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第29章
肝移植术后的监测和处理

肝移植是公认的临床大器官移植的代表,除了复杂的手术操作外,术中、术后的监测处理更具代表性。术后监测处理涉及液体及内环境平衡、出血凝血监测、循环功能监测、营养与代谢的监测、免疫功能与感染的监测与处理及呼吸功能、肾功能等器官功能的维护与支持。因此,肝移植的成功,手术的成功仅仅是第一步,其最终长期存活更是多学科协同的成果。

肝移植患者术后处理的复杂性在于:①许多患者术前已处于肝功能不全甚至衰竭状态,并可能已伴有其他器官功能障碍;②肝移植手术时间长,范围大,出血量大,内环境紊乱严重;③术后需要常规使用包括免疫抑制剂的多种药物;④术后处理上存在许多矛盾,如防止出血与防止吻合口血栓形成,保证器官血液灌注与防止组织水肿,防止排斥反应与防止感染等,因而术后监测处理将直接关系到肝移植手术的成功与否。

一、肝移植术后早期一般监测和处理

1.液体平衡的监测与处理 肝移植术后的液体管理的难点与重要性:①肝移植手术时间长,常需10小时以上,手术是全腹打开,不显性液体丢失量巨大,以经验或公式估计误差极大;②该类患者术前凝血功能普遍较差,腹腔血管侧支循环发达,肝切除后凝血功能进一步恶化的同时,肝门静脉压力急剧升高,多种因素均提示大多数患者术中大量出血在所难免,手术中常需输入数千毫升至近万毫升血液制品;③术中肝切除后无肝期,下腔静脉、肝门静脉处于阻断状态,一方面回心血量明显减少,需大量补液维持心脏前负荷,另一方面引起肠道与下腔静脉系统组织水肿,液体重新分布;④术中的血压波动及下腔静脉阻断对肾功能影响较大,导致机体维持自身液体平衡自稳机制受损。综上原因可知,术后患者液体平衡严重紊乱,而且单纯凭液体出入量统计已完全不能正常反映患者体内的液体负荷情况。因此,肝移植术后全面而准确的监测必不可少。

肝移植术后组织水肿广泛存在,液体管理的目标是在维持足够的组织灌注前提下尽量减少组织水肿,因此血压及组织灌注的监测非常重要。肝移植术后平均动脉压应维持在75mmHg以上,如持续偏低,可适当给予小剂量血管活性药物。血乳酸因受肝功能影响,不能完全反映器官灌注状态,但一般应呈进行性下降并在术后6~10小时恢复正常水平,如持续较高水平或有升高趋势,在排除肝功能恢复不良的前提下应考虑灌注不足。尿量是器官灌注的敏感指标,但需排除已有急性肾损伤发生,尿量需维持在0.5ml/(kg·h)以上,如尿量明显减少且尿比重升高,提示容量不足,可尝试快速扩容观察血压、心率和尿量的变化;如尿量减少伴尿比重降低,则需警惕急性肾损伤。

患者无基础心功能异常,Swan-Ganz导管监测是否必要尚无定论,如监测,则动脉楔压(PAWP)一般保持8~12mmHg或更低水平,但有文献提示,如PAWP<5mmHg,术后肾功能障碍发病率将增加。中心静脉压(CVP)由于受机械通气、胸腔积液(术后较常见)、血管扭曲等影响,常不能正确反映真实的容量负荷情况。脉波指示持续心排血量(pulse index continuous cardiac output,PiCCO)监测可较全面评价患者心脏前负荷、心排血量及以肺为代表的肺水肿情况,有助于准确判断患者液体负荷、组织灌注等。每小时出入液量、心率、患者的口渴症状等也是重要的参考指标。术后早期的容量不足,需首先排除腹腔出血。

在保证血压及灌注的前提下,可适当控制液体的输注,以减少组织水肿的发生。补充液体应以胶体为主。由于肝移植早期肝合成白蛋白能力仍很低,因此每天需补充大量白蛋白,为每24小时40~50g,如存在持续丢失,补充量还应增加,应保证术后血白蛋白水平在35g/L以上。因血浆含凝血因子,故不应作为常规胶体,其补充应根据凝血检查结果,当INR>2.0时才允许使用,以防止吻合血管血栓形成。

