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11月29日，琦善作为新任钦差大臣到达广州。
曾几何时，琦善和林则徐都是坚决的禁烟派。在道光帝宣布第三次禁烟后，琦善在天津进行了雷厉风行的查烟活动，共起获烟土十五万余箱，而当年广东起获烟土二十六万余箱，居全国第一。琦善所辖的直隶虽次于广东，但已远远高于当时由林则徐主政的湖北，后者起获烟土数也仅为两万余箱。
这里必须说明的是，琦善当时禁烟禁得狠，并不表示他跟鸦片有多过不去。其实，查与不查都可以归入“官场技能”范畴——各地大吏在政治上都无定见，唯以揣摩皇帝旨意，讨皇帝欢心，投机适应为能事。琦善在这方面堪称高手，他对道光帝的心思可谓猜得既准又快，在多数人还摸不清风向的时候便知道皇帝要对严禁鸦片动真格了，所以大事小情无不使着劲上。等到道光帝把禁烟的态度摆明，封疆大吏们可以说没有一个不是禁烟派，即便原来倾向“弛禁”的亦不例外，递上来的奏折无不是要“痛打落水狗”，但他们的动作这时候还是晚了，因为琦善早就凭着禁烟的政绩已经排在全国第二了。
现在，大清帝国的朝臣们又开始重新站队，因为林则徐“主剿”被革职了，琦善改了“主抚”高升了。因此，在大清帝国的官场上，不能不说随风而变有时也是官场生存的一大法则。
12月4日，琦善正式接任两广总督一职，中英谈判也在同一天启动。由于懿律因身体不适已去职，义律便作为英方的唯一全权代表与琦善进行谈判。
琦善这个总督大人跟帝国所有督抚一样不通洋文，英国人递上来的文件怎么看都像是一堆道士画的符咒。不过，等到有人把这些文件翻译出来时，琦善蒙了——那真是能要人命的符咒啊！
出京时，道光帝和琦善所定的谈判底线是“雪冤”和“乞恩”，具体一点说就是惩办林则徐和恢复通商。孰料义律对惩不惩办林则徐毫无兴趣，他要做的是生意——除了通商，还有割地赔款。
这可把琦善给难坏了，他做不了主，只能含含糊糊地向上汇报，同时尽其所能地拒绝英方的要求，随后谈判中止。此前，英国外交大臣巴麦尊已训令义律，让他不要跟中国人谈判并直接开打，而义律实际上并没有严格遵守这一训令；现在，义律见琦善不肯让步，他便搬出了巴麦尊训令中的撒手锏——“下令英军向广州发动进攻”。
经过前面几次的较量，即便林则徐可以将错就错不揭开真相，呈送假战报的广东水师也已有了自知之明，那就是自己的舰船没一艘合用——别看它们平时海岸巡逻、追走私船、打海盗还能凑合，要在海上跟正规海军作战就等同于白送。
在此前提下，林则徐也不得不承认与英军“交锋于海洋，未必即有把握”。不过，林则徐转而想到，既然海上打不过这些洋人，为什么不“诱擒于陆地”，把他们诱到陆地上来斗呢？
在被革职之前，林则徐采取的是一种“以守为战，以逸待劳”的古老战术，他特意对虎门炮台进行了检查和加固，力图以陆上炮台的优势来克服海上力量不足的弱势。按照林则徐的预计，英军只要敢登陆，准保让他们鸡飞蛋打——连根毛都捞不着。
虎门是广州的门户，而虎门炮台扼守着通往广州的水路。1841年1月，英军向虎门的第一道防线沙角炮台发起了进攻。
当时有一个流行的说法，将虎门炮台比拟为“金锁铜关，难进难出”。确实，虎门防御体系由广东水师提督关天培亲自设计，称得上是整个大清国最强大的海防工程，其特点就是形成三重门户，由分隔三地的炮台对来敌实行层层堵截，以达到御敌于广州之外的目的。这些堪称全国炮台之最的石头炮台，不仅建有高大的防护墙，而且装备的大炮也多，最多的有六十门炮。然而，问题也恰恰就出在这些老旧大炮上，它们大多是明朝时的火绳炮，好一点的是经火绳炮改良的所谓“红夷大炮”，二者都是两三百年前的老东西了，虽然看上去体量不小，但其实笨而无用，既瞄不准又打不远。
