《化学测量学进展》

1.1 化学测量学基础

化学测量可以有不同的含义。本书将其定义为利用各种科学分支的相关原理及最新进展来测量化学体系信息的一门学问。它能深入分子、原子层次，去测量物质的性质、数量、结构及与此相关的功能等信息。化学测量研究涉及诸多方面，其基本路线应该是：挖掘测量所依据的理论和原理，构造测量的方法和装置，解决实际测量的问题并作反馈和改进。

化学测量学显然是在原分析化学的基础上发展起来的，是国家自然科学基金委员会化学科学部与时俱进地提出的新的支持领域，是对原分析化学的拓展。现在许多其他的化学领域或其他学科的研究人员均可在该领域申请项目。 nature methods 上曾发表社论强调测量学（metrology）的重要性 ^[1] 。每个学科均有其测量学，例如化学测量学（chemical metrology）、生物测量学（biological metrology）、光学测量学（optical metrology）等，在此我们认为化学测量学的英文为chemical measurements可能更合适。测量学起源于对测量单位的定义，该领域至今仍是测量学的重要组成部分。对于标准单位的重要性，人们在大约公元800年已经认识到。直到18世纪末法国大革命前，长度和重量单位的标准化才成为国家行为。1857年5月20日由17个国家在巴黎签署了《米制公约》，建立了国际计量局（Bureau Internation des Poids et Measures，BIPM）。BIPM初始的目的是在全球范围内督促实施米和千克，后来其职权范围扩展到其他单位。BIPM现在已有成员国为59个，他们定义了国际单位制（SI），包括7个基本单位：米、千克、秒、安培、摩尔、开尔文和坎德拉，以及许多衍生出来的单位。2018年11月16日，在第26届国际计量大会上，各成员国表决一致通过了关于修订国际单位制的决议，改用各种常数定义基本单位。例如，用统一的光速常数作为基准来定义长度，用普朗克常数作为基准来定义千克。

测量学的主要目的是为各个学科和社会提供可靠的测量数据。如何测量和准确地记录，使人们得出的结论尽可能地与真实情况相接近，这是测量学需要研究和探索的。当然，各种测量学之间也并非完全独立的，存在相互覆盖和交叉的情况。例如，生物测量学中用到很多化学原理；化学测量学中用到许多数学及物理原理和技术等。测量学的一个重要探索是如何定义一次测量的不确定性。对于物理或化学的测量，已建立了一套较完整的不确定性分析规程（误差等统计学的应用）。对于生物实验，由于有太多变量，一些是不可控的，甚至是未知的，都会影响测量结果，因此将上述不确定性分析直接拿来用是不可取的。不确定性原理的分析起码可以为生物学家们提供对于一个测量其可信度的启发性的评价。近年的一项研究表明，在 CNS 上发表的肿瘤相关的研究论文，近90%无法重复，说明了生物研究的复杂性，也间接地解释了为什么在过去20多年间，全球研发药物的成功率在下降，即大部分上市新药的效果不理想。例如，有研究发现，美国新上市的72种癌症药物，在长达12年的时间里，平均只延长了患者2个月的寿命。

在测量学中另外一个概念是可追溯性，即一个可追溯的测量与具有不间断的、有文件可循的标准物质相关。这样可确保测量的可比性。在测量各种物理、化学参数，特别是在进行生物样品的测量中，标准物质极其重要。它们不仅为化学测量方法和技术的可靠性奠定基础，也为实验室之间操作规范的比较提供基准。例如，采用已知组分的蛋白质与蛋白质配合物，可以帮助人们判断一种质谱测量流程的可靠性。美国国家标准与技术研究院（National Institute of Standards and Technology，NIST）较早地发布了5个染色体组作为标准物质，供全球实验室及公司在DNA测序中采用，确保了DNA测序的质量。其他组学可能也需要这样的标准。

一个典型的化学测量过程通常由如下7个步骤组成：（1）选择方法；（2）取样；（3）样品制备；（4）消除干扰；（5）校正和测量浓度；（6）计算结果；（7）估算结果的可靠性 ^[2] 。过去人们一直非常重视发展测量方法学与新技术，重视如何选择方法与技术进行样品的测定，而不重视其他5个方面。这是因为样品取样与预处理既费时费力，又很难发表具有高影响因子的论文。但随着样品复杂程度不断增加，海量数据的不断积累，对于化学测量学提出了许多新的挑战，目前可喜的是对于其他5个方面的研究正逐步得到加强，已引起广泛关注。通常对于所发展的测量方法有如下的质量控制指标：（1）线性范围；（2）准确度；（3）精密度；（4）灵敏度；（5）检出限。另外，一种好的方法还应该具备普适性和可靠性。当然能够像血糖仪一样商品化是最佳方法或技术。化学测量的质量评价是对分析结果是否可取做出判断，可分为实验室内和实验室间的质量评价。具体的方法包括质量控制图、对照分析、双样品法、熟练实验及实验室认证等。实验室认证在中国称为计量认证，是计量行政主管部门对向社会提供公正数据的技术机构，从事计量鉴定或测试的实际能力、可靠性和公正性所进行的考核和证明。经认证合格的实验室，由国家认证机构发给有一定期限的证书，证明该实验室有为社会提供公正数据的能力和资格。在证书规定的范围内提供的数据可用于贸易出证、产品质量评定、成果鉴定等需要公正数据的场合，并且具有法律效力。