2.血流动力学监测及处理 肝移植术后血流动力学变化较大,早期主要表现为轻度至中度高排低阻型,血压正常偏低,故在排除容量不足的前提下,可以使用小剂量至中等剂量的血管活性药物,一方面增加周围血管阻力,增加血管张力,增加组织间液回流,另一方面可以改善肝、肾血液灌注,但需注意避免血压过高引起出血。如需大剂量血管活性药物才能维持血压,则需根据PAWP等指标判断有无严重容量不足或活动性出血,或原发性肝无功能。高排低阻状态在术后2~5天即自行改善。

3.酸碱、电解质平衡的监测与处理 肝移植患者术后内环境紊乱极为常见,首要表现为严重的代谢性酸中毒,原因与手术中组织低灌注,乳酸产生增加,同时无肝期及肝移植早期代谢功能低下导致中间代谢产物如酮体蓄积等因素有关;与肾的酸碱调节功能下降也有一定关系。随着肝功能的恢复,血乳酸、酮体等酸性物质迅速被代谢,而血液中相应的碱性物质如术中为纠正酸中毒输入的碳酸氢钠、血液制品中的枸橼酸(柠檬酸)盐及其代谢后产生的碳酸氢根离子等相对过量,出现代谢性碱中毒。如术后循环稳定,肝功能恢复良好,则一般在供肝移植后6~8小时即可能出现代谢性碱中毒。因此,术后代酸时碱性药物补充需及时、快速、适量,并密切监测,允许存在轻度代酸。出现代碱一般无须特殊处理,2~3天可恢复正常。如代碱严重,可在100ml生理盐水中加盐酸精氨酸20g静脉滴注以补充氯离子。肝移植后电解质紊乱较常见,但一般不会非常严重,较多见的是低钾血症与低钙血症,注意监测,及时补充。有文献报道肝移植术后出现严重高钠血症导致脱髓鞘病变,但临床少见,注意监测,应能避免。

4.呼吸功能监测及处理 肝移植术后呼吸功能异常较多见,常见原因:①肺水增多或肺水肿,与术中补液过量,尤其晶体液过多有关,表现为氧合指数(PaO 2 /FiO 2 )下降、低氧血症、胸部X线片示肺部透亮度下降等,此时应严格限制液体输入并予利尿;如肾功能不良,需做床边血液滤过以排出水分。②肺不张,可能与术中损伤膈神经、气管插管过深、气道分泌物坠积堵塞细支气管等因素有关,注意监测,及时发现并给予相应处理。术后可常规使用沐舒坦等稀祛痰液药物,并加强物理治疗、尽早脱机拔管。③胸腔积液,常发生在术后1~3天,以右侧多见,大多为血性。如影响呼吸或氧合,应给予穿刺抽吸。④膈肌功能异常,与术中膈神经损伤或术前肝异常压迫(如多囊肝)等原因有关,该类患者正压通气时呼吸功能正常,但一旦撤机拔管,很容易产生反常呼吸导致呼吸衰竭,故拔管前需仔细观察,谨慎拔管,如出现反常呼吸,可以无创通气过渡,经一段时间锻炼,一般可恢复或代偿。⑤急性肺损伤或ARDS也有一定的发生率,与手术创伤及大量输血等有关,处理原则与其他原因所致者相同。⑥肺栓塞,美国、欧洲的肝移植中心有个案报道,但国内少见,但术后输注血小板、新鲜冷冻血浆、冷沉淀等血制品应慎重。患者术后尽早行被动或主动锻炼,下肢常规加用气压泵预防治疗。

5.肾功能监测及处理 肝移植后肾功能障碍极为常见,发病率为30%~80%,程度轻重不等,重者术后完全无尿,轻者仅出现一过性血肌酐升高。其发病率和严重程度与患者术前肝、肾功能状态及手术过程密切相关。肾功能变化多为可逆性,全身状态稳定后可逐渐恢复。导致肾损害的常见原因有:①术前由于肝衰竭引起的肾功能性损害及缺血耐受性下降;②术中大量出血、下腔静脉阻断等导致肾灌注不足、回流障碍;③术中、术后药物,尤其是环孢素A、FK506的毒性作用。其中前两因素在肝移植后早期急性肾功能障碍的发生中起主要作用,而后一原因与患者后期慢性肾功能损害有关,但如在发生较严重急性肾功能障碍尚未恢复时过早使用环孢素、FK506等,则可能引起不可逆的肾衰竭。

