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胃肠缺血-再灌注（ischemia and reperfusion, I/R）损伤指胃肠组织因缺血、缺氧和复苏再灌注过程引起的损伤，是严重创伤、烧伤、休克和大手术后常见的病理生理过程，也是诱发创、烧伤后脓毒症和多器官功能障碍综合征（MODS）的重要因素。大面积深度烧伤、严重烧伤休克或烧伤休克延迟复苏或复苏不全均能造成胃肠I/R损伤。胃肠I/R损伤不仅引起胃肠道局部组织损伤和炎症反应，而且能通过释放大量胃肠源性炎症介质和细胞因子，导致胃排空和肠吸收障碍、肠内细菌和毒素移位，激活循环白细胞、诱发粒细胞和淋巴细胞凋亡等多种途径导致或加重全身炎症反应失控和免疫功能紊乱，甚至脓毒症和MODS。内脏（尤其是胃肠道）缺血-再灌注损伤引起的过度炎症反应和免疫功能障碍，是烧伤休克复苏后导致严重感染和MODS发生的重要因素。
严重烧（创）伤后胃肠缺血-再灌注损伤对机体的损害主要引起一系列并发症，如胃肠道功能障碍、烧伤休克及休克复苏失败（死亡）、全身感染、MODS及死亡。
根据解放军总医院第一附属医院全军烧伤研究所的一组184例烧伤延迟复苏患者的研究报告（表4-1）：尽管患者烧伤面积相似，平均为（53.03±2.98）%，Ⅲ度烧伤面积（22.27±3.80）%，但可以明显看出，随着复苏开始时间的延长，由于发生胃肠I/R损伤，患者的休克、感染以及MODS的发病率及病死率均显著增加，三组间差异非常显著，充分说明烧伤延迟复苏引起的内脏（尤其是胃肠道）缺血-再灌注损伤是导致休克复苏失败、严重感染、MODS以致死亡的重要因素。
表4-1 烧伤延迟复苏与各种并发症的关系
注：4～8h组和＞8h组与0～4h组比较： * p ＜0.01；＞8h组与4～8h组比较： # p ＜0.01。
大面积深度烧伤尤其伴有休克、复合伤或合并吸入性损伤的危重烧伤患者。
重度烧伤伤后4h内未采取液体复苏治疗和（或）虽经液体复苏治疗伤后4h仍处于休克状态［尿量＜40mL / h和（或）胃黏膜内pH＜7.15］。
有烧伤休克的临床症状或血流动力学指标异常：即收缩压＜12kPa（90mmHg）；平均动脉压＜9.33kPa（70mmHg）；尿量＜40mL/h，心脏指数＜2.5L/（min·m 2 ）或＞3.5L/（min·m 2 ）
使用黏膜张力计（tonometer）间接测量胃或肠黏膜内的PCO 2 ，并据此计算出pH值，如患者pH＜7.15或经复苏pH＜7.30，应视为有胃肠道缺血存在。中国人民解放军总医院第一附属医院烧伤研究所通过对小型猪和16例大面积烧伤患者研究发现：烧伤后胃肠缺血发生快而恢复慢，胃肠pH于伤后1h就迅速降低，而平均动脉压此时无明显变化，右房压、平均肺动脉压、肺动肺楔压及心脏指数等伤后2～4h才显著下降；经积极液体复苏后平均动脉压、心脏指数及尿量24～36h可恢复正常，胃肠pH及门静脉血流量在伤后72h仍未恢复正常，明显滞后于血流动力学参数的恢复（表4-2；图4-1～图4-3）。
表4-2 烧伤患者血流动力学及胃pH变化
注：RAP为右心房压，mPAP为平均肺动脉压，PAWP为肺动脉楔压，CI为心脏指数；与入院时间比较， * p ＜0.05； ** p ＜0.01。
烧伤休克期出现腹胀、腹泻、肠鸣音减弱，胃肠功能障碍评分达到≥1分（表4-3）。实验室指标显示：肠黏膜pH降低或PrCO 2 升高；血浆中内毒素、血二胺氧化酶、D-乳酸，脂肪酸结合蛋白、乳果糖／甘露醇比值、木糖醇吸收实验持续高于正常水平（6项中任2项显著高于正常水平，≥2倍正常值更为可靠）。