战前，英国将“复仇神号”军舰秘密派到中国战场，专门作为摧毁中国炮台的决定性武器。与九龙之战时的木甲战船不同，“复仇神号”是新式铁甲舰，也就是后来甲午战争时北洋海军拿来看家的那种铁甲舰——这种铁甲舰的装甲坚韧，射击精准，吃水深度也很浅。
沙角之战期间，明明海水都没有涨潮，但“复仇神号”照旧可以溯河而上，令人难以置信地闯入浅水区域。在炮台与“复仇神号”对射时，根本就是“你伤对方不着，对方打你却一打一个准”。虎门炮台又全都没有顶，任何命中炮台的炮弹都很容易造成大破坏和大伤亡。战斗中，有很多清军士兵其实是被活活烧死的，因为他们受伤后摔倒在地，手上鸟枪的火绳点燃了火药，而火药就捆绑在其棉制服的胸部和腰部处……在有的地方，清军阵亡者的尸体摞了三四层。对此，据一名英军军医形容说：“海水都因死尸太多而变黑了。”
素以骁勇著称的副将陈连升殊死作战，由于“弹箭迸落如雨”，以致他“身无完肤”。陈连升的儿子悲愤欲绝，奋勇抵抗，一并死难。陈连升父子及炮台官兵的脑浆迸溅在墙壁上，炮台内到处都是他们“混杂在一起的焦黑难闻的”残躯，其情形之惨烈令英国人都感到目不忍睹。
在对炮台的远程防御火力予以完全压制后，英军开始登陆。虎门炮台在设计上有一个致命缺陷，它主要是用来对付海盗的，基本没有考虑来自陆地的攻击，每个炮台都防前不防后——侧背全空着。英军一直在现代战争中操练，在战术意识上也已与清军拉开了长长的距离，他们登陆后直接就从炮台侧背摸了上去，而不是如清军所想的近距离往火网里钻。
林则徐和清军所有将士都没人想到英军会出现于侧背，大家都想当然地认为“洋人之所以不会下跪，是因为膝盖不能弯曲”，这些只能直着走路的英军士兵不可能会如猿猴一样攀爬炮台。可是，英军就那样爬上了炮台，而且动作极其麻利，各炮台很快就告失陷。
关天培在此战中特派水师船队配合炮台作战，船队停泊的水域较浅，而船队指挥官原以为英国大船过不来，但孰料“复仇神号”的加入改变了这一状况。英军攻陷炮台后，先派一艘木质帆船切断水师船队的突围路线，接着“复仇神号”向船队逼近，一俟到达射程范围即向船队猛烈扫射。
“复仇神号”射出的第一发炮弹就击中了一艘战船的火药库，以致战船被当场炸飞，“船上所有人都一命归天，火光迸射，就像火山剧烈爆发一样”。伴随着烟雾、火光以及爆炸的巨响，现场状况十分惨烈，甚至一些炸碎了的四肢残骸从半空中落下，这让“最勇敢的人看到这种情景……都感到毛骨悚然”。水师为之军心大乱，其他船上的士兵也纷纷逃到岸上，任由他们的平底风帆战船漂向岸边，直至被“复仇神号”像打固定靶一样逐一击毁。
有人说，沙角之战时，琦善拒绝向虎门增派援兵，是战败的主要原因。其实，当时琦善已向虎门调派了足额的兵力，交战时清军兵勇超过一万人，每座炮台都给塞得满满的，后来者连脚都插不进去。可是，即便数量上占有这样的绝对优势，清军仍然遭到惨败，不仅丢掉炮台，而且死伤达七百多人。英军方面却仅有不到四十人挂彩，死亡一个也没有。
这一战让琦善大为惊骇。据清末笔记记载，琦善并不是完全不懂兵法之人，胆子也不小。后来，在琦善被起用与太平军作战期间，他完全称得上是一个督师有方的大帅。当太平军优势兵力逼近时，“众咸栗栗”，旁边的人都在发抖，而他仍然指挥若定，毫无慌乱之色，结果那一仗还打赢了。
太平军与清军之间虽然也差着级别，但双方还够得着、看得见。不过，英军与清军之间，一个悬殊了得——琦善即使踮着脚尖、仰着脖子都看不清楚对方，如此这般不惊骇才怪。