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1937年7月7日，日本侵略军在北平西南的卢沟桥附近突然向中国驻军进攻，中国守军奋起抵抗。全国抗战由此开始。
在中华民族的危急关头，国民党和共产党实现了第二次合作。8月25日，中国工农红军改编为国民革命军第八路军，下辖一一五、一二〇、一二九三个师。红军前敌指挥部改为第八路军总指挥部，邓小平任政治部副主任，随八路军总部驻守在陕西三原的云阳镇。
当时，邓小平所担负的八路军政治工作的一个重要任务是，了解部队改编后的思想状况，在实际工作中贯彻中共中央关于国共合作和抗日民族统一战线的方针政策，为奔赴抗日战场做好思想上和政治上的准备。
1937年8月下旬，八路军开始向华北挺进。9月初，邓小平随八路军总部出发东进，于9月23日抵达山西五台县，进入抗击日本侵略者的最前线。
八路军入晋后，在与日军进行面对面的武装斗争的同时，还开展了全方位的抗日活动。邓小平作为八路军的代表参加9月20日在太原成立的统一战线组织——第二战区民族革命战争战地总动员委员会的工作（简称“战动会”），在宣传抗日、组织武装群众、培养干部、开展游击战、创建根据地等方面，做了大量的工作。
10月12日，邓小平受八路军总部的派遣，率傅钟、陆定一等五六百名干部，远离主力，到晋西南开展工作。
在晋西南，邓小平率领的这支队伍团结各界各阶层爱国人士，扩大统一战线，动员青年参军，发展党员，建立党的组织。他还到一些村子巡视检查，进行新兵动员。由于工作深入细致，当地群众的抗日热情高涨，扩军工作搞得很有成效。仅孝义县，在不到两个月的时间内，就有3000多名青年参加了八路军。
11月8日太原失守以后，八路军根据中共中央关于在晋西北、晋东北、晋东南、晋西南开辟局面的指示迅速行动。
第一一五师一部在聂荣臻的率领下以阜平、五台为中心成立了晋察冀军区；一部在师长林彪的率领下南下晋西南开辟抗日根据地；第一二〇师在师长贺龙、政委关向应的率领下到晋西北开创根据地；第一二九师在师长刘伯承、政委张浩的率领下开始创建以太行、太岳山脉为依托的晋冀豫根据地。
到1937年底，八路军在中共中央的统一指挥下，初上抗日战场便开创了抗日的新局面，成为中华民族抗击日本侵略者的一支坚强的武装力量。
1938年1月，八路军总部决定：邓小平接替张浩任八路军第一二九师政治委员。1月18日，邓小平在参加完中共中央北方局和八路军总部在洪洞县召开的中央军委华北军分区会议之后，即奔赴山西省辽县西河头村一二九师师部驻地就任，投入到了太行山的抗日烽火中，开始了和师长刘伯承长达13年的合作。他的军事生涯也由此进入了一个新的发展时期。
太行山纵贯山西、河北、河南三省边界，山高势险，易守难攻，在华北历来是兵家必争之地。当时，一二九师的战略任务是深入日本侵略军占领区的后方，以太行山为中心，依托山区，并向平原发展，创建以太行山为依托的抗日根据地。
2月6日，邓小平在辽县主持召开团以上干部会议。刘伯承在会上作了一二九师在太原失守以来的军事工作报告，总结了太原失守以来的工作，进一步布置实行战略展开、开辟根据地和继续发展游击战争的工作。邓小平把当时打仗的特点概括为8个字：秘密、迅速、坚决、干脆。
