第32章
多器官功能障碍综合征

第1节
多器官功能障碍综合征的病理生理机制

随着医学科学的进步，尽管患者可能耐受严重创伤、感染或大手术的初步打击而存活下来，但在3天至1周后，仍有可能发生急性呼吸衰竭、肾衰竭、消化道出血、弥散性血管内凝血等多个器官功能或系统衰竭。病因明显不同的患者，可发生类似的多个器官衰竭。

当机体受到严重感染、创伤、烧伤等严重打击后，2个或2个以上器官发生序贯性衰竭，就像多米诺骨牌序贯性的一个接一个的倒下，这一综合征称为多器官功能衰竭（multiple organ failure，MOF）或多器官衰竭综合征（multiple organ failure syndrome，MOFS）。多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）是1992年提出的概念，指在严重感染、创伤、烧伤、休克及重症胰腺炎等疾病过程中，发生的以严重生理紊乱为特征的临床综合征，出现2个或2个以上的器官或系统序贯性的功能障碍或衰竭。MODS是指各种疾病导致机体内环境稳态的失衡，包括早期多器官功能不全到多器官衰竭的全过程，是一个范畴更广、对MOF认识更早的概念。目前，MOF病死率仍高达60%~94%，是严重感染、创伤和大手术后最常见的病死原因。可见MOF及MODS是当前危重病医学所面临的最大挑战。

疾病的发生、发展和转归犹如一条长链，包含着许多环节，其中必然存在某些相对薄弱的环节，链条的强度由最薄弱的那个环节决定，并不取决于最强的环节。最薄弱的环节将最先发生断裂，在疾病过程中，功能最为脆弱的器官将最早发生衰竭，这一现象在MOF提出之前尤为突出。

在MOF提出之前，临床医学、特别是外科学面临的难题主要是单一器官衰竭。某一器官衰竭可能危及患者生命，单器官衰竭是临床医师关注的焦点。近代战争对临床医学的影响不可低估。第二次世界大战期间及战前，机体链条中最薄弱环节是循环，休克是当时最为突出的问题。随着对休克认识的进步，朝鲜战争期间，肾成为最薄弱的环节，急性肾衰竭是威胁患者生命的难题。而到20世纪60年代末的越南战争期间，机体最薄弱的环节转到肺，急性呼吸衰竭是危重患者死亡的主要原因。人类对疾病认识的进步，使机体最薄弱最容易断裂的环节不断发生改变。70年代前危重患者发生器官衰竭的最显著特点几乎均为单一器官衰竭，也就是说，由于缺乏有力的支持手段，一旦发生某一器官衰竭，患者往往死于该器官的衰竭。70年代以后，器官支持技术的进步，越来越多危重病患者不再死于单一器官衰竭，而是死于多个器官衰竭。可以说，70年代以前实际上是“单器官衰竭时代”或“前MOF时代”。

当全力支持机体链条中某一薄弱环节时，如造成链条薄弱的因素依然存在，则其他隐性、潜在的薄弱环节还可能发生断裂，而且形成序贯性的断裂。多个薄弱环节或多个断裂同时存在，将使处理变得复杂，而且难以修复。这正是MOF的形象比喻。

20世纪70年代以来，我们进入“MOF时代”。器官支持技术的进步，使越来越多危重病患者不再是发生单一器官衰竭，而是多个器官衰竭。70年代初，急性肾衰竭的发生率明显降低，但引起急性肾衰竭的原发病-感染或创伤，进一步导致休克或肝衰竭。通过血液透析替代肾功能，使多数患者并不死于急性肾衰竭，却死于休克和肝衰竭，病死率仍高达63%~77%。严重创伤或感染后，危重病患者胃肠道蠕动消失，实际上也是一种类型的肠道衰竭，导致肠道毒素或细菌移位、出血或穿孔等严重后果。同样，创伤或感染后，患者出现肝大和黄疸，则提示发生急性肝衰竭。代谢衰竭和“自噬现象”近来也日益受到重视。机体任何器官和系统均可能发生衰竭（表32-1），但是否同时发生或是序贯性的发生，则取决于机体的状态、损伤的严重程度和并发症的发展情况。

MOF曾被冠以许多名称（表32-2），但MOF这一术语被普遍接受和使用。直到1992年，美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）提出以多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）代替MOF。MODS是各种疾病导致机体内环境稳态失衡的状态。目前认为MODS实际上就是全身性炎症反应失控引起的多器官功能障碍。因此，MODS也可理解为全身性炎症反应综合征+器官功能障碍，而传统的MOF就是MODS继续发展的最严重的终末期结果。

以MODS代替MOF反映了人们对该综合征更为深入的认识和了解，具有重要的临床意义。第一，MODS是一个包括早期内环境紊乱到MOF的连续的病理生理过程，而不是一个孤立事件，具有较宽的内涵。第二，MODS的提出也是对MOF痛苦反思的结果，当患者诊断MOF时，器官衰竭已到晚期，常痛失治疗时机。对多器官衰竭的早期干预，前提是对MOF的早期认识。MODS的提出为早期认识、早期诊断以及早期干预奠定了基础。

MODS的发病机制非常复杂。以往认为MODS是感染、创伤、烧伤等严重机体损伤难以遏制的直接后果。近20年的研究涉及MODS的病理生理学、病理学、免疫学、分子生物学及分子流行病学，对MODS的认识逐步深刻。目前认为，MODS不仅与感染、创伤等直接损伤有关，在某种程度上，MODS与机体自身对感染、创伤的免疫炎症反应具有更为本质性的联系。也就是说MODS的最大的威胁来自失控的炎症反应。对机体炎症反应的深刻认识有利于早期认识MODS病理生理紊乱，并使早期积极干预成为可能。MODS发病机制提出了不少学说，但归纳起来主要包括炎症反应学说、自由基学说和肠道动力学说。

