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1927年是中国近代史上一个重要的年头，中华民族的命运因这一年发生的事情而转折，马寅初的人生道路亦由此而改变。1926年，国共合作发动的北伐，于1927年春天底达沪宁。随之，蒋介石实行“清党”，北伐中断，以建立南京国民政府而告终。掌控北方的奉系首领张作霖，在年初以安国军总司令身份入主北京，6月18日，又成立中华民国军政府，自任军政府陆海军大元帅。草莽出身的张大帅，对身边有个喜欢放言自由、民主、劳工神圣，对政府说三道四的北京大学，甚不自在，决计加以整饬。经过一段时间的折腾，军政府教育部于7月20日提出改组计划，取消北京大学，将北京的九所国立高等学校合并。8月6日，张作霖颁布了实施该计划的“大元帅令”，宣告所谓“京师大学校”成立。
军政府教育部颁布《国立京师大学校组织总纲》，规定原国立九校除北大分为两个科外，其余各校均为大学校的一个科。原北京大学的文学院、理学院改为京师大学校的文、理两科，原北京大学的法学院合并到北京政治大学，称为法科第二院。比建制变化更荒谬的事情还在于，教育部强行规定了一套违反“学术自由，教授治校”精神的教学制度，使北京大学自蔡元培主校以来取得的成果大受摧残。因此，原来北大的教授大部分离开了学校，最后只剩下十之二三。京师大学校补充进来的新教员多是奉系军阀的官僚，或是裙带关系的受益者。
这样的大学，马寅初自然待不下去了。上海交大、浙江财务学校等大学均力邀其前往，浙江兴业银行又发来总稽核的聘书，尤其是蔡元培已去杭州担任浙江省临时政治会议委员兼代主席，向马寅初发出了南下参加家乡建设的邀请，拟请其出任浙江省政府委员兼财政委员会主席和禁烟委员。
曾有过赴上海考察经济经验的马寅初，深感以自己的经济学所长，在研究、教育之余，参与一定的商务、政治活动，可以获得实证的体验，更有机会直接造福于社会，利国利民，何乐而不为。在应命赴浙江之际，他不废“一不做官，二不发财”的誓言，将此视为一种参政议政的习行践履。
离开奋斗了11年的北京大学，马寅初满怀悲愤又心存遗憾。他一生深怀北大情结，不断用“北大精神”鞭策自己，教育学生。南下不久，他在杭州举行的北大29周年纪念会上发表演讲：“今日为母校二十九周年纪念，令人发生深切之印象。现学校既受军阀之摧残而暂时消灭，但今天之纪念会，仍能在杭州举行，聚昔日师友同学至二百数十人之多，可见吾北大形质暂时虽去，而北大之精神则依然存在。回忆母校自蔡先生执掌校务以来，力图改革，五四运动，打倒卖国贼，作人民思想之先导。此种虽斧钺加身毫无顾忌之精神，国家可灭亡，而此精神当永久不死。然既有精神，必有主义，所谓北大主义者，即牺牲主义也。服务于国家社会，不顾一己之私利，勇往直前，以达其至高之鹄的。”
这一届的浙江省政府，乃是国民政府定都南京后重新组建，省主席为国民党元老张静江，13名省府委员中，多社会贤达，其中不乏北大同人，如马寅初、蒋梦麟、马叙伦等。省政府下属机构仅有六厅：民政厅、财政厅、建设厅、军事厅、司法厅、土地厅。正式任命文件于1927年7月22日下达，25日，省政府委员召开第一次会议，马寅初与会履新。10月19日召开的第三十五次会议上，通过了一项临时提案：主席暨蒋委员梦麟提议改组浙江财政委员会为浙江财政审查委员会，拟以本政府全体委员为该会委员并推定马委员寅初为主任委员，魏颂唐、程远帆为常务委员，案（议决）通过其委员会章程交马委员寅初、魏委员颂唐、程委员远帆起草。此后，马寅初的工作主要就是履行这一责任，同时以经济学家的身份，在宏观上指导浙江的经济建设。按当时的“正官俸表”规定：省政府主席及各委员之简任官第一级月六百元。杭州市市长为初级简任官，月四百元。