在肾功能障碍的预防及处理方面,主要应做好术中的监测处理,尽量减少低血压的发生,缩短下腔静脉断流时间,必要时可做静脉-静脉转流。术后应维持足够的肾灌注。如出现明显的肾功能障碍,应推迟环孢素、FK506等的使用,可以用激素、OKT等代替,待进入多尿期后再考虑使用。某些药物,如前列腺素E 1 、维拉帕米等可能会改善肝移植术后的肾功能,同时术后液体控制需适当放宽,并持续给予呋塞米泵注维持尿量。术后出现少尿性肾衰竭,将影响患者的液体管理及治疗药物的使用,此时可使用持续静脉-静脉血液滤过(CVVH),治疗过程中不使用肝素抗凝血,以防干扰凝血功能引起出血。

后期出现药物相关性慢性肾功能障碍,通过合理调整药物剂量,监测药物浓度,一般肾功能损害较轻微,不会影响生活质量。

6.出血监测及处理 肝移植后腹腔出血较常见。如术后出现腹腔血性引流液较多,首先需判断是活动性出血还是腹腔渗血。由于肝移植患者手术范围大,并伴有不同程度的凝血功能异常,同时患者术前多存在肝硬化门脉高压,侧支循环丰富,所以即使在正常情况下,渗血也会较明显,因此两者之间鉴别有一定困难。腹腔渗血引流液一般较淡、量较少、对血流动力学影响较小,但部分患者,尤其是再移植患者,渗血量也可能较大,甚至直接致命。

腹腔引流量超过100ml/h,或出现血流动力学不稳定、血红蛋白进行性下降,均应及时与手术医师联系,由手术医师做出判断。如存在明显的凝血功能异常,应同时积极补充新鲜冷冻血浆(FFP)、冷沉淀、血小板、纤维蛋白原等,观察经凝血因子补充后引流液变化情况。如持续血压不稳或引流液增多,及时二次开腹探查。

二、肝移植术后肝功能监测和处理

肝移植术后肝功能情况可以从多方面做出判断。当肝血流重建完毕后,即可见肝色泽红润,短时间内即可见有胆汁产生,凝血功能指标好转,创面渗血逐渐减少,PT、APTT、INR等指标在24~48小时内即可降至正常或接近正常。术后麻醉药物代谢迅速,一般2~5小时恢复清醒。代谢性酸中毒在肝移植后6~12小时明显好转并可出现代谢性碱中毒;术后胆管引流可见金黄色胆汁;血清酶学指标,术后首日转氨酶常>1000U/L,次日即急剧下降,尤以SGPT下降明显,术后1周左右下降至正常稍高水平,而AKP、γ-GT则可降至正常。肝合成功能指标,包括胆碱酯酶、胆固醇、前白蛋白、转铁蛋白等恢复较慢,一般术后1周后才有缓慢恢复迹象。

术后早期,麻醉清醒时间、凝血功能改善情况、引流胆汁的性状、肝酶学指标等是监测肝早期功能的敏感指标,如某一项出现不可解释的异常即需引起重视,如两项以上出现明显异常,则需高度怀疑原发性移植物无功能。在做进一步检查如多普勒彩超、肝穿刺活检等检查的同时,需积极准备再移植或人工肝支持治疗。

术后急性排斥反应发病率为10%~38%,大多发生在肝移植后3个月内,尤其在术后5~15天最为多见。患者出现发热、食欲下降、腹胀、黄疸加深等,凝血酶原时间延长,胆汁量急剧减少,淡黄色,稀薄,镜下可见大量内皮细胞脱落。转氨酶在术后早期下降后再次上升,而AKP、rGT上升尤为明显。免疫学指标虽有广泛改变,但特异性不高。确诊需做肝穿刺活检。急性排斥反应的治疗方案较多,首选大剂量甲泼尼龙冲击治疗,即甲泼尼龙500~1000mg/d连续使用1~3天,后改为以200mg/d为基础剂量逐日减少40mg/d至维持剂量。该治疗方案有效率为70%~80%。如无效,则可再次冲击,仍有50%可能有效。激素冲击治疗无效时,可选用OKT 3 ,剂量为5mg/d,连续使用10~14天。FK506对难治性急性排斥反应疗效也较满意,首次以0.10~0.15mg/kg静脉滴注,次日改为0.075mg/kg,每日2次,连续2~3天后改为口服0.075mg/kg,每日2次。

