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休克是严重烧伤早期普遍存在的病理生理变化。一般认为，休克的发生与血容量、心脏泵功能和血管张力（反应性）等三个主要因素密切相关。虽然20世纪中叶已意识到烧伤休克期的心脏功能也有一定程度的障碍，但是治疗和深一步研究将血循环量严重降低作为重点，而忽视了心脏功能受损对烧伤休克发生、发展的影响，因此须做深一步研究。单纯依赖补液治疗不能完全解决烧伤休克复苏的问题。某些严重烧伤患者（特别是延迟入院者），尽管伤后给予及时液体复苏治疗，缺血缺氧仍难以避免，引起器官功能障碍甚至衰竭，导致患者死亡。
临床现象还提示，在一些休克难以纠正的严重烧伤患者，心肌损害指标于烧伤后立即显著升高，在有效循环血容量显著下降之前，心肌即发生了缺血缺氧损害和功能减退。由此推测，早期发生的心肌损害可能参与了烧伤休克的发生与发展。以往对烧伤休克的复苏，往往单纯强调液体复苏的重要性，忽视了心肌损害对烧伤休克发生和发展的影响，这可能是单纯补液治疗难以纠正某些严重烧伤休克的重要原因。基于这些基本问题，近些年来，对烧伤早期心肌损害，以及烧伤后心肌即刻损害在休克发生中的作用、发生机制及其防治进行了系统的研究。
以往认为，机体在休克等应激情况下，通过血流再分配，心脏等主要脏器的血流灌注早期可得到保证，而对严重烧伤后心功能降低，大都归咎于有效循环血量减少和（或）心肌抑制因子的作用。
为证明严重烧伤早期存在心肌损害，从心肌结构损伤、细胞凋亡、病理形态和功能等多方面进行了系统研究，证实了严重烧伤早期心肌损害的存在。主要的发现：①心肌特异性结构蛋白释放。肌球蛋白轻链1（CM-LC1）、肌钙蛋白T（TnT）和肌钙蛋白I是心肌收缩过程中起重要作用的收缩蛋白，也是反映心肌细胞受损的特异性指标。正常情况下，这些蛋白不能透过细胞进入血循环，当心肌细胞变性坏死时，才通过破损的细胞膜弥散并进入血液。研究发现，大鼠30%TBSA Ⅲ度烧伤后1h，血中CM-LC1、TnT和TnI即显著升高，表明此时已经发生心肌细胞变性坏死。②心肌细胞骨架受损。细胞骨架一般是指由微管、微丝和中间丝构成的胞质骨架（广义上还包括核骨架及细胞外基质等）。作为胞内的刚性物质，细胞骨架除了具有锚定亚细胞结构如线粒体、高尔基体、细胞核、肌丝等而对细胞起稳定性作用外，还参与调节信号转导、核转录及蛋白质合成等。我们的研究还提示，胞质骨架特别是微管在调控能量代谢的关键环节中也起重要作用。大鼠30%TBSAⅢ度烧伤后10min，即见部分心肌微管断裂，骨架蛋白荧光强度明显降低，微管破坏发生时间早于线粒体结构损害。缺氧对心肌细胞的微管有破坏作用，并且随缺氧时间的延长而加重；缺氧后心肌细胞微管变化与细胞的损伤和活力密切相关。采用维持微管完整性的措施，保持微管网状结构的完整性和均一性以及微管的连续性，可以改善缺氧心肌细胞的活性和活力。③心肌细胞应力（生物力学）受损。将烧伤血清加入培养的心肌细胞，利用细胞微管吸吮技术检测细胞应力，发现加入烧伤血清后，心肌细胞变形且不易恢复。加入烧伤血清后3h，心肌细胞弹性系数和黏性系数均明显下降。心肌组织弹性成分和黏性成分劲度是决定心肌顺应性的两个重要因素，弹性劲度影响组织形变程度，而黏性劲度则影响心肌组织形变速度。烧伤后心肌细胞黏弹性降低，是造成心肌顺应性降低的重要原因。④心肌细胞自噬和凋亡（图3-2）。严重烧伤后心肌细胞自噬增加，是烧伤后心功能障碍的重要原因。血管紧张素Ⅱ及活性氧自由基通过调节细胞信号转导，在自噬发生过程中起重要作用。大鼠严重烫伤后早期，可见TUNEL染色阳性心肌细胞，提示心肌细胞凋亡增多，心肌细胞凋亡与心功能指标的变化基本一致。⑤病理改变。烧伤后1h，即见心肌肌横纹紊乱，出现波状纤维。此后见心肌间质水肿，部分肌纤维断裂、肌纤维片状溶解。电镜下可见肌丝排列紊乱或断裂，灶性溶解，线粒体肿胀、空化，肌浆网扩张、崩解，部分发生核溶解。⑥心功能和心肌力学降低。烧伤后心脏每搏量、每搏指数、心排血量和心脏指数等心功能指标均显著降低；左室收缩压（left ventricular systolic pressure,LVSP）、左室舒张末压（left ventricular end diastolic pressure, LVEDP）、左室内压最大上升（下降）速率（±d p /d t max ）等心肌力学指标于伤后1h即显著降低，并可持续较长时间（图3-3）。
图3-2 大鼠30%TBSAⅢ度烧伤后心肌组织自噬和凋亡（免疫荧光染色）（彩图附后）
图3-3 A和B：大鼠30%TBSAⅢ度烧伤后MAP、LVSP、LVEDP、±d p /d t max 等心肌力学指标变化；C和D：大鼠30%TBSAⅢ度烧伤后Langendorff心肌离体灌注模型检测的LVSP、LVEDP、±d p /d t max 变化
注：图3-2、图3-3引自：XIAO R, TENG M, ZHANG Q, et al. Myocardial autophagy after severe burn in rats ［J］ . PloS one, 2012,7（6）：e39488.