对浙江的现状，马寅初亦较满意，认为可为之事甚多：“盖浙江现时之地位，较他省优良之点甚多。财政之统一一也。浙江之财政厅，尚能统辖全省财政，较之江苏、安徽、福建等省，俱远过之。江苏因为孙传芳之战事未了，所统一者仅长江以南之一部分。安徽在前数月间，虽征收税吏，俱归二三军队首领所委派。福建即菜担、妓女，亦俱贴印花，其财政上之紊乱，可以想见。至湖、广、江西等省，更无须深论矣。金融之平稳二也。全省无滥发纸币，引起金融之扰乱。军队之统一三也。教育之优良完全四也。此次革命军兴，全省所受之损失不大五也。既具此五种之优点，苟政治能上轨道，办事人员俱抱北大精神而徐图改革，则将来之浙江，必较今日可以远胜万倍。”
马寅初举家迁往杭州，租住开元路38号的一处民居。独门独户的小院，居中一幢传统木结构的二层小楼，前后带有平房和附属设施；院内有树有花；大门虽然临街，但宅院宽大而幽深，很安静。马寅初的书房和办公室安排在一楼，二楼为卧室，住着家人。此前，1922年王仲贞生女儿马仰兰，1925年张桂君生五女马仰峰，同年王仲贞生长子马本寅，1926年王仲贞又生下第二个儿子马本初。二男五女，热热闹闹的一个大家庭。
马寅初一家在开元路住的时间并不长，因为隔壁住着浙江省警备司令宣铁吾，军警进进出出，令马寅初很不舒服。不到两年，就全家搬到宝石山后保俶路上的一座小别墅中。
作为国内首屈一指的财政专家，来到浙江，对地方财政予以指导，是业内的期盼，马寅初正可展其长技。到杭州的当月，他便应杭州市财政局之邀发表演讲。是时国人于现代财政，即便业内亦多不甚了了。马寅初每次总要讲点ABC的知识。他清晰解说市财政、省财政与中央财政的区别与联系，介绍欧美工业国家城市财政“能力颇大，成绩优美，故其可办之事较多”的经验，又面对现实，阐述市财政的主要功能在于提供公共产品和公共服务，而财政来源之大宗为地价税。
清末民初以来，社会上吸毒成风，屡禁不止，尤其是军阀割据时期，鸦片与执政者的财政来源有着万缕千丝的关系，如何不泛滥成灾？虽说历届政府都迫于社会压力，实施过禁烟，但措施很成问题。参政之初的马寅初认为，吸鸦片乃社会一大毒瘤，去之为当务之急。1927年11月8日，他应杭州青年会之邀演讲，原定主题为劳资问题，他即席发挥，谈起了“本省之禁烟问题”。
11月14日，马寅初又在浙江省党部发表《反对今日之禁烟办法》的著名演讲。他说：“鄙人并非为讲演而来，乃为浙江人民请愿而来，今日之禁烟问题，实吾浙江之生死问题，不得不请诸君特别加以注意。”他列举了孙中山关于禁烟的遗训：“对鸦片之宣战，绝对不可妥协，更不可放弃。苟负责之政府机关，为自身之私便及眼前之利益计，对鸦片下旗息战，不问久暂，均属卖国之行为。总之，对于鸦片之祸害，不论何种形式之降服，均可谓蔑视国民之良心主张。”
他认为，如今禁烟之无效，仍是当局的禁烟办法行不通。“禁烟之事，宜划归民政，不宜划归财政。盖财政以收入之多寡，为考成之标准，收入愈多，成绩愈好，此与禁烟之本意，大相背驰。若夫民政，则以禁烟之成绩，为考成之标准，吸烟者愈少，成绩愈好，此与禁烟之本意，适相符合。故以财政部任禁烟之责，专以筹饷为目的，系根本错误。”