一、MODS的传统认识

传统观念认为多器官衰竭（MOF）/MODS是严重感染或创伤的直接后果，也就是说入侵的细菌/内毒素或组织损伤是导致MODS的根本原因。随着研究的深入，对MODS的认识也逐渐变化。

创伤感染是否是导致MODS的根本原因，值得怀疑。1985年Norton观察了21例腹腔脓肿患者，经多次积极的腹腔引流和抗生素治疗，仍有16例死于MODS。他认为即使进行充分的脓肿引流和抗生素治疗，并不能使MODS逆转，也不能降低病死率。之后，又有研究发现死于MOF的菌血症患者中，在开腹探查或尸检中，有30%无感染灶发现。在此基础上，1985年Goris指出，MODS并非细菌/毒素或组织损伤直接作用的后果，可能是机体炎症反应紊乱的结果。这是MODS认识上的重大飞跃。根据一系列的实验和临床观察，形成MODS的理论假设，即机体在遭受细菌或毒素打击时，炎症细胞大量激活和炎症介质异常过量释放，并涌入循环产生持续性全身性炎症瀑布反应，这是导致MODS的根本原因。换句话说，感染或组织损伤导致机体炎症反应失控，造成广泛自身组织破坏，最终导致MODS，甚至死亡。

二、MODS的发病机制

正常情况下，感染和组织创伤时，局部炎症反应对细菌清除和损伤组织修复都是必要的，具有保护性作用。当炎症反应异常放大或失控时，炎症反应对机体的作用从保护性转变为损害性，导致自身组织细胞死亡和器官衰竭。无论是感染性疾病（如严重感染、重症肺炎、急性重症胰腺炎后期），还是非感染性疾病（如创伤、烧伤、休克、急性胰腺炎早期等）均可能导致MODS。从本质上来看，MODS是机体炎症反应失控（uncontrolled inflammation）的结果。感染创伤是机体炎症反应的促发因素，而机体炎症反应的失控，最终导致机体自身性破坏，是MODS的根本原因（图32-1）。炎症细胞激活和炎症介质异常释放、组织缺氧和自由基、肠道屏障功能破坏和细菌/毒素移位均是机体炎症反应失控的表现，构成了MODS的炎症反应失控的3个互相重叠的发病机制学说-炎症反应学说、自由基学说和肠道动力学说（图32-2）。

1．炎症反应学说　该学说是MODS发病机制的基石，基本内容包括感染或创伤引起的毒素释放和组织损伤并不是导致器官衰竭的直接原因，细菌/毒素和组织损伤所诱发的全身性炎症反应是导致器官衰竭的根本原因。

当机体遭受感染或创伤打击后，细菌/毒素或组织损伤将刺激机体巨噬细胞等炎症细胞，释放炎症介质。肿瘤坏死因子是最早释放的炎症介质之一，可进一步刺激和激活巨噬细胞、粒细胞、淋巴细胞和内皮细胞，释放大量的炎症介质，形成炎症介质释放的瀑布样连锁反应，犹如多米诺骨牌逐级放大，形成失控的炎症反应。参与炎症反应的介质：①炎症性细胞因子，如肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）-1β、IL-2、IL6、IL-8等；②自由基类介质，如氧自由基、氮氧自由基等；③脂质代谢产物，如白三烯、前列腺素、血小板活化因子等；④其他介质，如溶酶体酶、缓激肽、组胺、补体激活产物等。尽管一氧化氮和前列腺素被认为是炎症介质瀑布样反应的最后共同途径，导致血管麻痹和休克，但它们与其他炎症介质一起，均可引起组织细胞损害，最终导致MODS。

炎症反应学说在MODS发病机制中的根本性作用，得到大量实验和临床研究的证实：①内毒素血症导致的MODS模型动物及因感染、烧伤和创伤而发生MODS患者，血浆和局部组织（如肺泡灌洗液、脑脊液、腹水、胸腔积液等）的炎症介质浓度明显升高，而且炎症介质的水平与疾病严重程度有一定关系；②给动物注射内毒素或炎症介质（如TNFα和IL-1β），不但可引起严重炎症反应，而且可进一步诱发MODS。给健康志愿者静脉注射小剂量内毒素和炎症介质也可导致明显的炎症反应；③注射单克隆抗体以阻断内毒素或炎症介质的效应，可防止感染动物发生MODS，降低病死率。

抑制或中和关键性炎症介质，阻断炎症反应的多米诺效应，寻找防止MODS的“魔弹”，一度成为MODS研究热点。动物实验显示早期给予单克隆抗体，阻断内毒素、TNFα、IL-1β、I1-6和干扰素（IFN）γ的作用，具有降低动物炎症反应和病死率的作用，结果令人鼓舞。然而，耗资巨大的小规模临床试验并未获得满意的临床结果，而且在某些感染的动物模型中，抑制或阻断一氧化氮反而加重肺损伤，产生有害的血流动力学影响。抗介质治疗战略的失败，使人们深刻反思MODS的炎症反应机制。①细胞因子等炎症介质的作用机制方面存在种族差异，动物实验的研究结果不能直接惠及人类。②免疫功能状态存在差异，接受静脉注射内毒素或细胞因子健康动物或志愿者的免疫功能状态，与创伤感染后动物或患者差异很大。给损伤后动物注射IFNγ，可降低致命性腹腔感染的病死率。同样剂量的IFNγ给未损伤的动物注射，之后再给动物注射内毒素，动物病死率明显增加，可见动物的免疫状态不同，对IFNγ的反应性也截然相反。③实验动物所接受的内毒素或细胞因子往往为一次性、攻击性的大剂量，而临床感染中，内毒素或细胞因子的释放往往为较小剂量、反复持久的。④细胞因子以旁分泌和自分泌为主，组织局部的细胞因子浓度往往很高，而循环中水平较低。但实验和临床抗介质治疗均以对抗血浆炎症介质为目标。⑤细胞因子等炎症介质实际上是一把“双刃剑”，在不同浓度、不同状态、不同组织部位，可能具有不同的作用，甚至作用是完全相反的。

