烧伤感染中最常见的致病真菌为白色念珠菌及其他念珠菌属,其次是毛霉菌和曲霉菌等。这些真菌感染发病率虽不及细菌感染率高,但临床表现往往与细菌感染的临床表现非常相似,鉴别诊断常有困难,若得不到及时的诊断和治疗,患者常在短期内死亡。
念珠菌属是烧伤感染的常见真菌,约占真菌感染的80%,特别是白色念珠菌更为多见。北京积水潭医院报道9例烧伤合并真菌败血症患者,致病真菌均是白色念珠菌;Kidson等从烧伤患者分离得423株真菌,其中白色念珠菌占292株(69%);美国陆军外科研究所报道烧伤面积大于30%的成年患者,死于真菌感染者占死亡原因的30%。近十几年来,虽然由于治疗措施不断改善,侵袭性念珠菌感染的发病率有所下降,但病死率仍很高。
概括起来有如下几个方面:
(1)与患者抵抗力下降有关:第三军医大学报道一组8例尸检证实念珠菌感染病例,平均烧伤面积为74%,平均Ⅲ度面积为49%,小儿、老年人较多;该8例中有7例发生于伤后13~23d,仅1例于伤后5d发病。积水潭医院的9例念珠菌脓毒症患者,平均烧伤面积为88%,平均Ⅲ度面积为44%。该组患者平均发病时间为19.1d,最早发病为伤后8d。美军外科研究所的资料显示,这些非细菌性侵袭性感染烧伤患者,不仅平均烧伤面积大(63%),而且合并吸入性损伤者占47%;多数侵袭性感染于住院过程中后期发病,平均为31d。美国辛辛那提Shriners烧伤研究所小儿烧伤真菌侵袭性感染125例,累及3个器官以上者42例,其中21例(50%)并发为真菌脓毒症,平均Ⅲ度面积为60%,无脓毒症者平均Ⅲ度面积为38%。上述资料均说明,烧伤诱发真菌侵袭性感染,多见于伤情重、病程较长、机体消耗大、免疫功能已遭严重削弱的烧伤患者。
(2)与多联、大剂量抗生素长期应用有关:上述烧伤念珠菌感染的病死病例,不但生前多数有大量或长期使用抗生素史,而且平均应用多达8种以上。实际上大多数真菌感染是体内微生物生态失衡的结果,这已为实验研究和临床观察所证实。预先给动物注射大剂量的抗生素,造成肠道菌群失调,然后管饲标记的白色念珠菌,给菌后1h肠黏膜淋巴结、肝、脾、肾组织中可见到标记的菌,总检出率达30%,6h达70%。这一实验说明消化道白色念珠菌菌量增加,很容易经肠道移位并播散至全身。我们发现严重烧伤患者久用抗生素后,肠道菌群失调,粪真菌检出率增加,若停用或减少抗生素的使用后,肠道的微生态失衡恢复,肠源性感染所致的全身脓毒症症状明显减轻。
(3)与长期静脉内插管和静脉内高价营养有关:Still分析29例念珠菌菌血症患者,其中28例有一次以上中心静脉插管,死于真菌感染者8例,占28.6%。Strinden等报道一组60例出现一次以上念珠菌血培养阳性者,其中8例有中心静脉念珠菌脓性血栓形成。静脉内长期留置导管不仅是念珠菌入血的途径,而且由于静脉插管的机械性刺激,管壁内膜的损伤,容易导致血栓形成。因此,血流中的菌种易在此停留,并形成感染灶。此外,静脉高价营养的配方中含有高浓度的糖,很适宜真菌的生长。
(4)与大剂量激素、免疫抑制剂的长期应用有关:业已证明,严重烧伤可导致机体免疫功能降低。大量激素、免疫抑制剂的长期使用,势必增加诱发真菌感染的概率。Ekenna等对烫伤小鼠使用免疫抑制剂环磷酰胺,造成白细胞减少,可见小鼠内脏,尤其是肝,白色念珠菌集落形成单位明显增加。白细胞减少越明显,白色念珠菌在内脏器官内播散越显著。
