第二节
中药质量热点问题分析

一、栽培中药材有害物质残留问题

近些年来中药毒性事件多次发生，中药的毒性污染问题引起了各界人士的关注。中药是从动植物、矿物等天然资源中获取的药材，其作用功效受周边大气、水体和土壤等环境的影响。外界环境的污染会导致中药材蓄积大量毒素，常见的包括重金属、农药等。

（一）中药材农药残留问题

从近5年农残污染情况横向比较来看，有机磷类、有机氯类、拟除虫菊酯类、氨基甲酸酯类和其他类型的农药均有不同程度的检出。检出率在9.76%~26.24%，有机氯类最高（26.24%），依次为其他类（21.63%）、拟除虫菊酯类（16.07%）、氨基甲酸酯类（12.83%）、有机磷类（9.76%）；超标率均小于2%，有机氯类最高（1.77%），依次为有机磷类（1.48%）、氨基甲酸酯类（0.22%），拟除虫菊酯类和其他类型农药未存在超标，见表4-2。中药材中监测农药种类随着时间发生了一定的变化，从分析结果来看，有机氯类是关注度最早，也是最高的农药类型，频数为73，占总频数的42.44%；其次为啶虫脒等新型农药，频数为37，占比21.51%；有机磷类、氨基甲酸酯类和拟除虫菊酯类农药被检测的频数分别为23、22、17，占比13.37%、12.79%、9.88%，见图4-7。2001年以前，主要监测有机氯类农药，检测的品种数量较少，为15种；2001—2005年，检测的农药类型相较于2001年以前，新增了有机磷类、氨基甲酸酯类，但仍以有机氯类为主，检测数量上也有大幅提升，是2001年前的2倍；2006年之后，除监测传统农药外，一些新型农药也逐渐受到关注，到2016年成为监测的重点；2006年之后在检测农药品种数量上相较于之前也有大幅增加（94~261种），是2001—2005年的3~8倍，2021年检测的农药品种数最多（261种），见图4-8。

（二）中药材重金属超标问题

中药材的安全性和有效性取决于所使用的中药材质量的高低，而重金属成为一种严重影响中药材品质的污染源。中药材中的重金属通常包括汞、铅、镉、铬、铜等比重在>5 kg/dm3的金属元素，能直接或通过积累对人体产生不良影响。通过相关数据显示，因为相关中药材的重金属含量超标，我国大约有30%的中草药不合格。受中药材中重金属超标及质量标准混乱等因素影响，世界中药材的销量中只有1%左右是来自我国，许多国家都制定了专门的标准和法规来进行限制中药材中的重金属含量，例如，美国禁止含有铅、汞、朱砂成分的中药进口。

重金属通常是指一类密度>4.5 kg/dm3的金属或合金物质，中药中存在的重金属一般包括铅、汞、镉、铜、锑、锡、铬、镍、铁、锌、钨等，砷虽不属于重金属，但来源及危害与重金属相似，故通常也归为此列。重金属含量超标已成为国内外用药安全和人体健康的焦点问题，聂黎行等基于2010—2018年国家药品抽验大数据，分析了295个品种15054批次中成药中铅、镉、砷、汞、铜、铬的残留特征，并对14787批次样品和276个品种进行了健康风险评估。结果显示，所有样品各元素残留值和靶标危害系数均呈趋近于0的偏态分布，部分样品铅、砷、铜、汞、镉或铬残留值超过100 mg/kg，个别样品铅、砷或铜残留值超过1000 mg/kg,586批中重金属总超标率为22%，镉、铅、砷、汞的超标率分别为19%、5%、2%、1%；从药用部位看，根、根茎类药材占所有超标药物的50%。李沛忆等对常见出口中药品种的重金属进行抽样检测，在磐安县中药材市场中抽样检测的16种药材中，厚朴的铅含量超标，白术、鱼腥草、山白竹叶、猪苓、黄连、白花蛇舌草和川芎等7种药材的镉含量超标，超标率达43.75%；亳州药材市场检测的53种药材，厚朴和黄连2种中药材的铅含量超标，白术、白芍、莱菔子、川芎（片）、牡丹皮、泽泻、贡菊花、白刀豆、黄连和姜黄11种中药材的镉含量超标，超标比例达20.7%；磐安外贸公司仓库中抽样检测的17种药材中，厚朴、鱼腥草和黄连3种药材的铅含量超标，猪苓、川芎、云木香、浙贝母、鱼腥草、厚朴和黄连7种药材的镉含量超标，超标率达41.18%，全部抽样药材均未见汞和砷含量超标。结果表明，常见的出口中药材中重金属铅和镉含量超标现象严重。综上所述，国内中药材重金属超标现象普遍存在。