尽管认识还不全面，但炎症反应失控依然是MODS发生、发展中的根本性作用，炎症反应学说依然是MODS发病机制的基石。

2．自由基学说　缺血-再灌注和自由基也是导致MODS的重要机制之一。MODS自由基学说内容主要包括3方面：①氧输送不足导致组织细胞直接的缺血、缺氧性损害；②缺血-再灌注促发自由基大量释放；③白细胞与内皮细胞的互相作用，导致组织和器官损伤，最终发生MODS。从根本上来看，自由基学说也是炎症反应学说的重要组成部分。

缺血缺氧引起组织器官损伤是MODS的重要原因。当氧输送低于临界水平时，必然引起全身组织器官的缺血、缺氧，导致器官功能损害。以Shoemaker为代表的学者提出，通过提高心排血量、血红蛋白浓度或动脉血氧饱和度，使全身氧输送明显高于临界水平，即超常水平的氧输送（supernormal），可以达到改善组织器官缺氧的目的。尽管高氧输送是符合逻辑的，但全身氧输送的提高与某一器官血流和氧输送改变并不一致。当全身氧输送高于正常时，肠道、肝等内脏器官仍然可能处于缺血缺氧状态。研究证实，以提高氧输送为复苏目标，并不能改变MODS的预后。肠道是休克及MODS中最易发生缺血缺氧的器官，对肠道缺血的监测可能是有益的。肠道黏膜pH监测可判断肠道缺血程度，用以指导MODS患者的复苏治疗似乎更为合理，但以改善器官氧输送为目标的复苏治疗，是否能够最终改善MODS患者的预后，尚待进一步研究。

再灌注和自由基的释放也是导致MODS的重要机制。组织器官血流灌注的恢复或重建对于机体的生存是很有必要的，但却能诱导自由基的释放。黄嘌呤氧化酶和白细胞激活途径是自由基生成的主要来源。黄嘌呤脱氢酶转化为黄嘌呤氧化酶是自由基释放的前提，一般情况下，肠道再灌注10秒后，黄嘌呤脱氢酶即转化为黄嘌呤氧化酶；在心肌组织中，酶的转化发生于再灌注后8分钟左右；而在肝、脾、肾和肺等器官，酶的转化发生在再灌注后30分钟。再灌注后不同组织器官酶转化时间的差异，是不同组织器官缺血-再灌注损伤程度不同的基础。再灌注和自由基造成的损害往往比缺血更为严重，因此，组织器官最严重的损伤不是发生在缺血期，而是发生在再灌注期。针对再灌注期自由基对组织细胞的严重损害，抑制自由基生成、阻断自由基作用或直接中和自由基，则成为合理的MODS防治战略。实验研究证实，应用自由基阻滞剂或清除剂可以保护器官功能，但对炎症反应和MODS的临床疗效不肯定。天然超氧化物歧化酶（SOD）在血浆中的半衰期很短，且难以通过细胞膜，单独应用不易发挥抗氧化作用。研制理想的抗氧化剂是阻断缺血-再灌注损伤的希望。

由毒素和炎症介质诱导的失控炎症反应，在很大程度上作用于血管内皮细胞水平。正常情况下，内皮细胞表现为非炎症性表型，具有调节毛细血管血流、参与凝血和炎症反应的功能。当内毒素或炎症介质作用于内皮细胞时，内皮细胞可表达组织因子激活外源性凝血途径，表达表面受体（内皮细胞-粒细胞黏附分子ELAM、细胞间黏附分子ICAM-1等），促进白细胞与内皮细胞黏附和激活。此时毛细血管不再是炎症细胞的被动通道，而是炎症反应的积极参与者，促进炎症细胞向感染损伤部位趋化，激活炎症细胞，增强炎症细胞对细菌和异物的清除能力，有助于感染的控制和局限。但当局部炎症反应放大或失控时，毒素和炎症介质不仅刺激损伤部位的毛细血管内皮，而且可能弥漫性损伤全身毛细血管内皮细胞，结果造成微血栓形成及器官功能损害，导致MODS。可以说，感染创伤等各种因素诱导MODS的共同途径是内皮细胞的激活和白细胞与内皮细胞的黏附。以抑制白细胞与内皮细胞黏附为主要目标的内皮细胞保护性措施也是MODS的治疗策略之一，可减轻由休克或缺血-再灌注介导的毛细血管内皮及组织器官损害，但也有可能抑制机体对致病菌的清除能力。内皮细胞保护策略有待进一步研究证实。

3．肠道动力学说　肠道动力学说最早是由Meakins和Marshall提出的。1985年Goris对MODS患者的研究显示，死于MODS的患者中，30%血培养阳性或有全身性感染的表现，但找不到感染灶。肠道是机体最大的细菌和毒素库，肠道有可能是MODS患者菌血症的来源。另外MODS患者菌血症的细菌往往与肠道菌群一致。因此，1986年Meakins和Marshall提出肠道可能是MODS发生、发展的动力器官（gut motor）。