三、肝移植术后免疫抑制剂的使用及监测

20世纪80年代初环孢素的应用是移植科学发展的里程碑之一。以环孢素为基础的三联免疫抑制治疗使肝移植后的1年及5年存活率有了质的飞跃。1989年美国匹兹堡肝移植中心将FK506引入肝移植的免疫抑制治疗,从而引发了关于两种药物优劣的十余年的争议。近年来,FK506似乎略占上风。以环孢素、硫唑嘌呤、甲泼尼松和FK506、硫唑嘌呤、甲泼尼松这两种经典的三联用药方案曾被广泛使用。由于霉酚酸酯有阻断T细胞和B细胞增殖的作用,且无明显肝、肾毒性,无明显骨髓抑制,目前已基本取代了硫唑嘌呤组成新的三联配方。虽然还有学者及少数移植中心加用抗淋巴细胞球蛋白组成四联用药,但由于肝移植后急性排斥反应发病率较低,发生后也较易控制,故一般认为无此必要。

1.环孢素 环孢素为一含11个氨基酸的多肽,相对分子质量1 202 640,脂溶性。环孢素通过干扰淋巴细胞活性,阻断参与排斥反应的体液和细胞效应机制,从而防止排斥反应的发生。环孢素除了抑制巨噬细胞的各种功能外,对T、B淋巴细胞的活性都有抑制作用,但它突出的作用是干扰辅助淋巴细胞的功能。在环孢素的作用下,依赖辅助性T细胞的细胞毒T细胞、B细胞、巨噬细胞由于缺乏必要的辅助细胞刺激而不能完全激活。

环孢素副作用涉及肝、肾、内分泌、循环、神经、骨骼等多器官系统,但无骨髓抑制、生殖毒性。

环孢素的生物利用度个体差异较大,同时受药物剂型、厂家、饮食、胃肠道状态、胆汁引流、其他药物等多方面因素影响,因此需监测药物浓度,以保证其足够的免疫抑制并减少并发症。一般术后48小时内,最多不超过72小时开始给药,6mg/(kg·d),分2次服用,3天后测定谷浓度及服药2小时后浓度(C 2 )。全血谷浓度在术后早期维持在200~350ng/ml,C 2 维持在1000ng/ml以上。

环孢素静脉注射剂用量为口服的1/3,其溶剂为蓖麻油,可出现变态反应。由于肝移植后主张早期进食,且有滴剂供不能口服者从胃管注入,故静脉剂型临床使用机会不多。使用时最好也采取每12小时间断静脉滴注以维持峰、谷浓度。

2.FK506 FK506是日本藤泽公司从真菌发酵物中提取的大环内酯类抗生素,当时实验命名为FK506,现正式命名为Tacrolimus,商品名Prograf(普乐可复),相对分子质量822 000,脂溶性,口服吸收较差。其免疫抑制作用与环孢素相似但效力更强。其免疫抑制作用通过抑制辅助性T淋巴细胞释放白介素2和细胞毒性T淋巴细胞的增殖,其抑制淋巴细胞分泌细胞因子的能力较环孢素强100倍以上。FK506主要抑制T淋巴细对抗原刺激的反应,但对已被激活的淋巴细胞再增殖却无抑制作用。

FK506与环孢素有相似的肾毒性、轻度的神经毒性,但高血压、牙龈增生较少,糖尿病、高血糖发病率则高于环孢素。其肝毒性低于环孢素,因此其在肝移植中地位正逐渐提高。

FK506口服剂量0.05~0.1mg/(kg·d),分2次服用,维持全血谷浓度2~10mg/L,高于20mg/L时易出现毒副作用。FK506还可用于控制急性排斥反应,剂量为0.10~0.15mg/(kg·d)。