由于心脏是循环动力器官，严重烧伤后即早出现的心肌损害及心脏泵血功能减弱，不仅可引起心功能不全，还可能诱发或加重休克，成为严重烧伤休克和全身组织器官缺血缺氧损害的重要启动因素之一。
为证明早期心肌损害对早期休克和其他组织器官缺血缺氧损害的影响，采用30% TBSAⅢ度烧伤，在按Parkland公式补液条件下，分别应用普萘洛尔（抑制心肌）、毛花苷C（增强心肌）、依那普利拉（改善心肌缺血）以及毛花苷C和依那普利拉联合干预。结果发现，严重烧伤后心肌损害在时间上明显早于肝、肾、肠等器官损害，加强心脏功能可增加肝、肾、肠等器官血流量，使其损害减轻。表明严重烧伤后，即使立即按Parkland公式进行补液治疗，仍可发生明显的器官缺血缺氧损害，而心肌损害在时间上明显早于肝、肾、肠等其他器官损害。这提示早期心肌损害是严重烧伤早期休克和器官缺血缺氧损害的“启动因素”之一（图3-4）；预防烧伤早期心肌损害有助于烧伤休克的有效复苏，减轻组织器官损害。
图3-4 早期心肌损害是导致烧伤休克和组织器官缺血缺氧损害的因素之一
TnI：肌钙蛋白；TBA：总肝汁酸；β 2 -MG：β 2 -微球蛋白；DAO：二胺氧化酶
（引自：XIAO R, LEI Z Y, DANG Y M, et al. Prompt Myocardial Damage Contributes to Hepatic, Renal, and Intestinal Injuries Soon After a Severe Burn in Rats ［J］ . Journal of Trauma, 2011, 71（3）：663-671.
心肌受损、心肌缺血缺氧性损伤时，机体会出现一系列的代偿活动，主要是动员心脏本身的储备功能（如心脏收缩加强、心率增快等），也有的是心脏以外的代偿（如血容量增加、血液再分配等）。
心率增快在一定范围内可提高心排血量，并可提高舒张压而利于冠状动脉的血液灌注。但心率增快可使心肌耗氧量增加；可影响冠状动脉的血流量；其结果是心排血量减少。心率越快，上述不利作用越明显。
前负荷过大，舒张末期容量或压力过高，会导致心搏量降低而转向失代偿。
缩血管／潴钠和扩血管／排钠两种机制的失衡，是导致钠、水潴留和血容量增加的基本机制。血容量的增加，在一定程度上可通过增加回心血量和前负荷提高心排血量，但血容量过度增加又可加重心脏的容量负荷和心肌耗氧量。
外周循环血液的重新分配。这种重新分配的特点是皮肤、骨骼肌以及腹腔脏器的血管收缩，从而使其血流量减少，但心脏和脑的供血量相对增加；这样，既能防止血压下降，又能保证心、脑等重要器官的血流量。但近年来的研究证明，这种代偿机制的作用是有限的，在严重烧伤情况下，并不能避免心肌缺血的发生。
烧伤后心脏每搏量（stroke volume, SV）、每搏指数（stroke volume index, SVI）、心排血量（CO）和心脏指数（CI）等心功能指标降低；左室收缩峰压（LVSP）、左室舒张末压（LVEDP）、左室内压最大上升（下降）速率（±d p /d t max ）等心肌力学指标于伤后1h开始降低，12h内呈进行性下降，伤后24h仍低于正常水平。严重烧伤早期，大鼠心肌力学处于低水平状态。进一步分析还可以发现，LVSP、＋d p /d t max 的下降先于LVEDP下降，亦即在血容量还未下降之前，心肌收缩力已开始下降，提示严重烧伤早期，心肌收缩和心肌力学指标已受到损害，导致心泵功能的降低，心排血量下降。
图3-5 大鼠30% TBSA Ⅲ度烧伤后10min，心肌组织ACE和AngⅡ含量即显著增加
与空白对照组比较， a p ＜0.01， b p ＜0.05
使心脏局部血管紧张素增加，导致心肌微血管收缩，心肌局部营养性血流量减少，是早期心肌损害的重要始动因素。在大鼠30%TBSAⅢ度烧伤，心肌组织血管紧张素转换酶（angiotensin converting enzyme, ACE）和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）含量均显著增加（图3-5 A、B），心肌局部血流量（图3-6）、血浆心肌损害指标（CM-LC1）、心肌病理改变、心肌微血管通透性、ACE和AngⅡ含量与血浆CM-LC1水平呈显著正相关；心肌组织ACE2-Ang（1-7）轴和ACE-AngⅡ轴失衡也是早期心肌损害的重要因素，应用ACE抑制剂依那普利拉和外源性Ang（1-7）调节ACE-AngⅡ轴和ACE2-Ang（1-7）轴的平衡，可显著减轻烧伤早期心肌损害。为进一步证明心肌自身的RAS在心肌缺血缺氧损害中的作用，利用Langendorff离体心脏灌注模型，发现调节RAS失衡可改善烧伤血清刺激的离体心脏冠状动脉流量，改善左心功能，减轻心肌损害。Langendorff离体心脏灌注模型排除了全身RAS对心脏血流量的可能作用，也排除了其他因素对心脏血流量的影响，这就进一步证明了心脏自身的RAS激活，是造成烧伤早期心肌血流量减少，引发心肌损伤的重要因素。