目前，肠道动力学说已被基本证实，临床和实验研究证据：①约1/3的菌血症患者死于MODS而未发现明确的感染灶；②肠道对缺血和再灌注损伤最为敏感，创伤或感染患者或动物模型中，细菌或毒素移位已被证实；③应用肠道营养，保持肠黏膜的完整性，可降低感染发生率。但对这一学说也有不同的看法，一是休克或创伤后，肠黏膜通透性增加与感染并发症并无必然联系；二是细菌可从肠系膜淋巴结中检出，但进入循环很少；三是选择性肠道去污染（SDD）对降低肺部感染有益，但对MODS的发病和病死无明显影响。

根据目前的认识水平，肠道不仅仅是一个消化器官，由于肠黏膜内大量散在分布的淋巴细胞、肠系膜中广泛分布的淋巴结及肝内大量的库普弗细胞，肠道实际上也是一个免疫器官。在感染、创伤或休克时，即使没有细菌的移位，肠道内毒素的移位也将激活肠道及其相关的免疫炎症细胞，导致大量炎症介质的释放，参与MODS的发病。因此，肠道是炎症细胞激活、炎症介质释放的重要场地之一，也是炎症反应失控的策源地之一。从这一点来看，肠道动力学说实际上是炎症反应学说的一部分。

三、二次打击学说与MODS

MODS往往是多元性和序贯性损伤的结果，而不是单一打击的结果。1985年Dietch提出MODS的二次打击学说，将创伤、感染、烧伤、休克等早期直接损伤作为第一次打击，第一次打击所造成的组织器官损伤是轻微的，虽不足以引起明显的临床症状，但最为重要的是，早期损伤激活了机体免疫系统，尽管炎症反应的程度较轻，但炎症细胞已经被动员起来，处于预激活状态。此后，如病情稳定，则炎症反应逐渐缓解，损伤组织得以修复。当病情进展恶化或继发感染、休克等情况，则构成第二次或第三次打击。第二次打击使已处于预激活状态的机体免疫系统暴发性激活，大量炎症细胞活化、炎症介质释放，结果炎症反应失控，导致组织器官的致命性损害。第二次打击强度本身可能不如第一次打击，但导致炎症反应的暴发性激活，往往是致命性的（图32-3）。

当第一打击强度足够大时，可直接强烈激活机体炎症反应，导致MODS，属于原发性MODS。但大多数患者MODS是多元性和序贯性损伤的结果，并不是单一打击的结果，这类MODS属于继发性MODS。常见的第二次打击包括继发性感染、休克、缺氧、缺血、创伤、手术等。对于多发性创伤的患者，如创伤严重，则直接可导致MODS。但多数患者经早期清创处理后基本稳定，而创伤早期发生的低血压导致各器官发生不同程度的缺血-再灌注损伤及巨噬细胞、中性粒细胞激活，使患者出现发热、白细胞升高等炎症反应表现。创伤后3~7天，继发性感染或休克，使已处于预激活或激活状态的炎症细胞发生爆发性激活，结果使炎症反应失控，导致自身组织器官的损害，最终发展为MODS。

危重患者的病情往往是复杂的，机体遭受打击次数可能是两次，也可能是多次。多次反复打击将使机体炎症反应放大和失控更易发生，使患者更易发生MODS。另外，不仅机体免疫系统参与多次打击导致MODS的病理生理过程，凝血、纤维蛋白溶解、补体、激肽等多个系统均参与或累及。

MODS二次打击学说的提出，进一步强调了感染、创伤的后期处理。后期处理不当，后果比早期损伤的结果更为严重，更具危害性。

四、SIRS/CARS与MODS

1．炎症反应的意义　正常情况下，炎症反应是防止组织损伤扩大，促进组织修复以防御为主的局部组织反应，是机体修复和生存所必需的。感染和创伤触发机体炎症反应，如果炎症反应能够及时局限，清除细菌或异物，则对机体有益。如炎症反应不能局限，导致炎症反应失控，反而损伤自身组织，可能造成严重后果。

2．全身性炎症反应综合征　1991年在芝加哥召开美国胸科医师学会和危重病医学会（ACCP/SCCM）联席会议，将感染或创伤引起的持续全身炎症反应失控的临床表现命名为全身性炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），并制定了相应的诊断标准（表32-3）。SIRS可由感染因素引起，若进行性加重可导致全身性感染（systemic infection或sepsis）、严重感染（severe sepsis）、感染性休克甚至MODS。SIRS也可由创伤、烧伤、急性重症胰腺炎等非感染因素引起，进行性加重亦可引起MODS。SIRS是感染或非感染因素导致机体过度炎症反应的共同特征，MODS是SIRS进行性加重的最终后果。因此，就本质而言，SIRS是导致MODS的共同途径。

SIRS的提出是对感染、创伤及MODS认识的重大突被和进展。导致MODS临床和基础研究的重点从感染、创伤本身转移到机体炎症反应这一本质上，同时也使MODS治疗手段从控制感染、创伤，延伸到调节机体炎症反应上。

