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干燥综合征病因未明，可能与遗传、感染、性激素等因素有关 ［2，4］ 。
1.与遗传相关 某些主要组织相容性抗原（MHC）基因的频率在干燥综合征患者中增高，人类的MHC即人类白细胞抗原（human leucocyte antigen，HLA），不同种族的干燥综合征相关的HLA基因不尽相同，与干燥综合征关系密切的有HLA-B8、HLA-DR3、HLA-DRw52、HLA-DRw53等，并且这些HLA基因与干燥综合征自身抗体的生成及临床表现有关。如抗SSA抗体和抗SSB抗体阳性的干燥综合征患者伴有HLA-DR3或DQA1时，一般临床表现较重，并且多有血管炎。原发性和继发性干燥综合征患者的HLA抗原也显示出不同频率，如HLA-DR4与继发于类风湿关节炎的干燥综合征相关，而HLA-DRw52在原发性和继发性干燥综合征的阳性率均较高。通过遗传学等位基因标记研究发现大量的HLA-DRB1/DQA1/DQB1单倍体的多样性，增加了本病遗传背景的复杂性，而这些多态性也因种族、临床表现及自身抗体反应不同而不同，如在希腊人为与HLA-DR5相关、日本人为HLA-DRw53、犹太人为HLA-DR11，而一项对包括以色列犹太人、希腊人、美国白人及美国黑人的研究表明，大部分原发性干燥综合征患者都表现出HLA-DQA1*0051频率升高，认为HLA-DQA1*0051是多数西方人中的重要相关基因。
2.与感染相关 与干燥综合征关系密切的病毒包括EB（Epstein-Barr）病毒、丙型肝炎病毒、巨细胞病毒、反转录病毒等，感染过程中病毒通过分子交叉模拟，使易感人群或其组织成为自身抗原，诱发自身免疫反应。例如在SS患者的唇腺、泪腺和肾小管上皮细胞组织内，发现EB病毒编码的抗原表达。EB病毒可激活B细胞，使之分化增殖，产生大量免疫球蛋白和自身抗体。人类免疫缺陷病毒感染者也可以出现口干、腮腺肿大似干燥综合征样的症状，人类免疫缺陷病毒某种成分P24和人免疫球蛋白的稳定结构相似，认为该病毒与本病密切相关。此外，丙肝病毒等均可能诱发本病。这些病毒可能由内在的上皮细胞凋亡和细胞毒性淋巴细胞的颗粒释放，通过分子模拟交叉，在感染过程中使易感人群或其组织隐蔽抗原暴露，从而成为自身抗原，诱导与干燥综合征相关的自身抗体产生导致自身免疫反应。
3.与性激素相关 干燥综合征多见于女性，尤其是绝经后女性，推测雌激素不足可能是促使本病发病的高危因素。此外，雌激素能活化多克隆B淋巴细胞，同时升高血清催乳素水平，增强免疫活性，促进自身免疫反应的进展，因此可能导致本病的发生发展。
干燥综合征的发病机制尚不明确。目前认为，在遗传、病毒或自身抗原和性激素异常等多因素共同作用下，机体细胞免疫和体液免疫的异常反应导致了唾液腺和泪腺等组织发生炎症和破坏性改变。唾液腺组织的导管上皮细胞作为抗原递呈细胞，促使T、B淋巴细胞增殖，细胞免疫和体液免疫异常反应，导致免疫紊乱，产生相关的免疫球蛋白和自身抗体、免疫复合物，以及IL-1β、IL-6、TNF-α、IFN-γ等细胞因子、炎症介质，造成唾液腺和泪腺等腺体和组织发生炎症和破坏。
1.体液免疫异常 干燥综合征患者B淋巴细胞数量增多，且高度活跃，产生多种自身抗体和免疫复合物，并导致多克隆高γ球蛋白血症和单克隆免疫球蛋白血症。这种B细胞高度的反应性可以是活化的T细胞所引起的，也可能是B细胞本身异常的结果，B细胞也可以在不受T细胞的促进辅助下增殖。
干燥综合征的自身抗体包括诊断特异性的抗SSA和抗SSB抗体、非特异性抗核抗体及高滴度的类风湿因子等。
2.细胞免疫异常 干燥综合征患者的外周血中可出现相对的T淋巴细胞减少症，而外分泌腺中有活化的T辅助/T辅助诱导亚群浸润，显示活化的T细胞增加。NK细胞缺乏，巨噬细胞和NK细胞功能降低。活化的表达HLA-Ⅱ类分子的腺上皮细胞与病毒或自身抗原接触并结合，起着呈递细胞和激活CD4 + T细胞的作用。
活化的CD4 + T细胞及激活的B淋巴细胞可释放大量的细胞因子。如TNF-α、IL-1β、IL-α和IL-6这些促炎因子集中在单核细胞浸润部位和上皮细胞，促进唾液腺上皮细胞HLA-Ⅱ类分子的表达，如此，T、B淋巴细胞就持续不断地活化而使局部免疫炎症反应持久不愈。