图3-6 大鼠30% TBSA Ⅲ度烧伤后10min，心脏局部血流量即显著降低
与空白对照组比较， a p ＜0.01
严重烧伤可导致心肌组织内皮素迅即升高。研究发现，大鼠严重烫伤后10min，心肌组织的内皮素的含量即升高，心肌组织局部的内皮素升高可引起冠状动脉血管收缩，导致心肌血流灌注的减少（图3-7）。心肌收缩功能（LVSP，＋d p /d t max ），舒张功能（－d p /d t max ）均明显下降。心肌血流灌注的变化趋势与心功能的变化趋势一致。心肌血流灌注减少，导致心肌细胞缺血缺氧，心肌细胞能量供给减少，心肌收缩及舒张功能降低。应用ETA/ETB受体拮抗剂PD142893能增加心肌血流灌注，改善心肌收缩和舒张功能。这提示阻断内皮素受体可减轻严重烧伤早期心肌缺血损害。
p38激酶等导致细胞骨架受损致能量生成障碍是早期心肌损害的关键环节。研究发现，缺氧迅速启动p38/MAPK信号途径，是导致早期心肌微管损伤的重要机制。p38通过调节微管相关蛋白4（microtubule associated protein，MAP4）和微管去稳蛋白（Op18），可导致微管结构破坏（图3-8～图3-11）。提示在线粒体能量显著改变之前，缺氧可迅速启动p38信号途径导致微管损伤，这在一定程度上解释了为什么严重烧伤后在有效循环血容量显著降低之前，心肌即发生了缺血缺氧损伤。研究还证明，缺氧心肌细胞微管损伤可影响能量生成，一是微管损伤导致MPTP开放，引起ADP/ATP比值降低，抑制线粒体有氧代谢；二是微管结构变化通过调节HIF-1α活性和核内聚集可影响缺氧心肌细胞早期糖酵解。稳定微管结构可促进HIF-1α入核表达并提高HIF-1α蛋白含量，提高厌氧糖酵解关键酶活性和能量供给（图3-12）。上调MAP4表达稳定缺氧心肌细胞微管结构，可改善心肌细胞缺氧早期的能量代谢，为改善缺氧早期细胞能量代谢提供了新靶点。
图3-7 A.大鼠30% TBSA Ⅲ度烧伤后10min，心脏组织内皮素含量即显著增加；B.心脏局部血流量于伤后10min即显著降低
* 与正常组相比 p ＜0.05， ** 与正常组相比 p ＜0.01
图3-8 缺氧使心肌细胞MAP4活性下降和Op18活性上升（缺氧30min）
图3-9 缺氧心肌细胞p38/MAPK信号途径激活（缺氧30min）
图3-10 抑制p38/MAPK信号途径使心肌细胞微管解聚减少（缺氧30min）
图3-11 p38抑制剂SB203580（5μ mol/L）作用后，p-MAP4减少，p-Op18增加，提示p38通过调节MAP4与Op18磷酸化导致细胞微管结构破坏（缺氧30min）
鸟嘌呤核苷酸偶联蛋白（G蛋白）在细胞信号转导过程中起着“分子开关”（molecular switch）或“电话交换机（switchboard）样”作用，兴奋性鸟核苷偶联蛋白α亚基（Gsα）和抑制性蛋白α亚基（Giα）蛋白含量变化可导致心肌功能异常。研究发现，大鼠30%TBSAⅢ度烫伤后，心肌组织β-肾上腺素受体（β-AR）信号转导系统发生显著变化，左心室功能明显降低，心室β受体最大结合率（ B max ）显著降低；心肌组织信使分子cAMP含量显著减少，心肌腺苷酸环化酶（AC）基础活性显著降低，cAMP含量的减少与AC活性降低呈显著正相关，早期AC活性降低主要由β-AR下调所致。烫伤后AC活性降低也与G蛋白偶联AC催化亚基的功能障碍有关，烧伤后心肌组织Gsα及其mRNA表达明显减少，Giα及其mRNA则显著增加，导致“分子开关”Gsα/Giα分子比倒置，是烧伤早期心肌舒缩功能障碍的重要分子机制。
图3-12 微管结构变化通过调节HIF-1α缺氧心肌细胞早期糖酵解示意图
注：图3-7～图3-11引自：HU J Y, CHU Z G, HAN J, et al. The p38/MAPK pathway regulates microtubule polymerization through phosphorylation of MAP4 and Op18 in hypoxic cells［J］ . Cell Mol Life Sci , 2010, 67: 321-333.