(1)病史:具有上述诱发烧伤念珠菌感染的病史,又具有下列临床表现时,就应警惕念珠菌脓毒症发生的可能。
(2)精神状态:有时神志无异常,完全清醒,谈笑自如;有时呈“若明若暗”的表现,精神多呈兴奋状态,类似革兰阳性球菌感染的表现;可出现幻听、幻视、谵妄等症状,严重者亦可出现昏迷。
(3)舌象:舌象改变常不明显,有时给人以舌象正常的假象。
(4)口腔溃疡和吞咽困难:口腔黏膜、咽部及舌常是白色念珠菌感染好发部位,有时其损害延伸至喉头、食管,患者常伴有吞咽困难、进食易呛等。
(5)体温:多为稽留热或弛张热,若伴有其他革兰阴性杆菌混合感染时,热型往往不典型,在病情终末期低体温或不升者较常见。
(6)心率:随体温的升高或下降而相应波动。
(7)呼吸:明显加快者多见,甚至出现呼吸困难。有时可闻及干湿啰音。
(8)创面变化:有时在烧伤创面上出现褐色或黑色的菌斑,呈圆形或不规则形;有时创面加深,或呈虫蚀样改变,类似革兰阴性杆菌侵袭性感染的创面改变;分泌物较少,肉芽创面暗淡,植皮不易成活。
(9)实验室检查:除临床表现外,最重要的诊断为实验室检查和创面活检与培养。早期白细胞多升高明显,晚期也下降。新鲜中段尿液真菌直接镜检的检出率较尿培养的检出率为高。粪涂片染色检查容易检出真菌。普通血培养真菌生长缓慢,应用沙氏培养基阳性率较高。
(10)眼底检查:这是诊断真菌脓毒症的可靠依据之一,可见视网膜和脉络膜上有白色、闪光的圆堤样病灶,该病灶扩大时呈云雾状,常伴有前段玻璃体呈灰白色浑浊,患者往往诉视力下降。
由于全身性真菌感染多见于严重烧伤、病程较长、机体衰耗、免疫功能低下的患者,因而尽管可以采用抗真菌药物治疗并辅助以其他强有力的支持措施,一旦发生此类感染仍难以从根本上解决治疗问题,其病死率至今仍很高。因此,对其重点应放在预防和早期诊断方面。主要防治原则应包括及早封闭创面,缩短病程,加强营养支持,合理应用抗生素,防治其他并发症等。其治疗要点应注意以下几方面。
(1)原则上应停用广谱抗生素或选用窄谱抗生素:由于发生真菌全身性感染的患者往往伴有混合感染,在临床上往往不容易做到停用抗生素。因此,原则上是可用可不用的抗生素敢于停用,必须使用抗生素亦应选择对细菌敏感的抗菌谱窄的抗生素。
(2)拔除静脉导管:如果是静脉导管引起的,拔除静脉导管是一重要措施。
(3)抗真菌药物:①5-氟胞嘧啶(5-flourocytosine,5-FC)虽抗菌谱较窄,但对烧伤患者易感染的念珠菌有较强的抗菌活性,经口吸收良好,适用于白色念珠菌侵袭性感染的患者。副作用主要有胃肠道不良反应,服药后可出现厌食、恶心、腹泻等;也可造成白细胞减少,血小板下降,肝、肾功能损害等。常用剂量为100~150mg/(kg·d),分3次经口服用。此药对白色念珠菌侵袭性感染虽不及两性霉素B,但其毒性低,常作为严重烧伤患者真菌感染的预防与治疗用药。②两性霉素B(amphotericin B)有良好的广谱抗真菌活性,对新型隐球菌、念珠菌、皮炎芽生菌、荚膜组织胞浆菌等有效。必须通过静脉给药,静脉滴注时溶于5%葡萄糖液中(不可用生理盐水,因可发生沉淀)。