现代化学测量的源头性创新，就在于理论与原理的挖掘，旨在发现更高层次（抑或更为简单）的测量理论和原理。在科学不断发展的今天，从各种已知的理论中，挖掘测量新理论，或将隐蔽理论转化为显性方程，是一项需要功底但十分有效的策略。化学策略原创研究，并非一定都是“天外飞仙”。将熟视无睹的理论和方法转变成经济、有效的测量新方法，再物化为实用的测量工具（如仪器、软件和特定的试剂等），是我国工作者可以脚踏实地展开的一类研究。目前的测量理论立足于公认的时空观，其直接的理论源头非数学和物理莫属，顺次是化学以及测量所需的工程机械制造学、计算机与软件（特别是人工智能）控制等，其下游或反馈理论来自各应用领域，如生物、医学、药物、环境、材料、食品安全等。需要注意的是，现有的时空观正在发生不显眼的渐变。有人断定时间只是人类的一种感觉或不过是不可逆过程的一种展示，并非客观宇宙之必需的维度，故牛顿的时空独立或爱因斯坦与物质关联的时空观，可能会被新的时空观所代替，量子时空观实际上否认了明确的时空关系或因果关系：时空并非物质存在的场所，相反，很可能是量子纠缠的一种表象。若果真如此，则化学测量学的理论必将发生天翻地覆的变化，且让我们拭目以待。

化学测量的方法学研究大致包括两大内容：一是直接开发理论以发展出测量新方法，二是通过应用来拓展或革新方法。前者从理论发现、原理挖掘，到测量方法的构建和实施装置的设计、研制和性能提升等，是一种长线研究，需要“风雨不动安如山”的研究心态和生存环境；后者涉及测量方法应用中的技术、技巧、问题及其解决方案的更新或改善，还包括应用领域的拓展、收缩或重新界定，它排斥急功近利的心态，要以深度开发利用和一丝不苟的工匠精神待之，方可见成效。应用研究做到极致，也可能导致全新化学测量理论的发现和原创性新方法的发现和发展。注重应用研究及其反馈，是深度开发利用现行方法、做强我国化学测量研究的重大契机。

化学测量学中理论和原理的开发研究，绝无排他性，凡能指导或解决分子水平或其相应尺度物质测量的新、旧理论，都在可研究之列。测量方法的创新发展，不但不会排斥学科外的知识，相反会更多地借助其他学科的理论、原理和技术，来发展自己。改良或提升已有方法的性能，也需要借助相邻学科的理论、原理和技术。目前比较明确的基础理论除了大家熟知的数学（如数理统计等）、物理（如电磁学、光学、力学、量子力学等）、化学、生物（如生物识别、免疫反应、酶催化反应等）之外，还有工程机械制造、计算机、计量学等众多门类，其中化学计量学、化学反应理论和化学合成属于本领域的专业基础理论，其他皆为相邻学科。居而无邻，鸡犬无声，必孤独而终，遑论发展。

现代化学测量学的发展离不开新工具即现代测量仪器的研制。仪器研制包括硬件设计与制造、软件设计与开发、整机调试与应用反馈等过程，非一日之功可以成事。就现阶段而言，测量仪器的研制还包括针对复杂体系的样品预处理研究等内容。测量仪器研发是一项系统工程，离不开机械制造和计算机控制等工程学研究，是一门跨学科、综合性的研究型学问，非单一部门可以独立地高质量地完成，要有海纳百川的胸怀。化学测量学的仪器研究，事实上已成为一个产业或产业链，其开发、研制、销售，带动或拉动着邻近产业的发展，有强大但不为人所知、所感的辐射带动效应。先进的测量仪器更有其国家安全和军事价值，许多高精尖的测量仪器、测量系统或关键部件，常常也是重要的“卡脖子”或管控商品。

方法应用研究旨在解决实际问题，并因此提升化学测量学存在的价值，以获得继续发展的机会或拓展其生存的空间。化学测量学的应用研究，涉及诸多领域。首先是方法学的检验和直接应用对象的挖掘；其次是应用领域的拓展；再次是通过方法应用发现新的挑战或新的可开发的理论、原理等，由此反馈并进一步促进化学测量方法的完善、提升乃至飞跃。一个新方法一旦建立，大量的化学测量学应用研究便会接踵而至。新方法的应用，究其本质，乃是一种二次开发和完善的研究过程。只有经受实际测量问题的长期检验，一种测量方法才能过得硬、立得住、展得开。即“千淘万漉虽辛苦，吹尽狂沙始到金”（唐·刘禹锡《杂曲歌辞·浪淘沙》）。

化学测量学发展的前景好坏取决于其所建立的方法和所构造的工具能否应用于和解决科学研究以及工农业生产中的问题。事实上，从科学研究到工农业生产乃至国家安全，化学测量学的影子无处不在。没有化学测量学，化学合成产物便无法表征，创新制备的材料便不知其组成、结构和性能，药物生产的配方和质量便无法检验和测控，钢铁的品质与性能便无法管控，武器系统的安全便无法测试和保障，海关监控就无从谈起，法医也就失去了在分子层次做鉴定的能力。凡此种种，不一而足。化学测量学乃万法之源，是科学研究的“先行官”，是国民经济的“火车头”，是国家安全的“秘密武器”，是国际贸易和国家关系的“定海神针”。大凡发达国家，其化学测量学也一定处于领先地位。这样，这些发达国家可以构建各种技术门槛、设置技术壁垒，便能在各种谈判中占据优势地位，成为主动方。这其实并不是什么秘密，只不过我们常常视而不见，或有意无意地予以忽略。化学测量学本性又过于低调，其重要性并不为或不易被一般人所感知。“非灾变不显（现）其本色”。只有等到什么地方出了问题，我们才会感知其重要性，但已悔之晚矣。