2月中旬，日军为配合其在津浦路方面的作战，并相机进攻潼关、西安、陕北，以3万多人的兵力，分别从平汉、同蒲、道清等铁路线向豫北、晋南、晋西发动进攻，并先后占领道清等交通干线，侵占豫北各县县城和临汾、运城、风陵渡、晋城、东阳关、长治等县城和要地。2月初，蒋介石、阎锡山计划反攻太原。为配合友军作战，并钳制向晋南进攻的日军，刘伯承、邓小平根据八路军总部的命令，将分散活动的一二九师主力适当集中，任务是切断敌后方交通，配合友军行动。一二九师打响了长生口战斗。这是邓小平到一二九师后参与指挥的第一仗，首战告捷。
随后，刘伯承、邓小平率一二九师在晋东南连续组织了响堂铺、神头岭等一系列战斗。三战三捷，使华北日军深感“该地的共军，扰乱我占领地区，其威势已不容轻视”。日军为了驱逐和消灭八路军的主力，解除对其后方的威胁，于4月初倾其全力分9路向晋东南地区大举围攻，妄图把我军主力“合击”消灭在辽县、榆社、武乡地区。从东、西、北三面进犯之日军相继于4月10日前后侵入抗日根据地。日军所到之处，大肆烧杀抢掠。
为了击破日军的围攻，晋冀豫省委和一二九师师部召开了特委书记与各支队负责人联席会议，具体研究了反围攻斗争的有关事项。会议根据日军出动兵力多并处于攻势的特点，确定了动员各方面力量，开展群众性的游击战争，打退日军进攻的战略方针。会后，在各地党组织的领导下，抗日政权、群众抗日救亡团体发挥了积极作用，组织了大批担架队、运输队，组织群众为抗日部队带路、送情报、破坏道路桥梁，提出了“清野空舍”的口号，动员群众在必要的时候搬走全部粮食，不留一粒米给敌人，赶走牛羊骡马，搬掉锅盆碗盏，拔出磨心，掩埋水井，以饿死敌人，渴死敌人。
八路军总部朱德、彭德怀针对日军围攻的企图，制定了以一部兵力钳制敌军多路，集中主力击破敌一路的反围攻作战总方针。刘伯承、邓小平奉总部命令，指挥一二九师主力自辽县以南向东进至日军合击圈外的涉县以北地区袭击敌人，粉碎了日军合击八路军主力于辽、榆、武地区的企图。
一二九师在同进犯的日军周旋时，于4月16日在长乐村一带向敌人发起猛烈攻击。长乐村之战，是粉碎九路围攻中决定性的一仗。我军重挫进攻长乐村的一路日军，其他各路日军见势不妙，纷纷回撤，我八路军乘胜追击。
到4月27日，邓小平和刘伯承率部进行了26天的反围攻作战，消灭日军4000多人，收复县城19座，最后将日军全部赶出了晋东南，从此，以太行山为依托的晋冀豫抗日根据地进一步巩固和扩大。
1938年4月21日，毛泽东、洛甫（张闻天）、刘少奇致电刘伯承、徐向前、邓小平，代表党中央向一二九师下达关于开展平原游击战的指示：
（一）根据抗战以来的经验，在目前全国坚持抗战与正面深入群众工作两个条件之下，在河北、山东平原地区广泛地发展抗日游击战争，坚持平原地区的游击战，也是可能的。
（二）党与八路军部队在河北、山东平原地区应坚决采取尽量广泛发展游击战争的方针，尽量发动最广大的群众走上公开的武装斗争；秘密的抗日斗争，只有在敌人统治的城市与铁道附近，才成为主要的方式。
（三）根据上述的方针，应即在河北、山东平原划分若干游击区，并在军区成立游击司令部，有计划地、有系统地去普遍发展游击战争，并广泛地组织不脱离生产的自卫军。
（四）在收复的地区应即建立政府，设法多少恢复当地的抗日秩序，这些政府由上级或司令部委任，或由民众团体推选，都跟随一个游击队行动，发布简单的布告与法令，组织民众抗日战争，镇压汉奸，保护民众利益，帮助部队筹拨给养等。
4月23日，朱德、彭德怀电示一二九师：除遵照中央指示派一部分部队向平原地区发展外，还要大力加强根据地的建设，有计划地在太行山上储存粮食和武器弹药，准备与敌人作持久周旋。