3．代偿性抗炎反应综合征　基于SIRS是导致MODS的本质性原因这一认识，抑制SIRS有可能阻断炎症反应发展，最终可能降低MODS病死率。20世纪90年代初期，大量的动物实验研究显示，抑制炎症介质，明显降低感染或内毒素血症动物的病死率，为临床MODS的救治带来希望。令人失望的是，内毒素单抗、TNFα单抗等炎症介质拮抗药在临床试验中相继失败，甚至个别研究报道增加病死率。由此迫使人们深入研究，并重新认识SIRS在MODS中的作用。首先引起注意的是机体受细菌毒素、损伤打击后，出现一过性细胞免疫功能降低，使机体对感染易感；其次，机体受细菌毒素、损伤刺激后，不仅释放炎症介质引起SIRS，同时大量释放内源性抗炎介质。后者可能是导致机体免疫功能损害的主要原因；再次，临床上盲目使用炎症介质拮抗药，可能使免疫功能损伤加重，或许这就是炎症介质拮抗药临床试验失败的主要原因。鉴于上述认识，1996年Bone针对感染或创伤时，导致机体免疫功能降低的内源性抗炎反应，提出了代偿性抗炎反应综合征（compensatory anti-inflammatory response syndrome，CARS）的概念。CARS作为SIRS的对立面，两者常是不平衡的。如保持平衡，则内环境稳定得以维持，不会引起器官功能损伤。一旦SIRS/CARS失衡，将引起内环境失去稳定性，导致组织器官损伤，发生MODS。

如果把SIRS和CARS看作机体炎症反应天平的两端，则CARS作为天平的另一端，对SIRS发生、发展所起的关键性作用是不言而喻的。CARS的发生主要与抗炎性介质合成、抗炎性内分泌激素及炎症细胞凋亡等因素有关。

CARS具有重要的临床意义。炎症无疑是消灭入侵病原体和异物的防御反应，但炎症反应过度又难免损害宿主自身。CARS的意义就在于限制炎症，保护宿主免受炎症的损害。机体受细菌/内毒素刺激后，引起炎症细胞活化和炎症介质的生成；与此同时，机体动员抗炎机制限制这种活化，这就是正常体内的炎症和抗炎症的平衡及其在机体自稳中的作用。当炎症刺激过强或持续刺激时，则导致炎症反应过度，超过CARS，SIRS/CARS平衡失调，则发生自身性破坏。反之，抗炎反应过强，又可导致CARS或免疫功能低下。

CARS以机体免疫功能低下为特征，但临床难以判断。为了使CARS应用于临床，1997年Bone提出CARS的诊断标准，即外周血单核细胞HLA-DR的表达量低于30%，而且伴有炎症性细胞因子释放减少。同时，Bone指出，如果患者同时存在SIRS和CARS，则诊断为混合性炎症反应综合征（mixed antagonistic response syndrome，MARS）。CARS诊断标准有利于对炎症反应状态的判断，使SIRS/CARS失衡理论应用于临床。

4．SIRS/CARS失衡与MODS　就其本质而言，MODS是SIRS/CARS免疫失衡的严重后果。SIRS/CARS失衡导致MODS的发展过程可分为3个阶段：①局限性炎症反应阶段，局部损伤或感染导致炎症介质在组织局部释放，诱导炎症细胞向局部聚集，促进病原微生物清除和组织修复，对机体发挥保护作用。②有限全身炎症反应阶段，少量炎症介质进入循环诱发SIRS，诱导巨噬细胞和血小板向局部聚集。同时，由于内源性抗炎介质释放增加导致CARS，使SIRS与CARS处于平衡状态，炎症反应仍属生理性，目的在于增强局部防御作用。③SIRS/CARS失衡阶段，表现为两个极端，一是大量炎症介质释放入循环，刺激炎症介质瀑布样释放，而内源性抗炎介质又不足以抵消其作用，导致SIRS。另一个极端是内源性抗炎介质释放过多而导致CARS。SIRS/CARS失衡的后果是炎症反应失控，使其由保护性作用转变为自身破坏性作用，不但损伤局部组织，同时打击远隔器官，导致MODS。

认识的进步，必然预示着在治疗上取得突破。恢复SIRS和CARS的动态平衡可能是MODS治疗的关键。

第2节
多器官功能障碍综合征的临床特征与诊断

尽管多器官衰竭和多器官功能障碍综合征（MODS）已引起临床医师的广泛重视，但缺乏权威的定义和统一的诊断标准，使多器官衰竭和MODS临床研究结果差异很大，特别是患病率和病死率的结果差异巨大（表32-4）。参照国际公认标准，采用统一的定义和诊断标准，显然是很有必要的。

一、MODS的定义

MODS是由严重感染、严重免疫炎症紊乱（如重症胰腺炎）、创伤、烧伤及各种休克引起的，以严重生理紊乱为特征的临床综合征，其临床特征是多个器官序贯或同时发生功能障碍或衰竭。确切地说，MODS是在严重感染、创伤、烧伤、休克及重症胰腺炎等疾病过程中，发病24小时以上，出现2个或2个以上的器官或系统序贯性的功能障碍或衰竭。若在发病24小时内死亡者，则属于复苏失败，需排除。

任何疾病过程都是进行性的、渐进的病理生理过程，多器官衰竭也具有类似的特点。早期感染、创伤引起轻度的内环境紊乱，进行性发展出现器官功能的损害，当器官功能损害达到一定的严重程度时，则发生器官衰竭。对多器官衰竭的认识至少有两点值得反思：第一，多器官衰竭不是一个孤立的事件，具有较宽的内涵，实际上多器官衰竭也应当包括从早期内环境紊乱发生到多器官衰竭的连续的整个病理生理过程，但传统的多器官衰竭概念难以体现这一含义；第二，当患者诊断多器官衰竭时，器官衰竭已到晚期，常痛失治疗时机，对多器官衰竭的早期干预，前提是对多器官衰竭的早期认识。对多器官衰竭的反思导致1991年美国胸科医师学会/危重病医学会（ACCP/SCCM）提出MODS的概念，以代替多器官衰竭。这反映了人们对多器官衰竭更为深入的认识和了解，将MODS定义为一个包括早期病理生理改变到终末期器官衰竭的连续的完整的病理生理过程，确立了动态和开放的MODS概念，为MODS的早期认识、早期诊断以及早期干预奠定了基础，具有重要的临床意义。