3.霉酚酸酯 霉酚酸酯是霉酚酸的一种酯类衍生物,商品名骁悉(cellcept)。其活性代谢产物霉酚酸是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤核苷酸脱氢酶抑制剂,可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径,干扰嘌呤代谢,从而抑制淋巴细胞的激活与增殖。

霉酚酸酯口服剂量范围大,安全性高,无肝、肾毒性,不需监测血药浓度。建议用量为1.0g,每天2次。由于存在肝肠循环,口服后血霉酚酸浓度存在双高峰,血中无原型霉酚酸酯。其不良反应主要为胃肠道症状,少数患者可出现骨髓抑制。

4.肾上腺皮质激素 肾上腺皮质激素因其价廉,易于静脉或口服使用,且抗排斥作用明确,始终是临床抗排斥治疗的一线用药。作为基础免疫抑制诱导三联用药之一,在术中肝门静脉开放时快速静脉滴注1000mg甲泼尼龙,术后第1天静脉注射200mg,以后逐日递减40mg,第7天减为20mg,第8天起改为20mg泼尼松口服维持。由于该药长期使用易导致的多种严重副作用,目前有部分中心已选择性减少该药的使用。

5.抗淋巴细胞球蛋白 抗淋巴细胞球蛋白分为两大类:多克隆抗淋巴细胞球蛋白和单克隆抗淋巴细胞球蛋白。多克隆抗淋巴细胞球蛋白是针对人淋巴细胞表面不同抗原决定簇的多种抗体的混合物;单克隆抗淋巴细胞球蛋白针对T细胞亚群的特定抗原决定簇,临床上最常使用的代表性药物是针对CD的OKT 3

抗淋巴细胞球蛋白的作用表现在以下几方面:①清除循环中特定的淋巴细胞;②封闭淋巴细胞表面特异性受体;③不育性激活,即在激活淋巴细胞的同时使其表面相关抗原丧失功能;④刺激抑制性T细胞增殖;⑤结合相关淋巴毒素。

虽然少数移植中心将抗淋巴细胞球蛋白作为四联免疫抑制治疗的一部分,且显示出更有效的免疫抑制效果,但由于该类药物是治疗急性排斥反应的一线用药,逆转率明显高于大剂量激素,而反复使用体内会产生抗体使之失效,鉴于三联免疫抑制治疗疗效已相当满意,故目前主张用于抗急性排斥治疗,仅在术后出现严重肾功能障碍时做短期替代性免疫抑制治疗,防止环孢素或FK506加重肾损害。

由于是异体蛋白,故该类药物可能有变态反应。该类药物的另一严重副作用为细胞因子释放综合征,主要由于淋巴细胞破坏导致细胞因子释放入血,引起一系列症状,表现为寒战、发热,严重者可引起呼吸困难、肺水肿等,以首次使用时反应最为剧烈。因此在使用前,应避免容量负荷过高,同时可推注甲泼尼龙以改善症状,并可减少变态反应的发生。

6.巴利昔单抗 巴利昔单抗是一种重组并人源化的IgG1K(G亚型免疫球蛋白)抗体,其含90%人IgG序列和10%的鼠序列。功能类似于白介素-2(IL-2)受体拮抗药,与IL-2受体复合物(在激活的T细胞表面表达)的a-亚单位或TAC亚单位高特异性结合,从而抑制IL-2介导的淋巴细胞激活,也就是抑制了排斥反应过程中细胞免疫的关键通道。但是,赛尼哌发挥免疫抑制作用的确切机制还不完全清楚,除上述的竞争性抑制IL-2依赖的T细胞激活机制外,在体外可引起抗TAC单抗作用的T细胞溶解;通过抑制由IL-2诱导的β、γ链的联合及其进一步的磷酸化,从受体水平影响IL-2的信号传递;此外,还具有间接的免疫调理作用等。

巴利昔单抗在肾移植中使用稍多,标准用法为首次20mg应于术前2小时内给予,第2次20mg应于移植术后4天给予。肝移植中使用经验尚不多,目前使用参照肾移植用法,可明显降低急性排斥反应的发生,尤其对于供受体血型不合的移植手术尤为必要。由于该药无肾毒性,不经肾代谢,因此如术后有严重肾功能损伤,使用该药后可延缓或减少环孢素或FK506的使用,有利于肾功能的保护与恢复,改善预后。