干燥综合征侵犯的主要靶器官是以外分泌腺为代表的腺体以及组织器官的间质。如由柱状上皮细胞构成的外分泌腺体，包括唾液腺、泪腺、皮肤、呼吸道黏膜、胃肠道黏膜、阴道黏膜等，以及内脏器官具有外分泌腺体结构的组织如肾小管、胆小管、胰小管等，主要呈外分泌腺炎及血管炎两种病理改变。外分泌腺体间有大量淋巴细胞浸润，以浆细胞及单核细胞浸润为主，是本病的特征性病理改变。淋巴细胞浸润、腺体局部导管和腺体的上皮细胞增生，继之退化、萎缩、破坏、纤维化，最终出现功能丧失。血管受损也是本病的基本病变，包括小血管壁或血管周围炎症细胞浸润、管腔栓塞、局部供血不足，是干燥综合征并发肾小球肾炎、周围和中枢神经系统病变、皮疹、雷诺现象的病理基础。
1.浅表外分泌腺的病理改变 以唾液腺病理改变为代表，腺体间有大量淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，形成淋巴滤泡样结构，并取代正常腺体组织。被大量浸润的单核细胞包围的残余腺体称为肌上皮岛。浆细胞聚集在病灶中心以及导管外腺泡周围，被单核细胞浸润的腺体中生发中心形成。
2.内脏病理改变 弥漫性间质性肺病伴弥散功能障碍是干燥综合征肺损害的典型表现，此外还可见纤维性肺泡炎、肺纤维化、肺大疱、肺不张、气管和支气管炎、胸膜炎和胸腔积液。其主要病理特征为淋巴细胞浸润、腺体萎缩和血管炎。
对于肾脏，主要累及肾间质，大量淋巴细胞浸润，肾小管上皮细胞退行性变，纤维组织增生、肾小管内可见蛋白管型。肾小球病变少见，多为血管炎所致膜性或膜增生性肾小球肾炎、肾小球内有免疫复合物沉积。
3.血管炎 本病血管炎可累及皮肤、黏膜、肌肉、关节、神经、肾脏、肺、胃肠、肝、乳腺、生殖器官等。血管炎为冷球蛋白血症、高球蛋白血症和免疫复合物沉积所致，以中小血管病变为主。血管炎是下肢紫癜样皮疹、皮肤溃疡、肾损害、神经病变、雷诺现象的病理基础。
干燥综合征是由燥邪（外燥、内燥）损伤气血津液而致阴津耗损、气血亏虚，使肢体筋脉失养，瘀血痹阻，痰凝结聚，脉络不通，导致肢体疼痛，甚则肌肤枯涩、脏器损害的病证。阴虚津亏，日久气阴两虚，因虚致瘀，瘀血阻滞，脉络不通，瘀结体内终致成毒，毒瘀互结，每与阴虚相伴，致虚、毒、瘀互结为患，而发本病。燥盛成毒，燥瘀互结，气虚阴伤，是本病的病理因素。津乏液少，脏腑不荣，机体失润，为本病的基本病机 ［4，8］ 。
1.阴虚津亏 素体阴虚，复感燥热之邪，燥伤肺阴，或情志内伤，气机运行失调，津液输布受阻，或大病失血，久病不愈，阴血亏虚，均可导致阴虚津亏，脏腑失于滋养，九窍失于濡润，发为本病。正如金·刘完素在《素问玄机原病式》中指出：“诸涩枯涸，干劲皴揭，皆属于燥。”又如《类证治裁》所说：“燥有外因，有内因。因于外者，天气肃而燥盛，或风热致伤气分，则津液不腾。宜甘润以滋肺胃，佐以气味辛通。因乎内者，精血夺而燥生，或服饵偏助阳火，则化源日涸，宜柔腻以养肝肾，尤滋血肉填补。”可见阴虚津亏是本病发生的基本病机，然而因燥邪所伤脏腑不同，其表现各异，有肺阴亏虚、脾肾阴亏、肝阴不足等。
2.燥盛成毒 “毒”是脏腑功能和气血运行失常致体内生理或病理产物不能及时排出，在体内蕴积过多，以致邪气亢盛，败坏形体而转化为“毒”。嗜食辛辣肥甘，胃肠积热蕴毒，或外感温热毒邪，陷入营血，燔灼营阴，伤津耗液，或感受环境燥毒之邪，积热酿毒，伤及脏腑津血，发为本病。正如《素问·至真要大论》曰：“岁阳明在泉，燥淫所胜，则霿雾清瞑。民病喜呕，呕有苦，善太息，心胁痛不能反侧，甚则嗌干面尘，身无膏泽，足外反热”。又如《素问·五常政大论》云：“阳明司天，燥气下临，肝气上从，苍起木用而立，土乃眚，凄沧数至，木伐草萎，胁痛目赤，掉振鼓栗，筋痿不能久立。”经文明确指出：阳明燥金司天，燥气当令，肝木受制从金化并为金用，土干地裂。凉气数至，草木凋枯。其感气则出现胁痛、目赤、头眩、战栗等病症，筋痿不能久立。本篇首先提出“燥毒”之论，且指出燥盛不已，蕴酿成毒，煎灼津液，阴损亦燥。
3.瘀血阻络 久病成瘀，或女子七七，天癸渐竭，津气营血亏少，血行涩滞，燥瘀搏结而致经脉闭塞，形成燥瘀互结之证。本证早在《金匮要略》就有论述：“五脏虚极羸瘦，腹满不能饮食……内有干血，肌肤甲错，两目黯黑，缓中补虚，大黄8233BF34虫丸主之。”本证化热可致瘀热互结，如《温热逢源》中指出：“平时有瘀血在络，或因病而有蓄血，湿热之邪与之纠结，热附血愈觉缠绵，血得热而愈形胶固，或早凉暮热，或外凉内热，或神呆不语，或妄见如狂。种种奇险之证，皆瘀热所为，活之者，必须导去瘀血，俾热邪随瘀而去，庶几病势可转危为安也。”阴虚瘀结可因病位及涉及脏腑不同，变生各类虚实夹杂的证候。
4.气阴两虚 阴损及气，或思虑劳倦过度，心脾两伤，耗伤气血，导致气阴两虚。正如《医门法律》所云：“燥盛则干。夫干之为害，非遽赤地千里也。有干于外而皮肤皱揭者，有干于内而精血枯涸者，有干于津液而荣卫气衰、肉烁而皮著于骨者，随其大经小络所属上下中外前后，各为病所。”