研究提示，烧伤后氧化损伤导致的心肌线粒体DNA缺失是能量代谢障碍的重要因素。大鼠30% TBSAⅢ度烧伤后，心肌mtDNA发生4.8kb大片段（含氧化磷酸化关键酶基因）缺失，心肌线粒体ATP含量下降，ADP和AMP含量升高，血清中TnI含量显著升高。烧伤缺氧还使NRF1和mtTFA（调节线粒体呼吸链亚基表达的重要因子）及CPT-II mRNA表达下调，提示长链脂肪酸转运到线粒体内过氧化物酶体进行脂肪酸β氧化的过程明显抑制，导致能量合成障碍。应用L-肉毒碱预处理心肌细胞和转染肉毒碱脂酰基转移酶（CAT）基因可拮抗心肌细胞缺氧损伤，具有潜在的临床应用价值。缺氧可激活线粒体依赖的凋亡途径，诱导细胞凋亡，Ca 2＋ 超载激活mtPLA2和导致mPTP开放是线粒体损伤并引起心肌细胞凋亡的重要机制。研究发现缺氧可以激活细胞线粒体依赖性Caspase-3，介导的心肌细胞凋亡。应用Caspase-3的特异性抑制剂和细胞内钙螯合剂预处理心肌细胞可以拮抗缺氧诱导心肌细胞凋亡。线粒体Ca 2＋ 超载引起线粒体PTP开放是心肌细胞凋亡的重要机制。研究发现，大鼠30% TBSA Ⅲ度烧伤后3h后，心肌线粒体［3H］DOG含量、丙二醛（malondialdehyde, MDA）含量及［Ca 2＋ ］m均显著增高，Cytc含量明显降低，线粒体［3H］DOG含量与［Ca 2＋ ］m和MDA均呈显著正相关，同时心肌细胞凋亡增加，Caspase-3活性增强，表明烧伤后心肌线粒体PTP开放明显增加，烧伤后心肌线粒体PTP开放使线粒体氧化磷酸化障碍并释放细胞色素C，进而激活胞质Caspase-3，是心肌细胞凋亡的重要机制，而线粒体Ca 2＋ 超载及自由基增加可能是烧伤后心肌线粒体PTP开放的重要原因。基于这些结果，采用调控线粒体离子通道的物质，如线粒体K ＋ -ATP开放剂二氮嗪、Ca 2＋ 转运阻断剂钌红等，均可改善线粒体呼吸功能，减轻烧伤早期心肌损害。
最近的研究发现，大鼠30% TBSAⅢ度烧伤后，心肌细胞自噬明显增加，而且早于心肌细胞凋亡和坏死，与烧伤后心功能降低呈平行关系。调控心肌细胞自噬可明显影响心功能。在大鼠30%TBSAⅢ度烧伤离体心脏灌注模型，激活自噬可使心功能降低加重，抑制自噬则使心脏功能改善，表明心肌细胞自噬是烧伤后心功能降低的重要因素之一（图3-13）。为进一步探讨心脏自身的肾素-血管紧张素系统和氧自由基在肌细胞自噬发生中的作用，我们又在大鼠30% TBSAⅢ度烧伤离体心脏灌注模型应用血管紧张素Ⅱ抑制剂、血管紧张素Ⅰ抑制剂和氧自由基清除剂（DPI），发现血管紧张素Ⅱ抑制剂、血管紧张素Ⅰ抑制剂和氧自由基清除剂均可减少心肌细胞自噬，改善烧伤后心功能，提示血管紧张素Ⅱ与氧自由基在自噬性心肌细胞死亡信号转导途径中发挥重要作用（图3-14）。
图3-13 调控心肌细胞自噬对心功能的影响。大鼠30%TBSAⅢ度烧伤离体心脏灌注模型，激活自噬可使心功能降低加重，抑制自噬则使心脏功能改善（彩图附后）
注：图3-12、图3-13引自：XIAO R, TENG M, ZHANG Q, et al.Myocardial autophagy after severe burn in rats ［J］ . PloS one, 2012, 7（6）: e39488.