接到中央和总部的指示，一二九师立即开会，研究如何贯彻中央的这一重要战略指示，决定在河北南部开辟冀南军区，发展平原游击战争。为加强对冀南军区的领导，由徐向前副师长亲率七六九团、六八九团和第五支队到冀南工作。
4月26日，徐向前等率部从辽县出发，翻越太行山，横穿平汉路，经四昼夜行军，抵达南宫，与率先在冀南开辟工作的陈再道、宋任穷等会合。
两个多月后，为了实地了解情况和指导工作，邓小平于7月5日前去冀南。遵照毛泽东、王稼祥、刘少奇代表中央军委所作的“对冀南各县保安队及其他所属的零散部队迅速设法去改造或收编，以免被他人利用”的指示，邓小平与徐向前共同领导了对地方武装的收编工作，并迅速将一二九师在冀南的各部队和新收编的部队，重新进行了整编。
在抗日局面不断发展的形势下，8月25日，邓小平从太行出发，赴延安参加中共扩大的六届六中全会。在会上，邓小平代表一二九师就抗战以来15个月的经验作了发言。12月底，他从延安回到师部在冀南的驻地，向全师的军政干部传达了党的六中全会决议。
这年的10月，广州、武汉相继沦陷。以汪精卫为代表的国民党亲日派公开投敌。以蒋介石为代表的国民党亲英美派，在日本的诱降和英美的劝降下，其反共和对日妥协的倾向明显增长。1939年1月，国民党召开五届五中全会，制定了“溶共”“防共”“限共”“反共”的反动方针。此后，蒋介石国民党集团的主要注意力，逐步由对外转向对内，并在山东、河北、湖南、河南等地制造了一系列的反共惨案。在晋冀鲁豫边区，自1938年秋开始一直到日本投降，国民党顽固派对我抗日根据地军民的进攻和制造摩擦从来就没有间断过。
针对国民党顽固派的日趋反动，党中央多次发出提高警惕、准备应付突然事变的指示。1939年2月10日，中共中央向全党发出《中央关于河北等地磨擦问题的指示》，指出对国民党的非理进攻，必须反击，决不能轻言让步。在这之前，朱德、彭德怀于2月4日致电刘伯承、徐向前、邓小平：目前华北各地磨擦日益加紧，这是由于国民党的“限共”政策所造成的。为了便于打击顽固分子，应多培养同情者，扩大我之外围力量，培植可靠的同情我之武装力量。刘伯承、徐向前、邓小平遵照党中央和八路军总部的指示，领导全区军民对国民党顽固派采取又团结又斗争、以斗争求团结的方针，一面对顽军进行争取工作和说理斗争，一面反击顽军的军事进攻。
当时，一二九师活动地区的反顽对象主要是冀察战区总司令、河北省政府主席鹿钟麟，国民党第六十九军军长石友三，河北民军总指挥张荫梧和国民党第九十七军军长朱怀冰等。为了让这些人停止反共，共同抗日，刘伯承、邓小平主动约请他们举行会谈，在不损害中国共产党及其军队利益的基础上，对许多问题采取了忍让的态度，使谈判取得了积极的成果。会谈后，鹿钟麟在一段时期内始终没敢在军事上放手进攻八路军，石友三也没有积极参加磨擦。
当时反共的急先锋是张荫梧，他依仗背后有蒋介石撑腰，对我磨擦越搞越凶，并于8月上旬指使其部队向我军驻地发动进攻。他还暗中与日军及皇协军勾结，秘密订立向我军进攻的协定。
针对上述情况，刘伯承、邓小平召集会议研究对付张荫梧的办法。在听了一二九师参谋处长李达关于顽军对我磨擦的情况汇报后，邓小平愤慨地说：“这些磨擦专家们欺人太甚了，应该教训教训他们。没有斗争，抗日统一战线巩固不了，如果我们的部队都叫人家搞垮了，哪里还有什么统一战线可言，就只剩下他国民党一家独裁了。我们还是政治的、军事的双管齐下。对这几个人，也要区别对待。对石友三、孙殿英，目前以争取为主。对搞我们最积极的张荫梧，还有王子耀，这次要毫不客气地打击一下。”此后，刘伯承、邓小平精心组织了对张荫梧和王子耀部的反击。经过激烈战斗，于8月27日消灭张荫梧部，张荫梧本人落荒而逃，猖狂一时的民军独立旅王子耀部也被消灭。