财政对于禁烟，一直持反对态度，认为为地方计，管起来“公卖”更有好处，也易推行。若财政部不通过，浙江应脱离中央单独进行禁烟。
他抨击道：“中国人民之心理，对公家事，若不相干，可以不负责任。如寅初此次反对鸦片，时有人以‘在此种社会，何必做恶人’之语，来相劝勉。若寅初家中妇女如作此语，寅初本可不加深责。然此种浅薄之语，竟发诸现在之官吏与夫东、西留学生之口。呜呼！一人公正之勇气能有几何？今不以努力助鼓励，而反以冷水浇头，人心至此，可深浩叹！中国人以‘不’字为道德，如不嫖，不赌，不饮酒，不吸烟，果属静止之道德，然缺乏相当之努力与夫牺牲之精神，以尽人生应有之义务。虽方趾圆颅，实类似腐尸，西人谓life is activity，否则，反不如截发入山，做和尚之为愈，何必在世上扰扰哉？”
他大声呼吁：“今日之禁烟问题，实吾国之生死存亡问题，愿群众速起而主持公道与正义，与此万恶之环境一战，誓达此目的而后止。”
马寅初不仅写文章、讲演，还从自家人做起。1928年元旦过后，他回嵊县老家亦将呼吁禁烟之事作为要务：“兄弟认禁鸦片为第一个大问题。我们天天读《总理遗嘱》，说‘三民主义’、‘五权宪法’，可是鸦片不禁止，人人将成鸦片鬼，还讲什么‘民族主义’？金钱尽为鸦片而消耗，还讲什么‘民生主义’？……我在职一天，必反对到底，毫不妥协，因我是省政府委员，是要为全浙人民谋利益的。”
大哥孟希吸鸦片多年，在他的大力规劝下来到杭州戒烟。不幸，马孟希因吸毒太深，几月后死于肺病，坊中却传言马寅初禁毒害了自己大哥一命。
在省政府委员会议上，马寅初就禁毒事宜多次提案。1927年11月28日的第51次会议上，“马委员寅初提议，拟请省党部派员会同审查浙省禁烟办法案（议决），通过。由省政府函知省党部”。隔两日的第52次会议上，新方案通过。决议后，马寅初肩负执行督察之职，推动禁毒取得实际成效。据1928年2月6日省政府委员第75次会议记录，马寅初提出新委宁波市禁烟特派员卢逢泰在沪杭车中招摇滋事，应将其撤委，另派员接充，令禁烟局知照。他还把禁烟的事知会好友。胡适1928年5月18日的日记中记道：“晚上到雪艇处吃饭，有皮皓白、吴稚晖、朱骝先（家骅）……（吴稚晖）对于鸦片公卖的事，也表示反对。我借此力劝他作有力的反对，并劝骝先（浙江省民政厅长）援助马寅初的主张，在浙江省内严禁。”
马寅初还担任国民政府考试委员。国民政府的文官考试制度，以孙中山“五权分立”的政治理念为基础。孙中山借鉴西方国家“三权分立”的政权组织形式，创立“五权”学说，欲通过考试权的独立，控制官吏选任，保证官吏质量。1927年南京国民政府建立后，文官考试制度开始真正确立并进入较为规范的发展时期。1928年10月8日，国民政府公布《中华民国国民政府组织法》，分立行政、立法、司法、考试、监察五院职掌。考试院成立后，开始着手推行现代考铨制度，主要包括考试制度和铨叙制度，前者用于公务员的选拔，后者用于公务员的考核考绩，分别由考选委员会和铨叙部具体实施。考试委员多礼聘社会名流，是国民政府保障官员勤政廉政的重要举措。