图4-1 小型猪烧伤后心脏指数的变化
图4-2 小型猪烧伤后门静脉血流量的变化
图4-3 小型猪烧伤后胃肠pH的变化
表4-3 胃肠功能障碍评分
（1）全身血流重新分布：严重烧（创）伤休克时，机体通过神经体液调节，减少胃肠道、肌肉、皮肤等组织的血液供应，促使全身血流重新分布，以保障心、脑等重要生命器官的血液供应。胃肠道作为首要“牺牲器官”的血流量明显减少，而且复苏后其血供恢复滞后于其他组织。
（2）缺氧和能量代谢障碍：烧伤休克时组织缺血、缺氧，ATP合成急剧下降，无氧代谢产生的酸性产物大量蓄积。由于肠黏膜绒毛的血管襻呈极度弯曲的环状结构，血液可以经动脉“分流”到静脉端，而且肠黏膜细胞分裂增殖能力较强，能量代谢旺盛，因此肠道对缺血特别敏感，易发生黏膜缺血缺氧。
（3）自由基损伤与NO作用减弱：肠缺血-再灌注（I/R）时，组织内超氧化物歧化酶及过氧化氢酶活性减弱，增多的氧化型黄嘌呤氧化酶作用于次黄嘌呤，生成大量的氧化剂，它们一方面直接损伤肠黏膜，增加微循环通透性，另一方面生成大量的羟自由基，启动脂质过氧化反应，生成脂质过氧化物，进一步激活中性粒细胞释放氧化剂和多种蛋白酶，加重肠黏膜微循环损伤。伴随过氧化物的大量产生，内皮细胞产生的NO明显减少，导致NO依赖的血管舒张作用减弱，并促进白细胞与内皮细胞黏附，从而加重缺血缺氧性损伤。
（4）白细胞黏附与内皮细胞损伤：肠系膜血液循环丰富，肠I/R可预激流经肠系膜血管床的粒细胞与内皮细胞，在内毒素、IL-1等介导下，黏附分子表达或转移到活化的血管内皮细胞表面，促进白细胞、血小板黏附于内皮细胞，白细胞游走进入组织间隙，释放氧化产物及多种炎症介质，造成内皮屏障破坏和组织损伤；内皮细胞、白细胞产生的氧化产物可促进内皮细胞生成白三烯B4和PAF，诱导细胞黏附分子的产生，并抑制内皮细胞产生NO；另外，白细胞与内皮细胞黏附可保护白细胞释放的氧化产物和蛋白水解酶不被循环中的抗氧化剂和抗蛋白酶灭活和清除；而损伤的组织又激活更多的白细胞至损伤部位，形成恶性循环。
（5）胃排空障碍和胃溃疡出血：胃排空受胃血流、胃组织能量供给、胃动素和NO等因素调节。胃I/R损伤时胃黏膜血流减少、胃动素水平降低、NO水平增加，胃组织能量供给减少，均导致胃排空障碍。胃缺血、使用抑酸剂及胃动力减弱能导致胃黏膜萎缩、胃酸屏障损害及胃溃疡出血。
（6）肠道吸收和屏障功能障碍：肠道吸收主要受胃排空以及肠道血流、Na ＋ -K ＋ -ATP酶和水通道蛋白调节。肠I/R时，肠道血流显著减少，Na ＋ -K ＋ -ATP酶活性和水通道蛋白功能受到抑制，而严重影响肠黏膜对水、电解质和营养物质的吸收，表现为腹胀和腹泻。肠I/R可破坏肠黏膜机械及生物屏障完整性，减弱肠黏膜免疫功能，增加肠黏膜通透性，细菌内毒素发生移位；另外，肠I/R可使肠道吸收、运动功能减弱，进而引起肠道内NO及某些神经肽类物质减少，导致肠麻痹及机体营养不良。
（1）肠道炎症介质释放：肠道遭受缺血-再灌注打击后能造成肠道局部炎症反应，激活肠道的炎症细胞和肠道相关淋巴组织（gut associated lymphoid tissue, GALT），释放大量炎症介质和细胞因子，促发全身炎症反应和脓毒症。
（2）预激循环粒细胞，放大全身炎症反应，参与速发型MODS发病：肠系膜血液循环丰富，肠I/R可预激流经肠系膜血管床的粒细胞与内皮细胞，在内毒素、IL-1等介导下，黏附分子表达或转移到活化的血管内皮细胞表面，促进白细胞、血小板黏附于内皮细胞，白细胞游走进入组织间隙，释放氧化产物及多种炎症介质，造成内皮屏障破坏和组织损伤。
