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整体观念认为四时气候、地土方宜、周围环境等因素对人体生理病理有不同程度的影响，既强调人体内部的统一性，又重视机体与外界环境的统一性。正如古人在《晏子春秋·杂下之十》中的论述：“橘生淮南则为橘，生于淮北则为枳，叶徒相似，其实味不同。所以然者何？水土异也。”“水土异也”是经验总结，而后基因组时代的表观遗传学提供了更直观与科学的解释。例如现代科学研究证明，蒲公英的生长发育、开花、吐粉、所含微量元素的变化范围与其所处的环境密切相关，地域不同，花粉含量不同，对同一元素的吸收量亦有区别。蒲公英和橘子在南北的差异受多种因素影响，其中自然环境起到了决定性作用，这也是表观遗传学的内容之一。此外，Lira-Medeiros等进一步证实了红树林群体在盐地沼泽和淡水河边生长的形态差异与DNA甲基化模式的较大差别密切相关，说明表观遗传变异在植物自然种群应对多变的环境中扮演着重要角色。表观遗传变异也为整体观提供了充分的证据。
其一，就形体结构而言，人体是由若干脏腑器官构成的。这些脏腑器官在结构上是不可分割、相互关联的。每一脏腑都是人体有机整体中的一个组成部分，都不能脱离开整体而独立存在。其二，就生命物质而言，气、血、精、津、液是组成人体并维持人体生命活动的基本物质。分言之，则为气、为血、为精、为津、为液，实则均由一气所化。它们在气化过程中相互转化，分布、运行于全身各脏腑器官，这种物质的同一性保证了各脏腑器官功能活动的统一性。其三，就功能活动而言，形体结构和生命物质的统一性决定了功能活动的统一性，使各种不同的功能活动互根互用，协调和谐，密切联系。“和实生物，同则不继”。曾跃琴等发现，肾阳虚证患者WNT5B、CSNK1D、FRAT2启动子区甲基化可能表现为对基因本身的负调控，FHIT、MAP2K6启动子区甲基化可能表现为正调控。文钦等采用双生子及表观遗传学方法来筛选糖尿病肾虚证的差异表达基因，发现糖尿病与MMP-9、UGDH和GART基因的异常甲基化调控导致的低表达关系密切，而该病肾虚证特征差异基因涉及21条甲基化下调基因和50条甲基化上调基因。这些从表观遗传学角度与机体本身情况结合进行的研究，更符合中医基础理论“整体观”，有利于其论证及实践。
人与自然有着统一的本原和属性，人产生于自然，人的生命活动规律必然受自然界的规定和影响。人与自然的物质统一性决定了生命和自然运动规律的统一性。人类生活在自然界之中，自然界存在着人类赖以生存的必要条件。自然界的运动变化又可以直接或间接地影响人体，机体则相应地发生生理和病理上的变化。这种“天人一体观”认为天有三阴三阳、六气和五行的变化，人体也有三阴三阳、六经六气和五脏之气的运动。自然界阴阳五行的运动变化，与人体五脏六腑之气的运动是相互收受通应的。所以，人体与自然界息息相通，密切相关。人类不仅能主动地适应自然，而且能主动地改造自然，从而保持健康，并生存下去，这就是人体内部与自然环境的统一性。在表观遗传学的概念里，自然环境的作用更为直接，包括温度、光照、营养物质组分的改变等，似乎能“凌驾”于基因之上，直接影响表型和健康。
2017年诺贝尔生理学或医学奖授予缅因大学的研究者Jeあrey C.Hall，布兰迪斯大学的研究者Michael Rosbash和洛克菲勒大学的研究者Michael W.Young，他们合作成功分离到了编码PER蛋白的period基因。PER蛋白夜晚时会在细胞中进行积累，而白天就会发生降解，因此，PER蛋白的水平会在24小时的循环状态下波动，并且同昼夜节律钟是同步的。包括人类在内的多细胞有机体都会利用相似的机制来控制昼夜节律。生物钟能够调节很大一部分基因的表达，帮助调节睡眠模式、摄食行为、激素释放、血压及体温等一系列生理调控机制。