图3-14 血管紧张素Ⅱ抑制剂（依那普利拉，Enalaprilat）、血管紧张素Ⅰ抑制剂（氯沙坦，Losartan）和氧自由基清除剂（DPI）对心肌细胞自噬和心功能的影响（彩图附后）
促炎细胞因子表达上调是烧伤后心肌损害的重要因素。即缺血缺氧时，炎症细胞尤其PMN与内皮细胞活化，使PMN黏附、聚集于心脏等脏器组织微血管内，一方面可阻碍微血管血流，加剧微循环障碍和组织缺血缺氧。严重烧伤后，心肌组织MPO显著增加，表明烧伤后PMN在心肌组织聚集增多；另一方面，活化的PMN产生大量MPO、弹性蛋白酶、氧自由基及TNF-α等细胞因子，造成心肌组织细胞损害。因此，缺血缺氧与失控性炎症反应之间存在内在联系（图3-15）。烧伤后缺血缺氧使肠黏膜屏障受损，肠道细菌和毒素不断进入血液循环，不断刺激机体效应细胞。这种情况也从一个侧面说明缺血缺氧与失控性炎症反应之间是相互关联的。
p38、NF-κB等是介导心肌炎性损害的关键信号分子。p38激酶活化可上调细胞因子表达，是介导烧伤早期心肌损害的重要信号途径。缺氧复合烧伤血清作用心肌细胞后0.5h，心肌细胞p38激酶即明显活化，用p38激酶抑制剂SB203580预先处理，p38激酶活化迅速受抑，心肌细胞凋亡减少，活力增强。在整体动物水平，腹腔注射p38激酶抑制剂SB203580可有效抑制心肌p38激酶活化，下调心肌组织细胞因子，心肌细胞凋亡和左心功能损害均减轻。转染反义p38α基因也使p38α激酶蛋白表达显著降低，NF-κB活化和促炎因子TNF-α等表达显著抑制，心肌细胞损害减轻。
图3-15 心肌缺血缺氧与细胞促炎因子表达上调，是导致烧伤后心肌损害的重要因素
（引自：HUANG Y, LI Z, YANG Z.Roles of ischemia and hypoxia and the molecular pathogenesis of postburn cardiac shock［J］ . Burns, 2003,29（8）：828-833.）
研究发现，烧伤后可同时启动内源性保护机制，缺血缺氧启动内源性保护机制可减轻早期损害，能量代偿（PHD、HIF-1α分子等）、稳定细胞骨架（p38/MAPK、MAP4分子等）、减轻线粒体损伤和凋亡（TRAP1、AdR-A1、PI3K/Akt、SOD分子）是内源性细胞保护的重要环节，早期提高能量代偿水平、启动内源性抗炎和抗氧化机制等可能是防治早期心肌损害新策略，这为烧伤早期缺血缺氧损害防治提供了实验依据和理论指导。
现发现PHIs-AMPKK-AMPK是一条内源性细胞能量保护的新途径。在缺氧早期，开放细胞缺氧感受器脯氨酸羟化酶（prolyl hydroxylases, PHD）通路可激活能量感受器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK），将缺氧信号快速传递给能量代偿系统，使耗能途径关闭、产能途径开放，产生显著缺氧保护作用。这提示缺氧细胞在尚未出现明显的能量代谢障碍之前，即启动了内源性能量保护机制（图3-16）。
心肌细胞肿瘤坏死因子受体相关蛋白1（TRAP1）增多通过作用于CypD可减少MPTP开放，从而减轻缺氧导致的细胞损伤。缺氧后，过表达TRAP1能阻断缺氧导致的细胞活力降低和细胞死亡的增加；干扰TRAP1可使正常心肌细胞活力下降和死亡增多，缺氧细胞损伤加重，表明TRAP1增多对缺氧心肌细胞具有内源性保护作用。
图3-16 能量感受器腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）激活是心肌细胞PHI诱导的缺氧保护的关键
注：Mock：空白对照；DMSO：二甲基亚砜；DMOG：二甲氧乙二酰甘氨酸
（引自：YAN H, ZHANG D X, SHI X H, et al. Activation of the prolyl-hydroxylase oxygen-sensing signal cascade leads to AMPK activation in cardiomyocytes ［J］ ．J Cell Mol Med, 2012, 16（9）：2049-2059.）