二、MODS的分类

根据MODS器官功能障碍发生的主要原因及SIRS在器官功能损伤中的地位，可将MODS分为原发性MODS和继发性MODS。

原发性MODS是指某种明确的损伤直接引起器官功能障碍，即器官功能障碍由损伤本身引起，在损伤早期出现。如严重创伤后，直接肺挫伤导致急性呼吸衰竭，骨骼肌溶解导致肾衰竭，大量出血补液导致凝血功能异常。在原发性MODS的发病和演进过程中，SIRS在器官功能障碍发生中所占比重较低。

继发性MODS并非是损伤的直接后果，而与SIRS引起的自身性破坏关系密切。损伤引起SIRS，而异常的炎症反应继发性造成远距离器官发生功能障碍。所以，继发性MODS与原发损伤之间存在一定的间歇期，易合并感染。在继发性MODS中，SIRS是器官功能损害的基础，全身性感染和器官功能损害是SIRS的后继过程。SIRS-全身性感染-MODS就构成一个连续体，继发性MODS是该连续体造成的严重后果。

对于原发性MODS患者，当机体发生原发性器官功能损害后，如能够存活，则原发性损伤与原发性器官功能损害将刺激机体免疫炎症反应，导致全身性炎症反应，又可进一步加重器官功能障碍或引起新的严重器官功能损伤，实际上，MODS就从原发性转变为继发性（图32-4）。

三、诊断标准

1．多器官衰竭和多器官功能障碍综合征的诊断标准　1980年Fry提出第一个多器官衰竭诊断标准，仅包含了呼吸、肝、肾和胃肠道系统（表32-5）。

尽管Fry的多器官衰竭诊断标准是目前被公认的、应用最普遍的诊断标准，仍然存在很多问题。①该标准未包括神经系统、循环系统、血液系统等常见的器官衰竭；②以终末期的衰竭为诊断标准，不利于早期诊断和治疗；③难以反映多器官衰竭动态连续变化的病理生理过程；④呼吸衰竭的诊断过于严格，容易漏诊。

针对Fry诊断标准存在的问题，我们于1997年提出了修正的Fry-MODS诊断标准（表32-6）。该标准结合国际常用的诊断标准，几乎包括了所有可能累及的器官或系统。当然，该标准未能包括MODS的整个病理生理过程，但避免烦琐的程度评分，较为简洁，增加了临床实用性。

2．反映MODS病理生理过程的疾病特异性诊断标准　对MODS病理生理过程认识的进步，也体现在MODS的诊断标准方面。计分法诊断标准是定量、动态评价MODS病理生理过程的较理想手段。但简捷准确是计分法标准是否实用的关键。1995年Marshall和Sibbald提出的计分法MODS诊断评估系统值得推广（表32-7）。通过每天作MODS评分，可对MODS的严重程度及动态变化进行客观的评估。

Marshall提出的MODS计分法评估系统中，MODS分数与病死率呈显著正相关（表32-8），对临床MODS的预后判断具有指导作用。

PAR（pressure-adjusted heart rate）：压力校正心率=心率×右心房压（或中心静脉压）/平均动脉压；如应用镇静药或肌松药，除非存在神经功能障碍的证据，否则应视作正常计分

不同疾病导致的MODS具有不同特点，建立疾病特异性的MODS评分和诊断系统，是MODS深入研究的结果。1996年Vincent等提出了全身性感染相关性器官衰竭评分（SOFA），它不但体现器官和系统衰竭的病理生理过程和程度评价，而且也是对疾病（感染）特异性的MODS进行评估（表32-9）。

3．严重感染的PIRO诊断标准　严重感染仍是MODS的重要病因，病死率仍高达50%，临床上需要具体的指标（如生物学指标等）对全身性感染的严重程度进行明确的区分。2001年SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference建议应用PIRO分阶段诊断系统，希望提供更清晰的、定量化的诊断标准。

PIRO诊断系统包括易感性（predisposition）、感染侵袭（insult infection）、机体反应（response）和器官功能不全（organ dysfunction）。该系统可反映：①患者的基础情况、对炎症反应的基因特征；②致病微生物的药物敏感性和分子生物学特征，感染源的部位、严重程度和对治疗的反应；③机体炎症反应特点和特异性生物学指标（如降钙素原、C-反应蛋白、人类白细胞相关性抗原、白介素等）的意义；④器官受累的数量、程度及其相应的评分系统。（表32-10）LODS.器官功能障碍logistic评分系统；PEMOD.儿科多器官功能障碍评分系统；PELOD.儿科器官功能障碍logistic评分系统

四、临床表现

尽管MODS的临床表现很复杂，但在很大程度上取决于器官受累的范围及损伤是由一次打击还是由多次打击所致。MODS临床表现的个体差异很大，一般情况下，MODS病程14~21天，并经历4个阶段，包括休克、复苏、高分解代谢状态和器官衰竭阶段。每个阶段都有其典型的临床特征（表32-11），且发展速度极快，患者可能死于MODS的任一阶段。