四、肝移植术后感染监测和处理

感染是肝移植术后最常见的并发症和死亡原因。肝移植后容易并发感染的原因:①术前患者抵抗力差,长期住院,反复感染,耐药菌株定植;②肝移植术中肝门静脉被阻断而使肠道瘀血、缺氧,损伤小肠屏障功能,导致肝门静脉开放后肠道细菌及内毒素大量进入肝门静脉,而此时肝功能尚未恢复,不能清除细菌,从而形成菌血症及内毒素血症:③手术暴露时间长,术后腹腔积血、腹水,易发生腹腔感染;④术后长期的免疫抑制治疗,使机体抵抗力下降,易引起细菌、真菌及病毒感染;⑤长期大量的广谱抗生素使用,导致二重感染;⑥手术并发症如胆漏、肠瘘引起腹腔感染,肝动脉栓塞易致肝内脓肿;⑦原发肝炎病毒复发。

一般而言,细菌及真菌感染在术后2~4周高发,1个月后易发生病毒感染。由于感染症状与排斥反应相似,而且感染进展较快,因此对临床判断处理要求高,一旦误诊误治,严重者可导致患者死亡。

1.肝移植后常见感染部位及病原菌 肝移植最常见感染部位为腹腔,其次为肺部感染、尿路感染及血行感染,其他少见部位如颅内、眼球感染也偶有发生。肝内脓肿一般发生较晚,与肝动脉血供不良密切相关。常见病原菌有大肠埃希菌、变形杆菌、肠球菌、假单孢菌、肺炎链球菌。革兰阳性菌如金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌也较常见,混合感染多见。真菌感染稍晚发生,多与广谱抗生素使用导致的菌群失调有关。如患者免疫力极度低下,则可能发生原发性真菌感染。

2.感染的预防和处理 肝移植术后如发生感染,不仅增加治疗费用及住院时间,还可增加术后对排斥反应的监测,影响治疗,所以,加强预防感染措施尤为重要:①术前鼻腔、腋窝、会阴部涂布抗生素油膏,肠道准备充分;②手术过程中可使用广谱长效抗生素如头孢曲松,防止细菌在腹腔及创面种植;③术后及早拔除各种留置管如气管插管、漂浮导管、深静脉导管、导尿管、引流管等;④窄谱抗生素预防感染,避免长期使用广谱抗生素,防止二重感染;⑤术前术后加强口腔护理,制霉菌素及碳酸氢钠交替漱口;⑥术后尽早恢复肠内营养,并可加用谷氨酰胺,维护肠黏膜屏障功能完整;⑦注意无菌操作及保护性床边隔离,防止交叉感染;⑧术后加强病原学监测,指导用药。

病毒感染应根据情况选择。如CMV感染与肝移植受者及供者血清免疫学状况有关,血清学阴性受者接受阳性供体属于高危患者,血清学阳性受者接受阴性供体为中度危险患者,此两种情况术后需预防性使用更昔洛韦,两者均为阴性时可不用预防性治疗,但也需严密监测,因为大量输血也可能感染CMV。一旦发生,可用更昔洛韦治疗。疱疹病毒感染可用阿昔洛韦治疗。

乙肝患者肝移植后自然状态下有极高的复发率,据文献统计,术前HBV DNA(+)患者术后复发率达80%,HBV DNA(-)、HBeAg(+)者为68%,两项均阴性者为56%。乙型肝炎复发者中,50%进展迅速,并导致移植失败。因此对于乙型肝炎患者是否为肝移植的适应证,以前存在激烈的争论。抗乙肝免疫球蛋白和拉米呋啶的使用使肝移植后乙型肝炎的复发率有了明显的下降,该争议也得以平息。预防复发,术前应检查患者的乙型肝炎标记物,并用PCR技术监测病毒DNA,如患者术前处于乙型肝炎活动期,体内存在病毒复制,则术前即应开始服用拉米呋啶每天100mg,术中新肝血流开放后注射抗乙型肝炎免疫球蛋白2000U,术后每天1000U连续使用1周,后改为400U每周2次,并按血浓度标准递减,要求3个月内维持血抗体浓度500U/L以上,3~6个月在200U/L以上,5个月以后100U/L以上,同时连续服用拉米呋啶2年,每3个月化验HBsAg和HBV DNA定量。