二、中成药掺伪投料问题

2020年，中国食品药品检定研究院抽检涉及44个中成药品种，与历年数目基本持平。其中，参麦注射液、护肝片（胶囊）、九味羌活丸（颗粒）等10种为《国家基本药物目录》（2018年版）品种。剂型主要以片剂、胶囊剂和颗粒剂为主，还涉及丸剂、散剂、糖浆剂、口服液、注射液等多种传统剂型与现代剂型。共抽检5842批样品，抽样环节仍以经营单位为主，生产单位和医疗机构抽样批次较少，抽样地域覆盖全国31个省（区、市）。执行标准包括《中华人民共和国药典》2015年版标准、卫生部部颁标准和国家药品监督管理局局颁标准等，共计176项。

随着监管力度的不断加大，目前采用纯伪品冒充正品的情况已得到有效遏制，但受经济利益驱使，一些贵细药掺伪混用的现象还时有发生。2020年，个别中成药品种涉及贵细药人参掺伪问题，如石斛夜光丸在探索性研究中针对人参可能存在劣质西洋参掺伪的问题，以西洋参特征性成分拟人参皂苷F11作为指标，研究建立了制剂中拟人参皂苷F11的高效液相色谱-蒸发光散射检测法（HPLC-ELSD）和液相色谱-质谱法（LC-MS/ MS），结果部分企业样品中检出该指标成分，提示可能存在西洋参掺伪的问题。梳理发现，正品的同属近缘种混用的掺伪现象更为常见，这主要是由于两者外观性状等难以甄别，如川贝母与平贝母、伊犁贝母，薄荷与留兰香，麦冬与山麦冬，柴胡与藏柴胡，金银花与山银花，半夏与虎掌南星，白薇与老瓜头，重楼与延龄草等。由于中成药处方及成分十分复杂，为准确判定掺伪混用问题，探索性研究通常利用正伪品特征性指标成分，采用准确而灵敏的液质联用等现代分析技术来确定，如川贝母由于资源稀缺，其他贝母误用或混用的情况时有发生；小儿珍贝散探索性研究以伊犁贝母中特征性成分为指标，研究建立了相应的HPLC和LC-MS/ MS检查方法；婴儿健脾制剂探索性研究以平贝母专属性特征成分为指标，研究建立了相应的超高效液相色谱-飞行时间质谱法（UPLC-Q-TOF/MS）。结果表明，上述品种分别有个别批次样品检出伊犁贝母、平贝母特征性成分；薄荷药材存在以留兰香代用或者混用的问题，两者同科同属、性状相近，但其主要成分与功能主治差异较大。

掺伪现象主要集中在正品来源较少、资源稀少的品种，多为同属近似种或名称和性状相似的品种。近年来，随着抽验监督力度的加大，中药材及饮片纯伪品冒充正品的现象越来越少，但同属近缘种的药材与正品药材混用现象逐渐增多，不加仔细甄别较难判断。问题较突出的有：反枝苋子或繁穗苋子与青葙子混用，薄荷掺入留兰香，参薯与山药混用，中华槲蕨与槲蕨混用，覆盆子与山莓混用，白头翁与朝鲜白头翁混用，水线草与白花蛇舌草混用，水白及冒充白及，西南绣球冒充小通草，野皂角刺冒充皂角刺，藏柴胡、锥叶柴胡冒充柴胡等。另外，不同来源的药材由于部分外观性状相似或名称部分相同常常被混用，如山麦冬与麦冬，木香与川木香，五味子与南五味子，黄柏与关黄柏，牛膝与川牛膝，射干与川射干，华南谷精草与谷精草，金银花与山银花，葛根与粉葛，广金钱草与金钱草，山豆根与北豆根，川木通与木通，五加皮与香加皮，淡豆豉生产使用黑芸豆冒充黑豆或混用等。

掺杂问题多为非药用部位的掺入。药用部位是药材来源的重要部分，药品标准对每一味药材都有明确的来源规定，中药材的来源必须与其标准规定一致，同样饮片必须由符合规定的中药材炮制而成。市场上存在一些药材采收和加工过程中不去除或少去除非药用部位的行为。在日常检验中发现，掺杂是造成中药材及饮片不合格的主要原因之一，问题较突出的品种有：柴胡、细辛等掺入较多地上部分；夏枯草使用整个地上部分；白鲜皮、远志、牡丹皮、巴戟天等未去芯；山茱萸果核过多；关黄柏、杜仲等残留未除去栓皮；蒲黄中雄花序过多；谷精草中花茎过多。另外，还有部分品种掺有泥沙等其他杂质，如黄连药材（鸡爪黄连）中夹杂的泥土未去除；僵蚕裹有大量石灰；地龙腹部泥土未去除；土鳖虫内脏中有大量泥沙或饲料等。