此外，研究还发现PI3K/Akt信号途径在缺血缺氧心肌细胞中具有抗凋亡作用，该作用与PI3K/Akt调控促凋亡基因P53、Bax的表达、影响HIF-1α转录及蛋白活性、减轻线粒体膜损伤和钙超载、抑制caspase-3凋亡反应有关。因此，内源性保护机制可减轻早期损害，其相对减弱或受损，也是心肌损害的重要机制。
心脏有独立的RAS，可自身合成、释放肾素。与循环RAS不同，心脏局部RAS采用自分泌、旁分泌等方式只作用于心脏局部，主要参与心肌局部血流量和血管紧张性的调节，也参与心肌收缩力的调节。心脏局部RAS在维持心血管正常功能活动及参与心血管疾病的发生、发展过程中起着不容忽视的作用。ACE是RAS重要的调节分子，ACE2基因敲除小鼠心肌收缩功能严重受损，且血浆、心脏、肾AngⅡ水平明显增高，说明ACE2在对AngⅡ的清除和失活中起重要作用，有利于对心脏功能的维持。研究表明，烧伤后心肌局部RAS迅速被激活，心肌组织AngⅡ生成增加，与心肌局部血流量减少和肌球蛋白轻链1升高呈显著相关。应用ACEI对缺血性心肌具有保护作用，改善冠状血管流和心脏舒张功能，减少心肌细胞凋亡。同时严重烧伤早期在迅速补充血容量后，采用适当剂量的ACEI可以减轻心肌损害，而对早期血流动力学指标无明显影响。
可乐定通过上调严重烫伤后心肌组织β-AR信号系统，可改善烧伤后早期心功能；增加烫伤后心肌组织β-AR最大结合量（ B max ）及GsαmRNA的表达；抑制烫伤后心肌Giα的增加；升高烫伤后心肌腺苷酸环化酶（adenylate cyclase, AC）基础活性及三磷酸鸟嘌呤的非解类似物［Gpp（NH）P］的刺激活性；增加烫伤后心肌组织中环腺苷一磷酸（cyclic adenosine monophosphate, cAMP）含量；三七总皂苷也可上调烫伤后心肌β-AR信号系统，明显增加烫伤大鼠心肌组织Gsα mRNA的表达，使心肌组织Giα mRNA表达量减少、cAMP含量增加、AC基础活性增强、改善心脏功能。
研究表明，大鼠30%TBSAⅢ度烧伤后，线粒体K ＋ -三磷酸腺苷（ATP）开放剂二氮嗪可使线粒体K ＋ 内流速率明显加快，线粒体呼吸控制率（respiratory control rate, RCR）、Ⅲ态呼吸速率（ST3）明显改善，Ca 2＋ 、丙二醛（MDA）含量以及血清肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）含量均显著降低，提示二氮嗪可减轻严重烧伤早期心肌细胞损害，其机制与开放线粒体K ＋ 通道，抑制线粒体Ca 2＋ 超载及减少自由基产生有关。同时Ca 2＋ 转运阻断剂钌红也可减轻严重烧伤早期心肌细胞和线粒体损害。甘氨酸受体（GlyR）为配体门控的离子通道，我们的研究观察到，心肌细胞存在GlyR的α1亚基。甘氨酸对体外培养的缺血缺氧心肌细胞和烧伤大鼠心肌组织均具有显著保护作用，显著改善缺血缺氧心肌细胞活力，增加ATP含量。甘氨酸可以明显减轻缺氧心肌细胞的钙超载，加入anti-GlyRα1阻断GlyRα1亚基后，缺氧心肌细胞钙超载明显加重，加入GlyR激动剂Taurine后钙超载又明显减轻，从不同的侧面证明甘氨酸是通过其受体α1亚基发挥其保护作用的。甘氨酸与其受体结合后，导致心肌细胞膜去极化明显减轻，从而使细胞膜电压依赖性钙通道开放减少，钙离子内流明显减少，发挥了其保护作用。
我们采用3种不同浓度的NO供体S-亚硝基谷胱甘肽（GSNO）加入心肌细胞培养液中，在一定时间内为细胞提供低、中、高3种稳定浓度的NO。结果显示，中浓度NO可增强缺氧心肌细胞的抗损伤能力，其机制可能是通过增加心肌细胞内缺氧诱导因子1α（hypoxia inducible factor-1，HIF-1α）蛋白水平，加强了心肌细胞对缺氧的内源性保护机制。中浓度NO诱导缺氧心肌细胞内HIF-1α蛋白水平增加的机制可能主要是通过PI3K信号途径的活化增强了HIF-1α蛋白水平。NO对严重烫伤大鼠心肌组织也具有保护效应，其作用机制可能是通过生成NO促使烫伤大鼠心肌细胞内HIF-1α表达增加，进而增加组织的耐缺氧能力。抑制NO生成可加重心肌细胞损害，给予NO合成前体物L-精氨酸则可明显改善烫伤后心脏功能。