1939年8月，邓小平到延安参加政治局扩大会议。在延安，邓小平认识了刚刚从陕北公学毕业的卓琳。此时，邓小平35岁，卓琳23岁。
卓琳，本名浦琼英，1916年4月生于云南省宣威县一个工商业家庭。1932年考入北平第一女子中学，1936年考入北京大学物理系。抗日战争爆发后，于1937年11月到达延安，入陕北公学学习。1938年初加入中国共产党。这时，因工作需要改名为卓琳。
9月初的一个傍晚，邓小平和卓琳在杨家岭毛泽东所住的窑洞外面的山坡上举行了一个简朴而热闹的婚礼，当时在延安的中央高级领导人能来的都来了。婚后不久，他们一起回到太行山。
一回到太行山，邓小平就投入到了更严酷的对敌斗争中。
1939年11月，国民党五届六中全会制订了《处理异党问题实施方案》。蒋介石随即在全国发动了第一次反共高潮，把进攻的主要矛头指向我党中央所在地陕甘宁边区。八路军总司令部所在地太行山地区，也是国民党顽固派进攻的重点地区。12月初，国民党第九十七军朱怀冰部进入冀西，逼近八路军阵地，破坏抗日政权，频繁制造磨擦。
1940年1月，国民党第六十九军石友三部，在冀南、冀鲁豫地区向平汉路附近的八路军进攻。邓小平后来说过：“国民党同我们搞磨擦，几个大解放区都有，但最集中的是晋冀鲁豫。”刘邓指挥部队，在晋察冀军区部队的配合下，奋起反击，击退了国民党顽固派的进攻。
面对朱怀冰和石友三的进攻，我党仍以大局为重，刘伯承多次代表一二九师与其会谈，劝其团结抗日。另一方面，我军也时刻准备着给顽固派的进攻以有力的反击。邓小平在桐峪召开的全师干部会上说：现在时局已到了严重危险的程度。目前，国民党顽固派投降妥协的倾向日益严重，局部分裂已成事实，反共气焰更加嚣张，由过去“防止异党办法”的以政治为主，转而为“处理异党方案”的以军事为主。现在的讨逆斗争，并不是内战，而是联合不愿投降的资产阶级继续回头抗战。这正是对日本帝国主义斗争的一部分。他指出：中国今天的抗战，正处在十字路口。我们的任务，是争取时局好转。我们全体指战员和根据地的干部群众，都应该有高度的警惕性，准备应付随时可能来的突然事变。突然事变可能有两种形式：一是全国下大雨；一是部分地到来。无论是哪种突变，我们仍然采取人不犯我，我不犯人，人若犯我，我必犯人的立场。对于石友三，邓小平尖锐地指出：石友三流氓成性，反复无常，反共也最坚决，是我们目前的重点打击对象。我们不打则已，打就要打胜。
2月，朱怀冰、石友三等部再次大规模地进攻太行、冀南地区。在忍无可忍的情况下，一二九师被迫自卫还击。宋任穷、程子华指挥25个团的兵力，先后发动冀南战役和卫东战役，歼灭石友三顽军大部。邓小平指挥13个团，发动磁（县）、武（安）、涉（县）、林（县）战役。经过4天激战，消灭朱怀冰军部及其主力两个师的大部。对朱、石两部的迅速粉碎，巩固了太行、冀南、冀鲁豫等抗日根据地。
1940年4月1日，为了统一太行、太岳、冀南三个区的领导，成立了太行军政委员会，邓小平为书记。
从1939年9月起，日军华北派遣军司令多田骏上任后，在各抗日根据地推行所谓“囚笼政策”，即以铁路为柱，以公路为链，以据点和碉堡为锁，在各个抗日根据地周围形成一个铁笼，然后以重兵对根据地进行“扫荡”，妄图消灭八路军，摧毁根据地。到1940年初，日军依托平汉路向东扩张，相继修成石家庄至南宫、内丘至巨鹿、邢台至威县、邯郸至大名等公路干线和许多支线，把冀南根据地分成若干小块。在太行、太岳山区，抢修白晋和临（汾）邯（郸）铁路，妄图将太行、太岳区分割成小块。同时，日军还在平汉线西侧增筑据点和公路，严密封锁太行、冀南间的交通。