三、中药的不良反应

很多人认为中药是纯天然的，具有“生病时治愈，无病时保健”的作用，没有不良反应。然而，随着中药的广泛使用，被发现的不良反应也越来越多，最常见的是过敏反应和毒性反应。2020年全国药品不良反应监测网络收到《药品不良反应/事件报告表》167.6万份，见图4-9，其中新的和严重药品不良反应/事件报告50.6万份，占同期报告总数的30.2%，见图4-10。

2020年药品不良反应化学药品依旧占据大头，占比为83%，中药略微提升，占13.4%，生物制品下降至1.1%，见图4-11。按照给药途径统计，2020年药品不良反应/事件报告中，注射给药占56.7%、口服给药占38.1%、其他给药途径占5.2%。注射给药中，静脉注射给药占91.1%、其他注射给药占8.9%，见图4-12。

近年来，中成药的临床应用逐渐增多，频发的安全问题也将部分药物推向“风口浪尖”，中成药不良反应成了临床的热点问题，在使用中成药的过程中很难在说明书的不良反应中找到有价值的信息。

专栏4-2雷公藤多苷片中生物碱组分的“效-毒”平衡研究

雷公藤多苷片（Tripterygium Glycosides Tablets,TGT），规格：10 mg/片，说明书功能主治：祛风解毒、除湿消肿、舒筋通络，用于风湿热瘀、毒邪阻滞所致的肾病综合征、类风湿关节炎、系统性红斑狼疮等。对于肾脏疾病，TGT可有效控制肾间质的炎症细胞反应，抑制肾小管的抗原呈递功能，进而抑制小管间质纤维化过程，有效减少尿蛋白。

TGT具有肝肾毒性、生殖毒性、骨髓抑制等较多的毒副作用，其中肾毒性发生率约占19.1%。TGT治疗窗狭窄，成分构成复杂，有些药效成分即是毒性成分，限制了其在临床上更为有效、精准的应用。因此明确TGT毒性物质基础，寻求在满足治疗需要的条件下减轻雷公藤毒副反应的方法至关重要。

何新课题组依托“影响慢性肾脏病患者预后因素的临床前瞻性观察性队列随访研究”项目，自2016年12月至2018年10月收集服用TGT片的肾脏疾病患者共计36例，收集含血清样本60份，尿液样本47份。疾病诊断为肾病综合征23例，慢性肾炎8例，肾衰1例，糖尿病肾病4例，全部受试者均进行有效性及毒副反应观察。

结果显示，TGT对于肾病综合征降低尿蛋白非常有效，有效率高达82.61%。所有的患者均在药品说明书和医师指导下服药，未出现超剂量服药，但是仍出现了不良反应，其中3例患者服药两周内出现明显的血常规异常，同时伴随肝功能ALT和AST的增高，停药后各项指标有所恢复，判断其为雷公藤相关不良反应，不良反应率为8.33%；不良事件的发生与TGT在体内的暴露水平相关。在肾功能较差特别是血清肌酐较高的CKD患者体内，血清中尿毒症毒素含量水平明显高于肾功能正常患者，肌酐较高说明肾脏清除功能不佳，此时蛋白结合型尿毒症毒素易蓄积于体内；同时CKD患者血清、尿液样本中大部分TGT的检出成分在血清和尿液中浓度呈现正相关，其中三种生物碱（WFR、WFD、WFT）具有显著的正相关性。首次在临床试验中证实CKD患者体内雷公藤生物碱暴露水平与尿毒症毒素蓄积、与不良事件发生高度相关。

“多成分、多效应、多靶点、配伍应用、长期用药”的特点导致中药临床应用较为复杂，针对有毒中药，毒性成分是功效成分的情况，应考虑含量限度和“效-毒”平衡问题。国家药品标准WS3-B 3350-98-2011规定TGT片中雷公藤甲素不超过10μg和雷公藤内酯甲不少于10μg。TGT化学成分主要包括二萜类、三萜类及生物碱类，其中生物碱类成分约占70%。

明确雷公藤生物碱的生物活性，阐明其体内暴露水平与尿毒症毒素蓄积的相关性及其机制，增效减毒，在保留临床疗效前提下降低靶器官不良反应，是亟待解决的关键问题。

资料来源：谷升盼，付淑军，MUSSA Ally，等。雷公藤片中5种有效成分同时测定及其质量评价研究[J] .天津中医药，2015,32 （01）:38-41.

根据《2010—2020年我国中成药药品说明书修订情况分析》,2010年1月到2020年6月期间，国家药监部门共修订了107个中药相关品种，口服中成药占比近七成。这表明，药监局一直重视中药的不良反应问题。 DodLng2Os2mTYlqYSlSJT6RZRfgvda9bFQo9SYU7vQOd2ULD6yHn6oBAchllgp6i