HCV患者术后也有很高的再感染率,但大多数表现轻微,只有少部分最终发展为肝硬化。预防复发应从术前即开始,目前常用的为干扰素α(INFα)与利巴韦林联合治疗,术后继续治疗,有一定疗效。

五、肝移植后期并发症及处理

1.神经系统并发症及其处理 肝移植术后神经系统并发症发病率为8%~47%,多在移植后3个月内出现,常见的有:①癫痫,肝移植术后发病率较高,多为症状性,常由代谢产物、内环境紊乱、药物、中枢系统感染、脑血管意外等引起。可能引起癫痫的常用药物有环孢素、FK506、阿昔洛韦、更昔洛韦、OKT3、亚胺培南等,出现癫痫时需及时控制,并寻找原因。②脑血管意外,常为出血性,与凝血功能异常、曲霉菌感染等有关,预后较差。③脑白质病,发生原因不明,可能与药物(环孢素、FK506)、内环境紊乱(低钠血症)、手术、低胆固醇血症等有关。④周围神经病变,包括脑神经病变、下肢末梢神经病变、臂丛神经病变、多发性神经病,原因与药物的慢性毒性作用及慢性感染后脱髓鞘病变有关。⑤运动障碍,包括震颤及小脑功能失调,与环孢素等药物反应有关,治疗上除对症治疗外,可调整环孢素剂量。⑥中枢神经系统感染与免疫抑制有关,常继发于其他部位感染,症状有时不典型。术后出现发热、神志淡漠、癫痫等时需注意,腰穿既可明确诊断,又有助于寻找病原,必要时还可注射药物治疗。⑦精神改变,原因复杂,与药物、内环境紊乱及手术刺激有关,加强术前术后心理护理可在一定程度上缓解症状,必要时对症处理。

2.肝移植后新生恶性肿瘤 肝移植后新生恶性肿瘤发病率为4%~18%,平均为6%,明显高于普通人群。最常见的为皮肤癌、非霍奇金淋巴瘤、卡波西肉瘤、外阴部及会阴部癌、子宫癌等,原因与免疫监视功能下降、病毒感染、致癌性药物使用等有关。肿瘤应以预防为主,尽量降低免疫抑制强度,避免强致癌性免疫抑制药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺,预防病毒感染,尽量少暴露于致癌环境。

3.高血压 高血压是肝移植后常见并发症,原因与水钠潴留、高脂血症及免疫抑制药等多因素有关,其中药物为其重要作用。欧美多中心前瞻性研究发现肝移植后环孢素使用者高血压发病率为50%~60%,FK506为22%~45%。环孢素所致高血压与肾血管过度收缩有关,故钙离子通道阻滞药可有效控制血压,噻嗪类利尿药和ACEI类也是常用辅助用药。

4.其他 肝移植后肥胖发病率较高,与长期激素使用、缺乏运动有关。肥胖可增加术后高血压、高血脂的发病率,甚至可因肝脂肪浸润导致肝损害,故应控制饮食,加强锻炼。

长期环孢素使用可降低肾尿酸排泄,引起高尿酸血症,严重者可引起痛风。治疗与非移植患者一致,但使用硫唑嘌呤的患者应避免使用别嘌醇,以免抑制别嘌醇氧化酶活性,阻碍硫唑嘌呤的代谢。

低镁血症在应用环孢素的患者中较常见,应用FK506的患者中也有一定的发病率,主要是尿中排出增加和转移进入细胞内。多为轻度缺镁,严重患者少见。注意监测,及时补充。

肝移植后骨质疏松多见且严重,甚至可发生椎体、肋骨自发性骨折,原因较多,糖皮质激素长期使用是重要原因,环孢素能抑制骨的再吸收,其他如营养不良、缺乏运动等都是影响因素。治疗上往往仅能给予止痛、支持治疗。严重者在密切监测下可尝试激素减量或停用。

朱章华

参考文献

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