂治疗多用于他汀不耐受，或胆固醇水平不达标，或严重的混合性高脂血症的患者，优势在于可提高血脂控制达标率，同时降低不良反应发生率。联合降脂治疗多由他汀与另一种作用机制不同的调脂药组成。

1．他汀与依折麦布联合应用 两种药物分别影响胆固醇的合成和吸收，可产生良好协同作用。联合治疗可使血清LDL-C在他汀治疗的基础上再下降18%左右，且不增加他汀的不良反应。

对于中等强度他汀治疗胆固醇水平不达标或不耐受者，可考虑中／低强度他汀与依折麦布联合治疗。

2．他汀与贝特联合应用 两者联用能更有效降低LDL-C和三酰甘油水平及升高HDL-C水平。由于他汀类和贝特类药物代谢途径相似，均有潜在损伤肝功能并有发生肌炎和肌病的危险，合用时发生不良反应的机会增多，因此应高度重视安全性。小剂量开始，采取晨服贝特类药物，晚服他汀类药物的方式，避免血药浓度的显著升高，并密切监测肌酶和肝酶，如无不良反应，可逐步增加他汀剂量。

用于高三酰甘油伴低HDL-C水平患者；严重高三酰甘油血症伴或不伴低HDL-C水平的混合型高脂血症，尤其是合并糖尿病和（或）代谢综合征者；高危ASCVD他汀治疗后仍存在三酰甘油或HDL-C水平控制不佳者。

3．他汀与PCSK9抑制剂联合应用 PCSK9抑制剂尚未在中国上市，但他汀类与PCSK9抑制剂联合应用已成为欧美国家治疗严重血脂异常尤其是家族性高胆固醇血症患者的联合方式，可较任何单一的药物治疗带来更大程度的LDL-C水平下降，提高达标率。

经生活方式加最大剂量调脂药物（如他汀+依折麦布）LDL-C水平仍>2.6mmoL/L的ASCVD患者可加用PCSK9抑制剂，组成不同作用机制调脂药物的三联合用。

4．他汀类与n-3脂肪酸联合应用 多用于混合性高脂血症。由于服用较大剂量n-3多不饱和脂肪酸有增加出血的危险，并增加糖尿病和肥胖患者热卡摄入，不宜长期应用。此种联合是否能够减少心血管事件尚在探索中。

九、老年人血脂异常治疗的监测和目标值

生活方式治疗是老年人血脂异常的基本治疗措施，包括戒烟、限盐、限酒、减少饱和脂肪酸和胆固醇的摄入，增加蔬菜、水果、鱼类、坚果、粗粮、全谷类及富含植物甾醇、纤维食物的摄入，适当减轻体重，增加规律有氧运动等。采取生活方式治疗的患者，应于6~8周复查血脂水平，已达标或有明显改善者应继续坚持生活方式治疗，3~6个月复查；如持续达标，以后6~12个月复查。

使用他汀类调脂药物的老年患者应关注有无肌痛、肌肉压痛、肌无力、乏力和消化道症状等不良反应。在服药前、服药后4周复查血脂、肝酶、肌酶及肾功能；3~6个月未达标者，应调整他汀类药物剂量或种类，达标后每6~12个月复查（表1-11）。

十、器官移植患者如何进行血脂管理？

血脂代谢异常是实体器官移植受者的常见并发症，是冠心病、脑卒中的重要致病因素。移植受者高脂血症的患病率高达40%~80%，表现为总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和三酰甘油均升高。器官移植术后血脂代谢异常除了与普通人群共有的危险因素以外，与免疫抑制剂有明确相关性（表1-12、表1-13）。

对移植受者来说，以LDL-C可作为调脂治疗的主要目标，TG、TC和HDL-C作为次级目标。

1．肾移植患者的血脂管理 调脂药物选用时必须考虑其与免疫抑制剂和其他药物的相互作用，以及对移植肾功能的影响。若存在肝肾功能不全，则尽量选用对肝肾功能影响较小或没有影响的药物。必要时应通过计算受者的肾小球滤过率（glomerular filtration rate，GFR）调整调脂药物的剂量（表1-14）。

2．心脏移植患者的血脂管理 无论心脏移植受者的血脂水平如何，均应在术后1~2周启动他汀类药物治疗。考虑到他汀类药物与钙神经蛋白抑制剂类药物的相互作用，及其相关肌炎风险，他汀类药物在心脏移植受者中的起始剂量应低于一般人群调脂治疗的推荐剂量（表1-15）。

3．肝移植患者的血脂管理 肝移植患者高胆固醇血症药物治疗首选他汀类，而由调脂药导致的肝损伤占7%~10%，因而该药的使用应从低剂量开始，逐步调整药物剂量，且用药前后应密切监测肝功能变化，必要时停用调脂药。他汀类药物（除外普伐他汀）和钙神经蛋白抑制剂类药物均经过CYP450代谢，因而在他汀类药物的使用过程中，应监测免疫抑制剂血药浓度，及时调整免疫抑制剂。依折麦布在肝移植术后应用的安全性尚待进一步证实，暂不推荐。单纯高三酰甘油血症的治疗，首选鱼油治疗，如效果不理想，可加用二甲苯氧庚酸或非诺贝特，药物推荐剂量见表1-16。

4．肺移植患者的血脂管理 肺移植术后免疫抑制剂应用可引起高脂血症，存活1年患者中高脂血症发生率约20.5%，而存活5年患者中发生率约52.2%。糖皮质激素和钙神经蛋白抑制剂类药物引起的高脂血症公认可引起动脉粥样硬化，需要积极处理。

高脂血症的一级预防一般开始于术后3个月，包括控制饮食、锻炼、控制其他心血管病危险因素等，其目的在于降低心血管疾病和肾功能不全的风险。对于合并有ASCVD的患者，术后生命体征稳定后即进行高胆固醇血症二级预防，早期治疗目标LDL-C<2.0mmol/L，同时加用阿司匹林100mg/d，药物和开始剂量（最大推荐量）见表1-17。

十一、会诊流程

1．血脂指标是否达标对心脑血管疾病的预防及治疗尤为重要，且通过饮食的控制、运动、药物等多方面干预往往能达到良好的效果。

2．高度重视哪些人群需要监测血脂情况，根据不同患者的具体情况，如危险因素，是否合并动脉粥样硬化性心血管疾病、高血压、糖尿病等，制定对应的血脂目标，其中低密度胆固醇尤为重要。

3．掌握不同的药物对降脂效果的情况，并告知患者使用该药物可能发生的一些不良反应，如肝功能异常、肌病、肾功能异常、血糖异常等，应如何尽早发现该不良情况，包括注意有无肌肉疼痛、定期监测肝肾功能异常等。

4．若通过饮食、运动、药物（单种）等多方面干预，血脂仍未达标，可考虑联合药物治疗（他汀与依折麦布联合应用、他汀与贝特类联合应用等）。

5．器官移植的患者，如肝移植、心脏移植、肾移植、肺移植等，根据上述要点进行血脂管理。

（郭素峡） JynXsxKwGJpg/4KU4GZpioHY3DCIjim57SXIf9KvJY2kD4cmLvgVqJLdSHmSPFfc