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4.学术发展展望

小儿温病学是中医儿科学、温病学重要的交叉学科,鉴于其对于保障儿童健康的重要性,需要大力加强研究,总结规律,提出新观念、新技术、新方法,解决在本学科领域不断出现的新问题。在当前及今后一段时间内,小儿温病学研究应当就以下各个方面展开。

在治未病方面。要研究小儿不同体质如气虚质、阴虚质、阳虚质、阳热质、特禀质等与各种温病未病防病、既病防变、瘥后防复的关系,寻找规律,提出有效的预防措施,治未病于先。在传染病流行期间,要针对不同疾病的特点,研制有效的预防中药制剂,如喷咽剂、鼻吸剂、口服药等。对于无症状感染者也要有针对性的中医方药,以便有效地预防其发病。还有对于各种疫苗免疫接种后的反应,中医药处理方法也值得加以研究。

临床治疗研究仍然是今后相当一段时期小儿温病研究的重点。传统病名的温病如风温、春温、暑温、湿温、秋燥等的辨证论治方法,是古代温病学家在当时历史条件下从外感热病发病的季节、气候、病因、病性等不同特征总结出来的,凝聚了2000年尤其是明清以来中医学认识和治疗温病的理论建树和实践经验。尤其是吴又可和叶桂、薛雪、吴瑭、王士雄对于温病学术体系的形成做出了杰出的贡献,他们提出的“异气”“疠气”说创新了温病病因学说,“传染”说明确了流行病学特征,“卫气营血”“三焦”说建立了辨证论治纲领,创立的一批方剂更是成为治疗众多温病的有效良方。对于风温、春温、暑温、湿温、秋燥等疾病文献记载的研究分析,将为我们找到面对层出不穷的各种新型温病的锁钥。用温病学理论为主,结合脏腑、经络、气血等学说,可以分析各类温热疾病的病因特点和病机演变规律,应用温病学提供的理法方药,可以有效地治疗各类温热疾病。所以,不变可应万变,只要我们守住温病学术体系之正,就能不断创新性提出应对各类新型温病的有效临床方案。

作为儿科温病中最为常见的各类传染病,需要我们面对临床新情况、新问题,提出新的诊疗方案。例如,一些传染病的临床发病情况变化,如麻疹发病率显著下降,但难以消灭,局部地区还时有流行,近年儿童麻疹有轻型多、低龄化等特点,成人麻疹则仍时有重症发病,对于轻型麻疹、6个月内婴儿麻疹、成人麻疹的辨证论治规律需要认真总结,指导临床应用。中医学“顿咳”过去认为主要指西医学百日咳,随着百日咳菌苗(百白破疫苗)的广泛接种,百日咳流行已经减少,而3月龄内未接种的婴儿百日咳,以及腺病毒、呼吸道合胞病毒及副百日咳杆菌等引起的痉挛性咳嗽、鸡鸣样吼声等为特征的“百日咳综合征”则时有所见,同样应归属于中医学顿咳范畴,临床如何处置,需要专题研究。软脚瘟的辨证论治方法曾有效指导了小儿麻痹症的治疗,但现在因小儿麻痹症疫苗的普遍预防接种,由脊髓灰质炎病毒引起的小儿麻痹症已经罕见,而其他肠道病毒感染如CV-A2、CV-A4、CV-A5、CV-A7、CV-A8、CV-A16,以及常引起重症手足口病的EV-71等,同样可以引起脊髓炎,发生瘫痪性疾病,需要引为重视并加以研究。

一些仍然在临床常见的传染病,需要在现代条件下,明确中医药治疗的优势与不足,以及必要时中西医结合治疗的适应证。例如,奶麻、风疹的临床治疗总结报道不多,虽然它们多数病情较轻,但仍应认真总结其轻症不必重治、重症如何早期发现并处理的规律。水痘、痄腮发病率虽有下降但仍然时常引起流行,规范的临床研究总结不多,值得组织研究。以上儿科病毒性传染病都是中医药治疗的优势病种,但需要拿出有说服力的研究总结文献证据,才能使中医药在这些疾病中的治疗方法得到更广泛的推广应用。猩红热是儿科临床常见的细菌性传染病,时而引起流行,中医药以其清热、解毒、利咽、泻火、凉血、消痈、排脓、益阴等的辨证治疗效应,包括内治、外治配合使用的特色,显示了其相对于单一“抗菌”治疗的优势,但单纯中药方案治疗的多中心、大样本、随机、对照临床研究尚待开展,在何种情况下有必要合用抗生素也需要研究。脑膜炎奈瑟菌所致流行性脑脊髓膜炎已经少见,但其他细菌感染如肺炎链球菌、b型流感嗜血杆菌等引起的细菌性脑膜炎临床可以见到;流行性乙型脑炎病毒所致流行性乙型脑炎已很少,但其他病毒如单纯疱疹病毒、EB病毒、水痘病毒、流行性腮腺炎病毒及多种肠道病毒等引起的病毒性脑炎仍在危害儿童健康。目前临床大体上在用治疗流行性脑脊髓膜炎、流行性乙型脑炎的治法治疗其他细菌性脑膜炎、病毒性脑炎,今后需要针对不同病原体产生的脑膜炎、脑炎研究出更有针对性的治疗方案。