为了打破敌人的“囚笼政策”，刘伯承、邓小平指挥一二九师与敌人展开了“交通大战”，即破坏敌人的交通线的战斗，其中影响比较大的有白晋路破击战和八路军总部发动领导的百团大战。
1940年春，日军开始修筑白晋铁路。刘伯承说：白晋铁路如果修成，也是我们的一个心腹之患。我们要破坏敌人的计划，让敌人修不成。一二九师于4月5日部署了首次大规模的破击敌人铁路、公路的作战计划。为了让全区军民对破击战意义有足够的、清醒的认识，邓小平提出5个字的口号：“面向交通线”。邓小平还在战前草拟了《破击白晋铁路作战的政治训令》，强调和重申了全军必须遵守的政策和纪律：
（一）必须将所获胜利品，特别是军用品、铁轨等全部迅速运回后方。干部党员应以身作则，反对个人发洋财。
（二）不准搜俘虏腰包，不准剥敌尸腰包，违犯者受处罚。
（三）争取铁路员工和在“维持会”的人员，不准污辱，不准称俘虏，应注意安慰和物质上的招待，不得饿饭，违者受严重处罚。
（四）必须保障协同破路之民众的安全，发现敌情，应首先掩护民众安全退出战斗区，不得抛开民众不管。
5月5日，白晋战役打响。一二九师指挥所随着战斗的展开而转移，刘伯承、邓小平轮流守在指挥所的电台旁，指挥战斗。仅在一日两夜之间，就把白晋铁路彻底破坏100多华里，摧毁大小桥梁50多座，炸毁火车1列，消灭警备队长峰正荣以下日军350多人，并夺取和烧毁了敌人兵站储存的大批军用品。一二九师适时撤出战斗。
从8月起，为粉碎日军对华北抗日根据地的“扫荡”，打击日军的“囚笼政策”，八路军向华北日军占领的交通线和据点发动了大规模的破击战役，参加这次战役的有115个团左右，故称“百团大战”。刘邓率领所部38个团参加了战斗。
大战前的形势十分严峻，日寇推行“囚笼政策”，对敌后根据地轮番进行扫荡、蚕食，国民党顽固派则继续制造反共磨擦。在困难面前，我军部分战士和根据地部分群众产生了对自己力量估计不足的右倾情绪，对抗战能否胜利失去了信心。在这种情况下，不打一次大胜仗就不能粉碎日寇的“囚笼政策”，不能制止国民党的投降反共活动，不能坚定全国军民的胜利信心。
刘伯承、邓小平为打好这一仗，战前做了周密的准备。
8月2日，师政治部草拟的《关于克服部队右倾情绪的指示》和师司令部草拟的《综合破路经验通报》，下达到冀南、太岳、太行各旅首长及政治部主任。
8月4日，刘、邓就当前部队作战指导思想的问题写了指示。
几个文件的下达，对振奋战士的革命精神，提高各级指挥员的战略意识和作战指导思想，起了很重要的作用。
8月8日，第十八集团军总部发出《战役行动命令》和《破坏战术之一般指示》，刘伯承、邓小平接到命令和指示后，作了进一步的作战部署。
百团大战从8月20日我军同时向平汉路、同蒲路、正太路进行连日大破击开始，到12月5日粉碎日军的疯狂扫荡，历时三个半月。我八路军指战员共进行大小战斗1824次，毙伤日、伪军2.5万余人，俘获日军280多人、伪军1.8万人，缴获一批枪炮和军用物资。一二九师参战的38个团（不包括地方部队），在刘伯承、邓小平的率领和指挥下，共进行大小战斗529次，给日、伪军以很大打击。
百团大战的胜利，充分证明了晋冀豫边区在军事上、政治上以及党和群众工作上，都有了相当基础，足使敌伪胆寒，使全体军民树立起走向抗战胜利的充分信心。