浙江省考选县长，由马寅初任第一届的主持，不要说贪酷者，就算是尸位素餐，碰到这样耿直的考试委员，也是难以过关的。出任县长，在考员中属于高级程度，县长考试委员对各县县长任命，有极大的发言权，现任县长以及想当县长者多按官场旧习，考试之外，拜门认座师请托提拔都是应有之义。但马委员不吃这一套。据嵊县人讲，当时嵊县县长曾动工修建一条从县城到浦口“马树记”门前的马路，马寅初闻知后立即制止。马寅初出名得势之后，从未运用手中资源为家乡办过什么实利之事，与传统观念中所期望的衣锦还乡、惠泽故里相去甚远，以致家乡人对他颇有烦言：经济博士太“经济”。嵊县话至今说人小气为“经济”。当然，“五马齐全”的传奇也在嵊县百姓中流传，“马寅初每到一处，只要在街上走一趟，此间的经济情况，百姓收入全都了然于心，没有哪个地方官敢欺瞒他。他的这个本领和名气，让蒋介石都不敢杀他”。
马寅初自己也讲过人事改革的艰难：“欲图改革，必须自环境之改造入手。重心不在表面，而在人心。今日国家社会之所以每况愈下，根本原因在于吏治之不良，道德之堕落。如寅初回浙未久，而请寅初代谋统捐局长者，不知凡几。且有欲寅初推荐往禁烟局者，彼辈之心理，以为寅初现正在反对禁烟局，则寅初推荐之人员，禁烟局不敢不留用。际此生活困难之时，在政界谋事，果属生活问题，情尚可原。然来寅初处谋事之人，甚至预先说价，必须月薪至若干元以上，或有其他不正当之收益者而后可。是故中国大半人民，虽其私人道德亦有甚好者，但脑筋中实无一‘公’字之印象。故公家观念之薄弱，已达极点，而对一己之升官发财，譬诸厕所之苍蝇，群相鹜集。故无论何界，苟有一人稍有地位，则其亲戚、朋友，全体联带而为其属下，家庭观念之深切，世无其右。当知吾人对于国家、社会之义务，应以人民之幸福为前提，不当以个人弥补亏空或物质享受为目的。”
从学校到地方，由理论到现实，以经济学专家身份任职的马寅初，对地方经济情况有了更多的接触与关注，参与其中。清末以来长期的战乱，致使地方经济秩序一片混乱，新成立的省政府从整顿税制入手，重建经济秩序，在农村农业和城市商业两大领域，推进“两税制”。中国人素无税制概念，设卡收厘，在他们看来反是天经地义，官可以设卡，兵也可设卡，老百姓能逃就逃，逃不过碰到卡子上缴钱，也就自认倒霉。不解税收者多多，更有以保护地方利益来设法抵制全国统一税制者，阻力重重，颇为棘手。
马寅初认为，税改必行，这是根治久无定法、混乱无序财政状况的良策。他演讲、著文，为两税制劈山开路。1928年3月31日，他发表《浙江之两税制》详述两税制出台的背景与原因：
现在浙江拟实行之两税制，即为田赋与营业税。我们想实行之意思，一则因为此两种税已划归地方；二则因为单有田赋，地主有税，生意无税，亦不公平，故急于办营业税。盖税之来源，须由产与业征取，地主因为产业而货物、存款、公债、股票，以及妇女之金刚钻等，亦均为产业。但现在地主则税，其他开店营业者无税，有现款存诸银行者无税，购有公债、股票者无税，若妇女之有价值巨万贵重饰物者亦无税，甚为不平。若营业税一办，则凡有事业，均须与地主一样纳税。或曰，厘金即为生意税，如茶运杭出售，即须纳税云云。此言未尽然也。盖厘金非生意税，乃系一种通过税，其弊在沿途留难，阻止流通。假使厘金有营业税性质，如百货、茶、丝、棉、绸之属，固均有税，但不税者亦有，未能平均。盖茶纳税，茶店固可说已负纳税责任，但无税之商店实多，如交易所、钱庄、银行、米行、茧行（现在茧之纳捐，情形不同）、牙行（即大经纪人、居间人之类）、饭店、旅馆、照相馆，均不经过厘卡，并不纳税。将来厘金裁了，在中央增加海关税，在省的一方面，即为办营业税，凡营业者均须纳税，似极公平，且有两种利益，即（一）公平；（二）一定。