近几十年来,不断有一些新被明确的传染病需要深入研究。如时疫感冒(流行性感冒),因为流感病毒尤其是甲型流感病毒易发生抗原变异,所以大概每2~3年就会有重要的抗原变异株出现而产生流行,其临床症状表现也有一定差异,所以,每轮流行性感冒流行时,都需要我们在应用前人时疫感冒治疗经验的基础上,对治疗方案做出一定的调整。中医药治疗手足口病已经有大量的临床报道,显示中医药治疗对于主要由柯萨奇病毒A16引起的轻症病例有较好的疗效,但由EV71引发的重症患儿常累及神经系统(合并脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、迟缓性瘫痪等)或造成心肺功能衰竭,中医、中西医结合的总结报道还很少,需要在其暴发流行时做进一步研究。小儿艾滋病来自母婴传播和输血传播,在我国局部地区有流行,黄世敬等2004年报道在坦桑尼亚运用中医药治疗7~64岁的病人729例,得出中医药治疗本病可改善症状,提高免疫功能,尤以CD4 + 细胞低于200/mm 3 时疗效显著的结论,近10多年来我们对本病病因病机、辨证论治方案进行了持续性研究,已形成《中医儿科常见病诊疗指南·小儿艾滋病》发布实施,但对于小儿艾滋病的系统临床研究尚需开展,值得期待。

近两年全球暴发流行的新型冠状病毒(2019-nCoV)疫情尚未得到有效遏制,其变异病毒株在掀起一波又一波新疫情。虽然本病儿童患者比例不高、病情相对较轻,但也有发生急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的报告。新型冠状病毒肺炎属于湿毒疫,小儿脾常不足喜燥而恶湿,儿童患本病的病机特点、临床特征及有效治疗方案的确立,都还需要有RCT临床研究成果的支持。

中医药治疗感染性疾病的机理研究已经做了不少工作。中药复方及单味药的抗菌作用,通过体内、体外试验取得不少成果,如体外试验具有杀灭、抑制幽门螺杆菌(Hp)作用的药物既有寒凉药黄芩、黄连、青黛、蒲公英等,也有温性药黄芪、桂枝、槟榔、丁香、香附等,而在复方中则显示寒温并用的左金丸有较好的效果,为辨病辨证治疗Hp相关性胃炎提供了证据,也为其他细菌感染性疾病的药理研究树立了样板。

病毒感染性疾病的药理研究要拓宽思路,不要仅仅着眼于中药对于病毒的直接杀灭作用,实验研究可以采用多种研究方法。例如,我们团队的研究表明:清肺口服液可有效升高病毒攻击后人胚肺成纤维细胞的Bcl-2的异常降低、下调TNF-α、TGF-β1、PDGF-BB mRNA的异常增高。金欣口服液不仅作用于膜融合环节,还参与调节机体免疫及组织细胞功能,通过抑制F蛋白表达,阻止病毒与细胞、细胞与细胞的膜融合;推迟或减轻细胞病变;早期可通过调控Bcl-2、Bax的表达阻止呼吸道合胞病毒(RSV)抑制凋亡、晚期可通过抑制Fas、FasL基因过量表达而拮抗RSV引起的过度凋亡;可拮抗RSV引起的细胞内钙离子超载及活性氧异常升高,维持钙离子内环境稳定、保护线粒体改善能量代谢;调节ICAM-1表达,缓解RSV感染后细胞的异常变化;金欣口服液可抑制RSV诱导的急性期TLR3/IRF3信号通路过度激活从而防止IFN-β的高表达引起免疫损伤,同时维持IFN-β表达发挥抗病毒作用;金欣口服液对TLR4(TLR7)/MyD88/NF-κB/炎症因子通路也有一定的调控作用,还可通过调控负反馈因子SOCS1、A20间接稳定激活TLRs通路。我们的上述研究成果,结合病毒基因调控、病毒感染生命周期影响及病毒固有免疫模式识别受体TLRs信号通路等研究中药复方抗RSV病毒机制,从不同靶标揭示了清肺口服液、金欣口服液治疗RSV肺炎的疗效机理。2020年初,中国科学院上海药物研究所和上海科技大学免疫化学研究所团队快速表达了2019-nCoV水解酶(Mpro)并获得了高分辨率晶体结构,2015年结晶的SARS-CoV S-RBD与ACE2(血管紧张素转换酶2)复合物的复杂结构和目前NCBI公布的新病毒基因组数据可以利用同源建模的手段来预测的2019 nCoV S蛋白的结构,采用蛋白质对接方法来量化2019-nCoV S蛋白与ACE2的相互作用,在此基础上,联合小组综合利用虚拟筛选和酶学测试相结合的策略,重点针对已上市药物以及自建的“高成药性化合物数据库”和“药用植物来源化合物成分数据库”进行了药物筛选,迅速发现了30种可能对2019-nCoV有治疗作用的药物、活性天然产物和中药,提出虎杖、山豆根等中药材中可能含有抗2019-nCoV有效成分,建议在2019-nCoV感染肺炎患者临床治疗中予以考虑和关注。