（3）肠动力障碍、黏膜慢性炎症、细菌和内毒素移位：肠道持续低灌注、慢性炎症和废用致使肠道运动、吸收及免疫功能丧失，不仅难以耐受肠道进食，造成全身营养不良，而且造成肠道大量细菌增殖及毒素产生，引起肠黏膜局部炎症反应和肠黏膜通透性增加，在胃肠道局部及全身免疫功能抑制的条件下，通过细菌和内毒素移位引起全身性感染或脓毒症，引起迟发型MODS。
（4）肠屏障功能障碍：肠道I/R受损导致肠黏膜缺血和氧自由基损伤能通过多种机制破坏肠上皮细胞屏障结构和功能。除以往已证明的氧自由基损伤、炎症介质和细胞凋亡机制外，最近的研究报道还表明，肠缺血能使肠上皮细胞缺氧诱导因子-1过度产生，促使其信号通路下游靶基因NO和血管内皮细胞生长因子（vascular endothelial growth factor, VEGF）大量表达，抑制肠上皮细胞紧密连接蛋白的表达。肠缺血缺氧还能通过损害肠神经胶质细胞形态和功能，影响肠上皮屏障。以往认为肠胶质细胞仅对神经系统起一个支持性的作用，但近年的研究证明，肠胶质细胞除能调控神经元的生长和发育外，还对维持和修复肠上皮屏障的完整性及通透性有直接的作用，肠胶质细胞主要分布于肠肌间丛和黏膜下丛，黏膜下丛的肠胶质细胞有许多终足与肠上皮细胞紧密接触，并能分泌多种活性介质调节肠屏障功能，其中胶质细胞来源的S-亚硝基谷胱甘肽（glial-derived S-nitrosoglutathione，GSNO）是维持肠上皮屏障功能的主要活性物质。研究显示，GSNO能够促进肠上皮细胞闭合蛋白（zonula occludens-1，ZO-1）和咬合蛋白（occludin）的表达，增强肠上皮屏障功能，利用转基因方法剔除鼠肠胶质细胞后能导致肠上皮屏障严重损害，肠黏膜通透性增加。因此，肠神经胶质细胞对于维护肠上皮细胞屏障的结构和功能有重要作用。
（5）胃酸屏障削弱、反流引起肺部感染：胃肠缺血、使用抑酸剂和静脉营养会导致胃黏膜废用、胃液碱化，胃酸屏障削弱，繁殖的肠道细菌可以经胃和食管上行，引起肺部感染和脓毒症，甚至MODS。
（6）细胞凋亡：大量研究表明肠I/R损伤能促使肠上皮细胞凋亡、外周血中性粒细胞凋亡减少及淋巴细胞凋亡增加；肠上皮细胞坏死或凋亡导致肠功能损害，细菌内毒素移位；中性粒细胞凋亡减少或延迟能加重组织或全身炎症反应，诱发MODS。
（7）机体免疫功能降低：延迟复苏后T淋巴细胞亚群中CD4 ＋ 降低和CD8 ＋ 增高，CD4 ＋ / CD8 ＋ 比值下降，I/R通过增强CD14依赖途径的作用，可显著提高机体对LPS攻击的敏感性。提示延迟复苏可能削弱免疫防御系统功能，增加机体对感染的易感性。我们最近的研究发现，肠部分I/R损伤可使外周血淋巴细胞、脾细胞、肠系膜淋巴结细胞的增殖能力明显降低，从而降低机体对异己抗原的免疫力，致使机体易出现病原微生物感染。
（1）治疗原则：首先应及时而有效地补液，进行快速和充分的复苏，以预防和纠正显性失代偿性休克（overt decompensated shock），保证全身组织供氧；还要纠正隐性代偿性休克（covert compensated shock），迅速改善内脏灌注尤其是胃肠道缺血。目前指导隐性代偿性休克复苏的唯一监测方法是使用黏膜张力计（tonometer）间接测量胃肠黏膜内的PCO 2 ，并据此计算出pH值，复苏结果应使pH＞7.32。现在临床已逐渐用胃肠黏膜PCO 2 （PrCO 2 ）代替pH，监测ICU患者的内脏灌注。动物实验和临床治疗均已证明，多巴胺和山莨菪碱能使严重烧伤时胃肠道减少的血流恢复，表现为pH迅速升高。解放军总医院第一附属医院烧伤研究所观察了山莨菪碱治疗大面积烧伤休克的临床效果（表4-4），其中山莨菪碱（654-2）治疗组8例，入院后除常规补液外给予山莨菪碱静脉滴注20mg/6h，常规治疗组8例仅常规补液。