环境温度的改变影响基因的表达，从而对生长发育及新陈代谢产生重要影响。玉米幼苗在寒冷应激4℃的诱导下，根部组织基因组发生了低甲基化，只有在冷应激条件下才会转录的ZmMI1 也发生了去甲基化，随后经过7天23℃的恢复，冷应激导致的低甲基化仍然没有恢复到正常水平，说明这一过程发生的低甲基化可能与抵御冷应激有关。Jabbari等发现鱼类和两栖动物机体甲基化是鸟类和哺乳动物的两倍，Varriale等发现南极鱼类甲基化程度高于热带鱼类，提示动物在进化的过程中体温与机体DNA甲基化可能存在反比关系。多项研究表明营养供给可以改变表观遗传学的状态从而引起生物表型的变化。工蜂给幼虫饲喂蜂王浆则其发育为蜂王，蜂王具有繁衍后代的能力且体型更大、寿命更长，而饲喂花粉的幼虫则发育为工蜂，工蜂则负责外出觅食、泌浆清巢和保巢攻敌等工作。虽然蜂王与工蜂拥有相同的基因组，但是早期发育过程中的营养供给不同使其表型发生了改变。Lyko等检测蜂王与工蜂头部的甲基化水平发现，有500个基因的甲基化状态呈显著性差异，这些基因大多属于组蛋白基因家族。Kucharski等采用RNAi沉默DNMT3，则幼蜂则向蜂王方向发育，说明DNA甲基化在蜂王发育过程中发挥重要作用。
中医学的整体观念强调人体内外环境的整体和谐、协调和统一，认为人体是一个有机整体，既强调人体内部环境的统一性，又注重人与外界环境的统一性。所谓外界环境是指人类赖以生存的自然和社会环境。表观遗传学机制非DNA序列改变，其改变可遗传，但并非一定永久。将人体内外坏境差异造成的生理病理的不同考虑到诊疗之中，决定了个体与整体研究中需要兼顾同一性与特异性，其与中医学整体观念中人与社会环境的统一性非常相似，故而越来越多的表观遗传学研究被用于该领域。人类早期生活经历与成年后的行为有相关性，大量临床研究表明，童年经历虐待、忽视或其他不良经历与成年后患抑郁症呈正相关。同时，早期环境刺激还会影响一些基因的甲基化。Beach等发现5-羟色胺转运体（5-HT）SLC6A4上游CGI甲基化与人童年期受虐有关，而5-HT参与了多种神经传递生理过程。在环境刺激下，机体可以通过兴奋下丘脑-垂体-肾上腺轴（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）产生大量糖皮质激素，该激素与糖皮质激素受体结合后可调节一系列的转录因子，从而应对外界应激产生反应。儿童期有受虐经历且有自杀史的人群与对照组相比，海马区的糖皮质激素受体（GR）mRNA表达量显著低于后者（P＜0.05），同时GR启动子甲基化水平显著高于后者（P＜0.05），这些高甲基化位点阻止神经生长因子诱导因子NGFI-A的结合，从而使GR表达量降低；Weaver等在大鼠中也发现了类似现象，与对照组相比，母性好（如舔舐、梳理幼鼠毛发）的雌鼠后代表现对环境刺激不太敏感、少忧虑和较正常的HPA反应及较高的GR表达水平，且海马区GR启动子外显子17甲基化程度低于对照组，其中16 CpG位点甲基化程度显著低于对照组（P＜0.0001），这说明早期环境刺激影响人和大鼠GR甲基化的普遍性。Champagne等发现母性好的雌鼠视前区雌激素受体ER-α表达量高，其后代相比于对照组在ER-α1b启动子发生了去甲基化，这些去甲基化位点又可以与转录激活子Stat5结合，这一过程可能介导了ER-α的表达。随后Zhang等发现，母性好的雌鼠，其后代合成抑制性神经递质的谷氨酸脱羧酶GAD1 mRNA水平显著高于对照组（P=0.003），而GAD1启动子的甲基化水平显著低于对照组（P=0.004），在抑郁症患者中也观察到了GAD1启动子的高甲基化及低表达现象，提示母性与ER-α、GAD1等基因的甲基化水平相关。Suderman等采用芯片技术测定了童年有受虐经历人群的甲基化状态，发现了大量甲基化差异区域，这些区域多集中于启动子区域及与中枢神经系统发育相关的原钙黏蛋白α、β和γ基因家族，这与McGowan等对大鼠的研究结果一致，由此说明不同哺乳动物早期环境刺激影响DNA甲基化的机制可能是一致的。所以，表观遗传学的改变，最终还是可能会镌刻到基因里的，这是为了适应社会环境“迫不及待”提前做出应变的一种机制，既强调人体内部的统一性，又重视机体与外界环境的统一性。
（唐莹）
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