治疗温病有效药物的药理研究,已经建立了抗内毒素作用(拮抗内毒素的生物学毒性作用和对内毒素的直接解毒,对网状内皮系统(RES)的激活以加强内毒素于体内的清除及消除肠道内毒素等)、解热作用(抑制花生四烯酸代谢,抑制内生致热源生成,抑制下丘脑热敏神经元等)、抗炎作用(抑制炎症早期的毛细血管通透性亢进造成的渗出、水肿,增强对炎症中期白细胞的集聚及炎症晚期纤维组织的增生等)、调节免疫功能作用(增强白细胞及单核巨噬细胞对病原体的吞噬和消化能力,诱生干扰素,调节白细胞介素,增强溶菌酶活力,促进特异性体液及细胞免疫,抑制Ⅳ、Ⅲ、Ⅰ型变态反应等)、对血液系统的影响(抑制血小板功能,抑制血凝,抗DIC,改善血液流变性等),以及修复炎症对组织的损害等等方法。这些方法的建立,都可以用于方药的实验研究,从不同层面阐明其疗效机理,为治疗温病有效方药的筛选、中成药开发提供一定的依据。随着科学研究的进展,人们发现单纯研究某一方向(如组学中的基因组、蛋白质组、转录组等)无法解释全部生物医学问题,因而提出从整体的角度出发去研究人类组织细胞结构,基因、蛋白及其分子间相互的作用,通过整体分析反映人体组织器官功能和代谢的状态,这一思路与中医学整体观点、辨证论治的临床思维方法吻合,为探索人类疾病包括小儿温病的发病机制提供了新的思路。

专用于小儿温病的中成药还很少,用于成人温病的中成药如何安全、有效地应用于儿童已经开始研究,亟须扩大研究范围,对这些中成药用于儿科的用法用量、副作用、注意事项等均需通过临床大样本研究才能得出可靠结论,原来所做的成年动物药理、毒理研究也需要在幼龄动物中再做试验。新型儿科温病防治中成药的研发更值得花大力气去协作进行,在这方面,需要中医儿科临床、科研人员与制药企业的通力协作开展。

小儿温病动物模型的研究已经做了许多工作,各种新型传染病的动物模型研究,尤其是病证结合动物模型的研究需要探索。体外试验的结果只能体现抗病原微生物的作用,应用温病病证结合动物模型才能研究中医药辨证论治的体内效应,这是今后实验研究的方向。目前感染性疾病中医治疗方案研究的瓶颈在于中医药单位尚无生物安全实验室,所以在积极筹建的同时应首先与有条件的单位实验室联合研究。临床有效方药的网络药理学研究可为实验研究提示可选择的效应靶点,小儿温病的相关研究尚才起步,有必要扩大方药筛选范围开展工作。

近期在国家出台的《关于促进中医药传承创新发展的意见》和《关于加快中医药特色发展的若干政策措施》等重要文件中,均强调中医药要加强经典学习和传承,要加强疫病学研究,在大学开设疫病学课程,建设疫病学人才培养基地等。儿童是包括疫病在内的各类温病的重要受害群体,积极从事小儿温病研究的人员严重不足,中医小儿温病学尚处于起步阶段,研究、进步的潜力很大,是未来中医儿科学发展的重要方向。 72QISCaBzaswjNbYrlPKgQphDGFkaC/IgGTs8H+CCgfpTq1c8WRqdPEMkcqc+urn

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