浙江省裁厘会于1929年1月8日成立。浙江省对于“裁厘”一事早已准备，只因“创办新税亦未择中央大纲”，“嗣以中央裁厘明令未到，以故中止进行”。财政部裁厘办法到浙后，浙江省当局坚决按照中央“二月内实行”的期限，实施裁厘加税。措施为两条：“（一）调查税务，以为办新税标准。日前已通饬各征收局长办理；（二）会议裁厘创办新税办法，已组织筹备裁厘委员会，委员分聘任委任二种，聘任委员系敦聘省内外富有财政经验学识者担任，计聘马寅初、程达忻、魏颂唐等二十八人，委任各员则以本厅职员及征收局长充任之，计二十四人，并定于本月八日下午二时为筹备裁厘委员会成立日期。”
地方收厘金是马寅初最为反对的一种积弊，现在浙江省率先改制，是同人推进的结果，关键时刻，自不能再请辞。无论新财政体制的建设还是新税的开征，在中国现代市场经济体制的创立过程中，都是拓荒性的工作，浙江省的经验为以后在全国的推广与实施提供了示范。
马寅初认为，“裁厘”定税也要分几步走，一般商家不能领会统一税的要义，可能会反对，应有一种更明晰的税种作为替代，这便是“营业税”：“兹请略言营业税之优点，使普通人不至于反对厘金者反对营业税，庶几推行尽利，人民、政府无交困之虞。”
但马寅初也洞悉营业税之缺点，并指出实施过程中应注意方法：
营业税之优点固多，而缺点未尝或无。例如以营业收入为标准之营业税，不但不适用累进税率，反适用累退税率。譬如首饰业之总收入甚少（因其资本周转之次数甚少）而其利甚大，猪肉铺之总收入较多（因其资本周转之次数甚多）而其利甚薄，若以总收入为标准，则首饰业之负担轻，而肉铺之负担反重，适成累退税率。此其缺点一。又有交易总额极大，而赢利未必大，营业相等，而负担力未必相等。此其缺点二。故欲求营业税绝对无轻重偏颇之弊，乃不可能之事。原则上固无可疵议，而实行上则有时流弊丛生，章则不善，固滋流弊，而征税官吏不善应实际环境，致因小害而伤大利。操守不坚，临财苟且，上下蒙冒，害民伤政，使良好之制，全归失败。故有善法尤必有善人相辅以进，不可或缺。况当此秕政新除，旧痕犹存，偶一不慎，重陷覆辙。厘金始于仙女镇而流毒至今，为善为恶，端在肇始。是故营业税固属必征之税，而征之之术，则不能不慎也。申论至此，益使余增其感慨者，则人民反对新税是也。就各国财政史观之，每有因政府人民不相谅解，以致良制无从实行，且每有上下隔阂，坐使政府人民两受意外之损失。故政府当此实行新税之际，宜努力启导人民，使不应反对者不加反对，然后始能去害增善，以至于至当。在人民方面，则亦宜洞察政治现状与当局意向，应赞助者而不吝赞助。夫而后利得以兴，而害得以除，政府人民非敌对之两方，其必同心协力，始足使中国政府渐放光明。又有进者，政府取于人民，偶或过重，然苟用得其宜，则或增加人民负担力，或增加人民一般之幸福，取之之数似多而实非多也。故用之之道与取之之方，宜并重兼顾。强取而滥用之执政者宜以为戒，勿谓民力无穷尽之时也。
对于民族实业的兴起，马寅初素来抱以极大的期望，到浙江后，更以推波助澜为己任。1928年12月，浙江省国货陈列馆建成，这是“西博会”最重要的项目馆之主建筑，亦称“口字厅”，“本馆之口字厅，系就旷地新筑，宏大伟丽”。开幕时，请马寅初为之题词。马寅初欣然命笔，欢喜之情，殷殷厚望，尽在其中：
山海之精 人文之英
蔚为华粹 奇异琅琳
是乃国货 耀目晶莹
陈列就宿 万品千名
物质进化 科学昌明
欧亚商场 努力竞争
造端宏大 提倡苦心
勉旃同志 勿懈经营