尽管MODS涉及面广，临床表现复杂，但MODS具有以下显著特征：

1．发生功能障碍的器官往往是直接损伤器官的远隔器官。

2．从原发损伤到发生器官功能障碍在时间上有一定的间隔。

3．高排低阻的高动力状态是循环系统的特征。

4．高氧输送和氧利用障碍及内脏器官缺血缺氧，使氧供需矛盾尖锐。

5．持续高代谢状态和能源利用障碍。

第3节
多器官功能障碍综合征的治疗原则

所有MODS患者均应进入ICU，但MODS患者的监测和治疗应由专科医师和ICU专职医师共同完成。尽管MODS的病因复杂、涉及的器官和系统多、治疗中往往面临很多矛盾，但MODS的治疗应遵循以下原则。

一、控制原发病

控制原发疾病是MODS治疗的关键，应重视原发疾病的处理。对于存在严重感染的患者，必须积极的引流感染灶和应用有效抗生素。若为创伤患者，则应积极清创，并预防感染的发生。当危重病患者出现腹胀、不能进食或无石性胆囊炎时，应采用积极的措施，如导泻、灌肠等，以保持肠道通畅，恢复肠道屏障功能，避免肠源性感染。而对于休克患者，则应争分夺秒的进行休克复苏，尽可能地缩短休克时间，避免引起进一步的器官功能损害。

二、改善氧代谢，纠正组织缺氧

氧代谢障碍是MODS的特征之一，纠正组织缺氧是MODS重要的治疗目标。改善氧代谢障碍、纠正组织缺氧的主要手段包括增加全身氧输送、降低全身氧需、改善组织细胞利用氧的能力等。

（一）增加氧输送

提高氧输送是目前改善组织缺氧最可行的手段。氧输送是单位时间内心脏泵出的血液所携带的氧量，由心脏泵功能、动脉氧分压/血氧饱和度和血红蛋白浓度决定，因此，提高氧输送也就通过心脏、血液和肺交换功能3个方面来实现。

1．支持动脉氧合　提高动脉氧分压或动脉血氧饱和度是提高全身氧输送的3个基本手段之一。氧疗、呼吸机辅助通气和控制通气是支持动脉氧合的常用手段。

2．支持心排血量　增加心排血量也是提高全身氧输送的基本手段。保证适当的前负荷、应用正性肌力药物和降低心脏后负荷是支持心排血量的主要方法。

3．支持血液携带氧能力　维持适当的血红蛋白浓度是改善氧输送的重要手段之一。由于血红蛋白是氧气的载体，机体依赖血红蛋白将氧从肺毛细血管携带到组织毛细血管，维持适当的血红蛋白浓度实际上就是支持血液携带氧能力。但是，并非血红蛋白浓度越高，就对机体越有利，一般认为，血红蛋白浓度的目标水平是80~100g/L以上或血细胞比容维持在0.30~0.35。

（二）降低氧需

降低氧需在MODS治疗中常常被忽视。由于组织缺氧是氧供和氧需失衡的结果，氧需增加也是导致组织缺氧和MODS的原因之一，降低氧需对MODS的防治具有重要意义。

导致危重病患者氧需增加的因素很多，针对不同原因进行治疗，就成为防治MODS的重要手段。体温每增加1℃，机体氧需增加7%，氧耗可能增加25%。因此，及时降温，对于发热的患者就很必要。可采用解热镇痛药物和物理降温等手段。物理降温时，要特别注意防止患者出现寒战。一旦发生寒战，机体氧需将增加100%~400%，对机体的危害很大。疼痛和烦躁也是导致机体氧需增加的常见原因。有效的镇痛和镇静，使患者处于较为舒适的安静状态，对防止MODS有益。抽搐导致氧需增加也十分明显，必须及时止痉。正常情况下，呼吸肌的氧需占全身氧需的1%~3%，若患者出现呼吸困难或呼吸窘迫，则呼吸肌的氧耗骤增，呼吸肌的氧需可能增加到占全身氧需的20%~50%。呼吸氧需的明显增加，势必造成其他器官的缺氧。采取积极措施，如机械通气或提高机械通气条件，改善患者的呼吸困难，能明显降低患者呼吸肌氧需。

（三）改善内脏器官血流灌注

MODS和休克可导致全身血流分布异常，肠道和肾等内脏器官常常处于缺血状态，持续的缺血缺氧，将导致急性肾衰竭和肠道衰竭，加重MODS。改善内脏灌注是MODS治疗的重要方向。

在传统的血管活性药物应用中，关于药物对内脏器官灌注的影响认识十分模糊，甚至被忽视。我国临床医学中最常应用小剂量多巴胺，以提升血压，改善肾和肠道灌注。但多巴胺扩张肾血管和改善肠系膜灌注的作用缺乏实验和理论依据。最近10年的研究显示，多巴胺实际上加重脏和肠道缺血。因此，合理选用改善内脏器官灌注的血管活性药物，制定新的血管活性药物应用指南，显得十分必要。

三、代谢支持与调理

MODS使患者处于高度应激状态，导致机体出现以高分解代谢为特征的代谢紊乱。机体分解代谢明显高于合成代谢，蛋白质分解、脂肪分解和糖异生明显增加，但糖的利用能力明显降低。Cerra将之称为自噬现象（autocannibalism）。严重情况下，机体蛋白质分解代谢较正常增加40%~50%，而骨骼肌的分解可增加70%~110%，分解产生的氨基酸部分经糖异生作用后供能，部分供肝合成急性反应蛋白。器官及组织细胞的功能维护和组织修复有赖于细胞得到适当的营养底物，机体高分解代谢和外源性营养利用障碍，可导致或进一步加重器官功能障碍。因此，在MODS早期，代谢支持和调理的目标应当是试图减轻营养底物不足，防止细胞代谢紊乱，支持器官、组织的结构功能，参与调控免疫功能，减少器官功能障碍的产生。而在MODS的后期，代谢支持和调理的目标是进一步加速组织修复，促进患者康复。