促炎细胞因子表达上调是烧伤后心肌损害的重要因素，心脏是产生肿瘤坏死因子α（TNF-α）的器官，缺血心肌组织TNF-α显著增加与心肌收缩力和冠状动脉血流量降低显著相关，因此减少心肌TNF-α产生可能有助于心肌缺血的治疗。p38激酶途径是介导促炎细胞因子引起烧伤早期心肌损害的重要信号途径，采用p38激酶抑制剂或转染反义p38α基因抑制心肌p38α激酶活化，可下调心肌组织TNF-α等表达，减少心肌组织肌酸激酶同工酶（CK-MB）释放和心肌细胞凋亡，减轻左心功能损害。应用吡咯烷二硫代氨基甲酸盐（PDTC）能减少PMN在心肌组织聚集，可抑制烧伤大鼠早期心肌细胞NF-κB活性增高及心肌组织TNF-α mRNA和白细胞介素（IL）8mRNA表达；降低心肌组织和血浆TNF-α和IL-8的含量及心肌组织中MDA的含量和MPO活性，改善左心室收缩和舒张功能。乌司他丁明显减少烧伤后血清IL-1β、IL-6和TNF-α的含量，减轻由促炎细胞因子介导的炎症反应，动物实验和临床研究均发现可减轻烧伤后心肌损害。
心肌缺血-再灌注损伤是心脏氧化与内源性抗氧化系统失衡的结果，内源性抗氧化剂如谷胱甘肽过氧化物酶、超氧化物歧化酶和过氧化氢酶，以及维生素E均可减轻心肌缺血-再灌注损伤。我们研究发现，黄芪甲苷、槲皮素能有效保护缺氧心肌细胞、减轻氧化损伤，作用优于维生素E。黄芪甲苷对缺氧心肌细胞的保护作用较槲皮素更好，但槲皮素减轻细胞脂质过氧化损伤的作用优于黄芪甲苷。黄芪甲苷通过进入细胞内，上调超氧化物歧化酶基因和蛋白表达，提高内源性抗氧化酶活性，发挥心肌保护作用。
能量代谢障碍是缺氧损害的核心环节，如何有效地改善缺氧细胞能量代谢，是防治和减轻缺氧损害的关键。但由于其机制未完全阐明，临床上还缺乏针对性措施。我们近来的研究结果提示，缺氧心肌细胞骨架损害可影响能量代谢。缺氧心肌细胞微管损伤早于线粒体结构与功能损害；缺氧早期心肌细胞微管破坏可导致线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore,mPTP）开放，使线粒体内膜电位（MIMP）损耗及细胞活性降低。微管稳定剂能有效减轻缺氧引起的微管破坏，减轻细胞mPTP开放、MIMP损耗，改善细胞活性，减轻心肌细胞缺氧损伤。研究证明，微管破坏可能通过下调HIF-1α表达对缺氧早期心肌细胞糖酵解途径及能量代谢产生影响。同时，微管破坏导致的MPTP开放，还可通过影响线粒体二磷酸腺苷（ADP）/ATP比值抑制有氧代谢途径。应用微管稳定剂或转染具有稳定微管作用的微管相关蛋白4基因可改善缺氧早期心肌细胞活性及能量代谢，表明细胞骨架破坏在缺氧细胞能量代谢障碍中具有重要作用，这对阐明缺氧细胞能量代谢障碍的机制具有重要理论意义。通过稳定细胞骨架，可能为临床缺氧细胞能量代谢的调理提供新的思路和靶点。
上述研究证实，严重烧伤早期可迅即发生心肌损害，并证明了心肌损害的确在烧伤早期休克／缺血缺氧损害发生中起重要作用，进一步还探讨了预防心肌损害的措施。由于以往针对血容量减少进行“容量补充”的烧伤休克复苏方案，均难避免组织器官缺血缺氧损害，能否应用这一理论认识指导烧伤临床休克复苏，减轻缺血缺氧损害，减少脏器并发症，提高严重烧伤的救治水平呢？即：将预防早期心肌损害与传统的补液公式结合，形成新的烧伤休克复苏方案，达到有效复苏和减少并发症的目的。
基于这一认识，我们在第三军医大学抗休克公式（容量补充）基础上，增加动力扶持措施，提出了“容量补充＋动力扶持”复苏新方案，以减少因补液不足或过量引起的内脏并发症。动力（心功能）扶持包括采用小剂量ACEI减轻心肌缺血，应用左卡尼丁用于改善心肌脂肪酸代谢，果糖二磷酸钠用于改善葡萄糖代谢，前列地尔注射液用于抗心肌氧化损伤。对烧伤后6h内入院得到抗休克治疗的患者，容量补充按第三军医大学公式［第一个24h补液量（mL）=TBSA%×体重（kg）×1.5＋生理需要量（mL）］进行，同时给予动力扶持；对烧伤后在院外未能得到及时有效抗休克治疗、伤后6h后入院的延迟复苏患者，按照烧伤休克延迟复苏补液公式［第一个24h补液量（mL）=TBSA%×体重（kg）×2.6＋生理需要量（mL）］进行容量补充，动力扶持同前。
上述抗休克方案经伦理委员会批准进行临床研究，观察了有效病例132例。其中烧伤6h内入院者（立即复苏）70例，分为容量补充对照组15例，容量补充＋动力扶持治疗组共55例（其中果糖二磷酸钠注射液组20例，前列地尔注射液组21例，依那普利拉注射液组14例），致伤总面积和Ⅲ度烧伤面积见表3-27。烧伤6h后入院者（延迟复苏）入选62例，分为容量补充对照组14例，容量补充＋动力扶持治疗组共48例（其中果糖二磷酸钠注射液组17例，前列地尔注射液组15例，依那普利注射液组16例）致伤总面积和Ⅲ度烧伤面积见表3-28。