两性霉素B虽具有良好的抗真菌效果,但因其毒副作用较大,如静脉滴注时,患者常出现寒战、高热、恶心、呕吐、呼吸加快、心律不齐、水电解质失衡,甚至血压下降。对肾、肝以及血液系统亦有较大的毒性。上述毒副作用极大地限制了该药的应用。为减少其毒副作用,给药时以逐渐增加剂量为宜。静脉滴注时可加入氢化可的松30mg或地塞米松10mg。开始时为25mg,以后每日或隔日增加5mg,最大剂量为每日1mg/kg。③制霉菌素(nystatinum)虽其抗真菌谱较广,但因经口后吸收较少,只能用于肠道真菌感染。据报道经口制霉菌素后减少了肠道真菌移位至血流,从而侵袭性真菌感染的发病率降低。④大蒜注射液,有较广谱的抗真菌效果,其有效成分是大蒜辣素。成人每日用40~100mL加入50%葡萄糖500mL内,静脉滴注。经口生食大蒜,每日3~4次,每次2~4g,对防治真菌感染有一定疗效。⑤氟康唑(fluconazole)为一新型广谱抗真菌药,高效、低毒,既可经口亦可静脉注射。经口吸收良好,可达静脉注射后血药浓度的90%以上。适用于治疗侵袭性念珠菌感染。本药最常见的副作用是对胃肠道有影响,可出现恶心、腹痛、腹泻等,也可能出现肝、肾及造血功能异常,停药后可自行恢复正常。常用剂量为第1天400mg,以后每日200mg。建议年龄小于16岁者慎用。
自Robin 1961年报道2例严重烧伤合并毛霉菌深部感染以来,国内多家烧伤单位先后有此类真菌感染的报道。然而,近些年来由于烧伤治疗措施的改进,曲霉菌、毛霉菌类创面侵袭性感染的发病率未见增加。但由于此类真菌有侵犯血管的特点,易造成血管内膜的损害,形成血栓、菌栓、梗死和出血,使皮下及肌肉组织广泛缺血和坏死。因此,一旦侵入,则发病急剧、来势凶猛、死亡率高。所以,在早期诊断、早期治疗等方面必须倍加注意。
(1)症状:①大面积严重烧伤患者创面干燥,突然出现褐色或黑色坏死斑,并迅速向周围组织扩散,几小时内即有明显差异;②焦痂过早分离,其下往往有肌肉坏死;③伴有血行播散时正常皮肤出现坏死斑;④出现不能解释的全身脓毒症症状。
(2)诊断:具有上述临床特点就应高度怀疑有毛霉菌侵袭性感染的可能,应立即做活检和病理检查,这是诊断此类真菌深部感染最迅速和最可靠的方法。采取组织的范围必须包括非烧伤深筋膜和肌肉组织,采得后立即进行冰冻切片快速诊断。镜下可见病变组织内菌丝直径6~50μm,呈分枝状而菌丝不分隔。为了提高诊断率,采得的组织标本宜应用特殊染色(革兰染色或PAS染色),以鉴别常规HE染色切片中易与纤维组织相混淆的偏差。组织标本真菌培养虽需要时间较长,不能早期诊断,难以等待,但亦需要和活检病理结果同时进行,以便早期发现。
(1)手术治疗:当大面积烧伤患者一旦诊断为此类真菌创面侵袭性感染时,当即进行手术治疗。手术的原则是彻底切除所有受侵犯的组织,必要时应包括高位截肢或关节离断术。术后仍需每日检查创面和截肢的残端及其附近的正常皮肤。可疑时再活检,必要时再清创,再截肢。若躯干部有侵袭性病灶,至少应进行“根治性清创术”。在创底或截肢的创面,局部应用0.2%两性霉素B溶液纱布湿敷,或在创周、创面基底局部注射,暂时以异体(种)皮覆盖创面,术后12~24h观察创面。若侵袭性感染已得到控制,无进行性坏死,更植自体皮。
(2)药物治疗:目前认为两性霉素B和氟康唑仍为治疗本症的首选药物。
(柴家科)