研究结果表明，常规治疗组伤后血浆内毒素、肿瘤坏死因子和二胺氧化酶持续高于正常水平，胃pH较正常显著降低且恢复缓慢；应用山莨菪碱改善肠灌注后，胃pH明显回升，血浆内毒素和肿瘤坏死因子（TNF）水平也随之回降，提示山莨菪碱能保护肠黏膜屏障，改善胃肠功能。为了避免缺血时间过长和持续的低灌注以及减轻氧自由基损害，在复苏的同时给予大剂量的维生素C和维生素E以及适量的甘露醇是必要和安全的，能有效地拮抗氧自由基损害。超氧化物歧化酶（SOD）是体内有效的自由基清除剂，从牛红细胞中提取出的结晶重组人铜锌SOD、镁SOD等已经应用于临床。糖皮质激素可防止自由基所致的脂质过氧化，抑制磷脂酶A2（phospholipase A2，PLA2）产生及膜磷脂分解，减轻组织炎症反应，有一定的细胞保护作用。
表4-4 严重烧伤患者用山莨菪碱治疗后LPS、TNF、DAO变化
注：与对照组比较， * p ＜0.05， ** p ＜0.01；LPS：血浆内毒素；TNF：肿瘤坏死因子；DAO：二胺氧化酶
（2）综合防治方案：1998—2003年解放军总医院第一附属医院烧伤研究所采用综合防治（复苏）方案（充分液体复苏＋山莨菪碱＋抗氧化剂）治疗严重烧伤后胃肠缺血-再灌注损伤及其并发症取得良好的效果，综合复苏组26例伤员与常规复苏组（22例）相比，TBSA和Ⅲ度烧伤面积及开始补液时间相似，但治疗后休克症状消失时间、脓毒症和MODS发生率均显著减少，肠道缺血和氧自由基损伤也显著改善（表4-5、表4-6）。
表4-5 不同复苏方案对烧伤休克患者预后的影响
注：①TBSA和Ⅲ度烧伤面积相关数据以“%”表示；②＋与常规复苏组相比， p ＞0.05； * 与常规复苏组相比， p ＜0.05； ** 与常规复苏组相比， p ＜0.01。
表4-6 不同复苏方案对烧伤休克患者胃肠缺血-再灌注损伤的疗效
注：DAO为二胺氧化酶，单位“kU/L”；MDA为脂质过氧化物，单位“μmol/L”。 * 与常规复苏组相比， p ＜0.05； ** 与常规复苏组相比， p ＜0.01。
（1）中医中药：国内学者研究的促动颗粒剂和大黄等中药经动物与临床研究验证，在恢复胃肠动力、保护胃肠黏膜及防治微生态紊乱等方面显示了良好的治疗效果。
（2）拟胆碱药：胆碱能抗炎通路是最近提出的一条新的神经-内分泌抗炎途径，也是治疗全身性炎症反应的一条全新措施。研究表明，乙酰胆碱具有明显的抗炎作用，而卡巴胆碱作为一种胆碱能激动剂，不仅具有促进胃肠动力、扩张血管等作用，而且卡巴胆碱肠道给药能抑制肠缺血-再灌注损伤动物血浆和肠组织TNF释放，减轻肠道局部和全身炎症反应，可以多靶点地针对肠缺血-再灌注损伤的基本发病环节进行干预。卡巴胆碱与常用抗休克药山莨菪碱合用，不仅不影响山莨菪碱的抗休克效果，而且能克服其抑制胃肠动力的副作用，有利于烧伤延迟复苏后患者普遍存在的胃肠道功能障碍和全身炎症损害的治疗。
（3）外源性生长因子的应用：严重肠I/R损伤能导致肠道bFGF等内源性生长因子含量减少，肠道内补充bFGF、EGF、HGF等外源性生长因子可促进肠上皮细胞分裂、增殖、分化及离子转运，减轻肠I/R所致的黏膜通透性增高，从而减轻I/R损伤，促进肠道黏膜上皮细胞修复。另有研究表明肝素结合EGF样生长因子可抑制上皮细胞凋亡和坏死，维持肠上皮细胞完整性，减少细菌移位，从而减轻肠I/R损伤。