表3-27 70例立即复苏病例致伤总面积和Ⅲ度面积
表3-28 62例延迟复苏病例致伤总面积和Ⅲ度面积
容量补充对照组患者入组后，按照补液复苏方案制订补液计划，进行“容量补充”，液体成分以晶体液、胶体液、糖分为主。根据受试者临床表现，需要应用毛花苷注射液等治疗者，则按照临床常规临时使用，余处理因素在符合伦理原则条件下按照目前临床常规方法进行系统治疗。
容量补充＋动力扶持治疗组则于病例入组后，按照补液复苏方案制定补液计划，进行“容量补充”，液体成分以晶体液、胶体液、糖分为主。同时分别应用5%葡萄糖注射液100mL＋依那普利拉注射液1.25mg静脉输入每日1次，5%葡萄糖注射液100mL＋果糖二磷酸钠注射液10g静脉输入每日2次，5%葡萄糖注射液100mL＋前列地尔注射液10μg静脉输入每日2次，连用3d以进行“动力扶持”治疗，余处理因素在符合伦理原则条件下按照目前临床常规方法进行系统治疗。
临床研究发现，无论是立即复苏还是延迟复苏患者，在维持满意尿量的前提下，尽管“动力扶持”组烧伤面积和Ⅲ度烧伤面积均大于常规“容量补充”对照组（表3-25、表3-26），但补液量、尿量、血压等指标均与无常规“容量补充”对照组明显差异，且“动力扶持”各组LA含量均低于单纯“容量补充”对照组（图3-17，图3-18）。“动力扶持”各组cTnI、CK-MB、CK、α-HBDH、LDH、β 2 -MG等脏器损害指标均低于单纯“容量补充”对照组（图3-19～图3-22）。在立即复苏病例，“容量补充”对照组病死率为13.30%，容量补充＋果糖二磷酸钠注射液、前列地尔注射液和依那普利拉注射液3个治疗组3周内均无死亡病例。表明即使在伤情重于容量补充对照组的情况下，“容量补充＋动力扶持”复苏方案能显著降低立即复苏烧伤患者的病死率。在延迟复苏病例组，延迟“容量补充”对照组病死率为14.30%，延迟容量补充＋果糖二磷酸钠注射液及延迟容量补充＋依那普利拉注射液分别为5.90%和6.30%，延迟容量补充＋前列地尔注射液组无死亡病例。表明即使在伤情重于容量补充对照组的情况下，“容量补充＋动力扶持”复苏方案也能显著降低延迟复苏烧伤患者的病死率。
图3-17 严重烧伤患者立即复苏“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清乳酸（LA）含量变化。 ** p ＜0.01 vs对照值
图3-18 严重烧伤患者延迟复苏“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清乳酸（LA）含量变化。 ** p ＜0.01 vs对照值
图3-19 严重烧伤患者立即“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）含量变化
图3-20 严重烧伤患者延迟“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清心肌肌钙蛋白I（cTnI）含量变化
图3-21 严重烧伤患者立即复苏“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清β 2 -微球蛋白（β 2 -MG）含量变化
图3-22 严重烧伤患者延迟复苏“容量补充”与“容量补充＋动力扶持”组血清β 2 -微球蛋白（β 2 -MG）含量变化
这些结果提示，对严重烧伤后早期或延迟入院患者，应用第三军医大常规补液公式或延迟复苏补液公式立即进行“容量补充”，同时应用依那普利拉注射液、果糖二磷酸钠注射液及前列地尔注射液等药物进行“动力扶持”，在烧伤总面积和Ⅲ度烧伤面积大于等于对照组的情况下，可维持较稳定的生命体征，有效地改善组织器官缺血缺氧、改善组织氧合和有氧代谢，从而减少内脏并发症，显著提高治愈率。
总之，对烧伤早期心肌损害的认识虽然不断加深，治疗上也已经引起重视，但仍需要加大力度研究，进一步阐明其发生机制，更加有效地防治烧伤早期心肌损害，以利于烧伤休克的有效复苏，减轻组织器官缺血缺氧损害，减少脏器并发症，提高严重烧伤救治水平。
（黄跃生）