（一）代谢支持

代谢支持（metabolic support）是Cerra1988年提出的，指为机体提供适当的营养底物，以维持细胞代谢的需要，而不是供给较多的营养底物以满足机体营养的需要。与营养支持的区别在与，代谢支持既防止因底物供应受限影响器官的代谢和功能，又避免因底物供给量过多而增加器官的负担，影响器官的代谢和功能。其具体实施方法：

1．非蛋白热量<146kJ/（kg·d），一般为104.6~125.5kJ/（kg·d），其中40%~50%的热量由脂肪提供，以防止糖代谢紊乱，减少二氧化碳生成，降低肺的负荷。

2．提高氮的供应量[0.25~0.35g/（kg·d）]，以减少体内蛋白质的分解和供给急性反应蛋白合成的需要。

3．非蛋白热量与氮的比例降低到418.4kJ∶1g。

尽管代谢支持的应用，对改善MODS的代谢紊乱有一定的疗效，但并不能避免或逆转代谢紊乱。

（二）代谢调理

代谢调理（metabolic intervention）是代谢支持的必要补充。由于MODS患者处于高分解代谢状态，虽根据代谢支持的要求给予营养，仍不能达到代谢支持的目的，机体继续处于高分解代谢状态，供给的营养底物不能维持机体代谢的需要。因此，1989年Shaw提出从降低代谢率或促进蛋白质合成的角度着手，应用药物和生物制剂，以调理机体的代谢，称为代谢调理。

主要方法如下。

1．应用布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）等环氧化酶抑制药，抑制前列腺素合成，降低分解代谢率，减少蛋白质分解。

2．应用重组的人类生长激素和生长因子，促进蛋白质合成，改善负氮平衡。

代谢调理的应用明显降低了机体分解代谢率，并改善负氮平衡，但代谢调理也不能从根本上逆转高分解代谢和负氮平衡。

根据对MODS患者代谢特点，利用代谢支持和代谢调理对机体继续调控和治疗，可望进一步提高营养代谢支持的疗效，改善MODS患者的预后。

四、免疫调节治疗

基于炎症反应失控是导致MODS的本质性原因这一认识，抑制SIRS有可能阻断炎症反应发展，最终可能降低MODS病死率。免疫调控治疗实际上就是MODS病因治疗的重要方面。当前，对机体炎症反应认识的深入，取得了阶段性的成果，但要对MODS治疗发挥指导性作用，尚有待时日。

（一）炎症反应失控的评估和MODS治疗策略

正确判断MODS患者SIRS/CARS失衡方向，是进行临床干预、恢复SIRS与CARS平衡的前提。虽然目前尚无快速、准确的指标应用于临床，但有关外周血单核细胞表面HLA-DR表达量及T辅助细胞（TH） ₁ /TH ₂ 功能的研究，可判断SIRS/CARS的失衡方向，从而为指导免疫调控治疗带来曙光。

（二）炎症介质基因表达的多态性与MODS治疗策略

近年来，分子生物学的发展，尤其是以抑制炎症反应为主的免疫调控治疗临床试验失败，使人们逐渐注意到遗传和基因特征参与感染创伤和MODS的发病过程。

细胞因子的基因型不同，免疫炎症性反应不同。特别值得注意的是，基因表达的多态性对介质表达、感染易感性和危重患者预后具有明显不同的影响。可见，基因多态性与感染患者炎症反应的差异有关。极富挑战性的是，哪些炎症相关基因具有多态性的特征，目前尚不清楚。炎症相关基因多态性的研究日益受到重视，通过对MODS动物和患者炎症相关基因多态性的分析，试图寻找与感染及MODS的相关基因，弄清细胞因子基因多态性对炎症反应程度和患者预后的影响，并为进一步的基因调控治疗和个体化的免疫调控治疗奠定基础。

总之，全面深刻的认识和研究MODS的发病机制，特别是以SIRS/CARS为主线，早期认识SIRS/CARS失衡，采用积极合理的干预手段，必将提高MODS的治疗成功率。

（ 杨　毅　邱海波 ）

参考文献

邱海波，杜斌，刘大为，等．1997．全身性炎症反应综合征与多器官功能障碍综合征的临床研究[J]．中华外科杂志，35：402-405．

BONE R C. 1996. Sir Iassc Newton, sepsis, SIRS, and CARS[J]. Crit Care Med, 24: 1125-1128.

Bone R C, Grodzin C J, Balk R A. 1997. Sepsis: a new hypothesis for pathogensis of the disease process[J]. Chest, 112: 235-243.

Cohen J. 2002. The immunopathogenesis of sepsis[J]. Nature , 420: 885-891.

Levy M M, Fink M P, Marshall J C, et al. 2003. 2001 SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Con-ference[J]. Intensive Care Med, 29: 530-538.

Livingston D H, Mosenthal A C, Deitch E A. 1995. Sepsis and multiple organ dysfunction syndrome: A clinical-mechanistic overview[J]. New Horizons, 3: 257-266.

Schmidt H, Müller-Werdan U, Nuding S, et al. 2004. Impaired chemoreflex sensitivity in adult patients with multiple organ dysfunction syndrome—The potential role of disease severity[J]. Intensive Care Med, 30: 665-672.

Seely A J E, Christou N V. 2000. Multiple organ dysfunction syndrome: Exploring the paradigm of complex nonlinear systems[J]. Crit Care Med, 28: 2193-2200. xOogbzPV6zKXT5FVm477mPUVrjyAOu8tfjiY0D45UFaMhO/naF8WyNCuYkR67tOc