（4）改善肠道能量代谢：肠I/R损伤后增殖修复依赖于能量代谢的恢复。一些研究表明，早期肠道喂养及补充外源性ATP能明显促进细胞的DNA合成及细胞分裂增殖。补充外源性核苷酸混合物可促进损伤细胞的DNA及RNA合成，从而促进组织细胞增殖及修复。在缺血早期供氧也可以减轻肠组织细胞无氧代谢，使ATP生成增加。有人发现在缺血期吸入2个标准大气压的氧气，可以明显改善肠I/R损伤后的组织损害。而在缺血60min的肠腔内持续注入高携氧能力的过氟碳液可以改善肠黏膜结构和功能的损害。也有作者根据动物实验，提出早期给胃肠道营养，如葡萄糖，可迅速改善肠道血流供应。
（5）抑制白细胞黏附：使用化学药物或单克隆抗体抑制白细胞激活、趋化及其与内皮细胞的黏附，可以减轻I/R损伤。Prorock等研究发现，雌激素可在内皮细胞一氧化氮合酶参与下减少白细胞黏附与滚动，从而减轻内皮细胞损伤。研究发现，热激蛋白HSP72可抑制白三烯B4的产生，继而抑制白细胞激活、趋化，从而防止肠I/R损伤；γ-羟基丁酸可以通过减少白细胞在微血管床的聚集来减轻肠I/R损伤；抗CD11 CD18单克隆抗体和抗ICAM-1抗体可以特异性地抑制白细胞和内皮细胞的黏附，从而对肠I/R损伤起保护作用。此外，研究发现异氟醚作用于中性粒细胞后可使L-选择素表达减少，抑制白细胞和内皮细胞的黏附。
（6）NO的应用：研究表明，吸入低浓度NO气体或输入含NO的液体可以减少并灭活肠I/R过程中产生的氧自由基，抑制血小板聚集及白细胞与内皮细胞的黏附，维持血管通透性，并刺激内皮细胞再生。应用NO生成的底物L-Arg、硝酸钠溶液及NO供体如FK409均可减轻I/R损伤，这可能与适量的NO与O 2－ 反应使O 2－ 的水平下降有关。
（7）免疫增强剂：肠I/R损伤可致肠道免疫力下降，肠道细菌和内毒素移位，导致大量细胞因子和炎症介质释放，引起肠源性感染，甚至脓毒症，因而减弱炎症反应，增加机体免疫力，对防治肠I/R损伤具有重要意义。Kuenzler等观察到静脉输入IL-11有助于肠I/R大鼠肠道吸收功能的恢复，抗TNF-α抗体可减轻肠I/R引起的损伤。Roos等报道抑制补体活性能减弱炎症反应，从而减轻I/R损伤。小肠内持续灌注含苯巴比妥钠的胎牛血清可使大鼠血清内IL-8水平下降，从而减轻肠I/R损伤。
（8）肠道局部低温疗法：国外学者发现，肠道局部低温（15～20℃）治疗可降低大鼠肠I/R后肠黏膜渗透性，抑制NF-κB激活，从而减轻肠I/R损伤。有人对比性观察了全身中度低温（31～32℃）与氟碳对大鼠肠I/R代谢的影响发现，全身中度低温疗法可减弱高能磷酸盐的耗竭及乳酸盐的升高，并减少肠黏膜的损伤，而氟碳仅能减弱乳酸盐的升高。
（9）针灸足三里穴：祖国传统医学中，足三里穴是足阳明胃经之合穴（经气所汇为合），足阳明胃经是十二经脉中多气多血之经，与胃肠道功能关系最为密切，针刺足三里穴用来治疗胃肠疾病由来已久。研究报道针刺足三里对消化系统的运动、分泌及吸收功能均具有双向调节作用，可通过自主神经的兴奋和抑制、神经介质的增减以及体液因子、胃肠激素的活动调节胃肠功能。我们的研究表明电针刺激足三里能显著改善烫伤大鼠早期小肠动力，增加胃肠黏膜血流量，保护肠道神经胶质细胞和肠上皮屏障。如果切断双侧膈下迷走神经干或腹腔注射胆碱能拮抗剂（阿托品／银环蛇毒素），会加重肠黏膜缺血、肠动力障碍和肠屏障损害，此时再电针刺激足三里，治疗作用明显减弱。由此可见，通过电针刺激足三里产生促动和抗炎作用以减轻肠I/R和肠屏障损害的机制与兴奋胃肠胆碱能神经及其受体有关。
（10）其他药物：白藜芦醇能通过多种机制改善肠缺血时的微循环障碍和肠上皮细胞损伤。组蛋白去乙酰化酶抑制剂丙戊酸通过调节肠缺血时缺氧诱导因子1α及其共刺激分子的乙酰化水平，降低缺氧诱导因子1α的活性和含量，抑制肠上皮细胞紧密连接蛋白的降解和重分布，进而发挥保护肠上皮屏障的作用，对于肠缺血引起的肠屏障损害有潜在治疗价值。
（胡 森）