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第十一节
中西医临床研究进展

一、临床辨治

(一)中医辨证分型

通过检索多个中文文献数据库,截至2018年7月,发现出现频次最高的5个证型分别为热毒炽盛、脾肾两(阳)虚、阴虚内热(火旺)、肝肾两(阴)虚、气阴两虚,累计频率62.11%。其他常见的辨证分型还有阴虚瘀毒(热)、风湿热(毒)痹、气血(阴阳)两虚、肝郁气滞(脾虚)、气滞血瘀、湿热(毒)内蕴 [47]

陈湘君 [48] 认为SLE的基本病机是肾虚为本,热毒为标。对于本病的治疗,活动期SLE主张先予清热凉血解毒以遏其势,同时以益气滋阴兼顾其本。热毒炽盛型,相当于急性发作期或爆发型,多见于病程较短的中青年女性,来势凶猛,病情严重。阴虚内热型,相当于轻中度活动期,可见于各年龄段患者,病情时有反复。脾虚湿盛型,相当于狼疮性肾炎初期,往往伴大量蛋白尿。缓解期SLE以补益肝肾固其根本,同时以清热化瘀以除其标邪。肝肾阴虚型,见于大多数缓解期患者。气滞血瘀型,多见于中晚期SLE患者,尤多见于心肺损害的患者。气阴两亏型,缓解期常见证型。脾肾阳虚型,多见于中晚期狼疮性肾炎患者。

禤国维 [49] 认为SLE属于本虚标实之证,中医辨证分3型:热毒炽盛证、阴虚内热证及脾肾阳虚证。急性期以热毒炽盛证多见,缓解期以阴虚内热证、脾肾阳虚证多见,病位在经络血脉,病久可累及全身多脏器多系统。急性期病情突出表现为毒热的标象,但从根本上看还是虚中夹实,标实本虚,而慢性病人更是久病为虚,虚中有实。SLE关键是肾阴不足,本虚标实,而疾病整个过程中出现的其他证型都是在此基础上演变而来。热毒炽盛型用犀角地黄汤加减(水牛角25g,生石膏30g,生地黄15g,青蒿10g,黄连6g,金银花15g,牡丹皮15g,紫草20g,赤芍12g,半枝莲15g,蒲公英15g)。阴虚内热型用六味地黄汤加减(生地黄15g,熟地黄15g,山茱萸12g,牡丹皮15g,怀山药15g,茯苓15g,泽泻15g,鱼腥草20g,益母草20g,牛蒡子20g,墨旱莲20g)。肾阳虚证用桂附八味丸加减(制附子10g,菟丝子15g,淫羊藿15g,巴戟天15g,生北黄芪30g,泽泻15g,党参12g,怀山药15g,干姜10g,甘草10g)。

沈丕安 [50] 认为SLE起于先天禀赋不足,肝肾阴亏,精血不足,加之情志内伤,劳倦过度,六淫侵袭,阳光暴晒,致瘀血阻络,皮肤关节受损,渐及筋骨脏腑。病机为本虚标实,虚实夹杂。以心脾肾阴虚为本,血热瘀毒为标。并认为SLE阴虚火旺为多,是内伤之火,是虚火,不是单一的邪毒之火。应以甘寒养阴为主,而不是苦寒直折、清热解毒为主。针对主要病机确立主方,并根据临床表现分为10型进行辨证治疗。①阴虚内热证:以养阴清热、活血通络法,处方为红斑汤。②气营热盛证:以清气凉营法,处方为三石退热汤。③瘀热痹阻证:以养阴清热、祛风通络法,处方为:忍冬藤汤加红斑汤加减。④血热瘀阻证:以养阴清热、活血化瘀法,处方为紫斑汤合红斑汤加减。⑤热郁饮积证:以养阴清热、利水蠲饮法,处方为蠲饮汤合红斑汤加减。⑥血虚瘀热证:以养阴清热、凉血生血法,处方为紫斑汤加减。⑦气阴两虚证:以益气养阴、健脾生血法,处方为生血汤加减。⑧瘀热损肾证:以补肾养阴、活血利水法,处方为清肾汤合红斑汤加减。⑨脾肾两虚证:以健脾滋肾、利水蠲饮法,处方为清肾汤合蠲饮汤加减。⑩瘀热入脑证:以养阴清热、平肝活血法,处方为清脑汤合红斑汤加减。

冯兴华 [51] 认为SLE病因病机以肝肾阴虚为本、热毒血瘀水饮为标,标证夹杂出现于疾病的各个阶段,临床表现多种多样,应该遵循“辨证论治”的原则,因人施治,不必拘泥。主要分为以下几型:①热毒炽盛型:多见于内外合邪,正邪相争,邪盛正气奋起抗争之时,表现为热毒炽盛、气营两燔,用清营汤合犀角地黄汤加减。②阳虚水泛型:多见于病程日久,阴损及阳,至脏气受伤,肾不主水,脾不制水,水湿泛滥而成,表现为阳虚水泛,用五苓散合金匮肾气丸加减。③阴虚内热型:多见于标热之邪渐去,阴虚之本突显,阴虚易致内热,表现为肝肾阴虚内热之证,用青蒿鳖甲汤合二至丸加减。④脾肾两虚型:多见于标本两邪均衰之时,阴血本亏于下,阴不能涵阳,阳火炎于上,“壮火食气”,消烁阴液,病程日久,气阴暗耗,可见脾肾两虚之证,多选用四君子汤合六味地黄丸加减。

房定亚 [52] 认为SLE患者应用西药的同时分期辨证选用中药可以协同增效。初期以热入营血为主,SLE患者初期患者常表现为发热、面部红斑、甲周红斑、皮肤网状青斑、口腔溃疡、鼻衄、紫癜、尿血等,严重时可侵及内脏血管,此期病情急性发作,以免疫复合物诱导的血管炎为主要病理表现,需应用大量激素以抗炎抑制免疫,初期使用激素,其不良反应尚未显现,此期中医病因病机为血热内扰,迫血妄行,泛溢肌肤,治宜清热凉血止血,选用犀角地黄汤加味。平稳期肝肾亏虚为主,此期一般为大剂量激素治疗1个月以后,病情较前好转,红斑渐消,不良反应开始出现:食欲亢进、时有心慌、汗出、夜间烦躁、失眠。激素性温,为纯阳之品,长期应用后易耗伤阴液,出现上述一系列阴虚火旺之象,治疗宜滋阴降火,选用麦味地黄汤加减。撤减期以肾阳虚为主。此期由于患者阴虚已甚,阴损及阳,阳气生化不足且无所依附而耗散,形成以阴虚为主的阴阳两虚的病理状态,治宜阴中求阳,仍以麦味地黄汤为基础方,加用菟丝子、淫羊藿、巴戟天等温补肾阳。

(二)经典方剂联合西药

刘维等 [53] 应用蒿芩清胆汤(青蒿30g,黄芩15g,竹茹10g,半夏10g,陈皮10g,枳壳10g,赤茯苓15g,碧玉散10g)联合激素治疗活动期SLE患者,对照组应用激素联合环磷酰胺治疗,经过3个月治疗后,两组疗效无明显差异,但治疗组副作用较小。游越等 [54] 应用青蒿鳖甲汤加味(青蒿15g,鳖甲15g,生地黄30g,知母15g,牡丹皮20g,墨旱莲20g,女贞子15g,玄参20g,麦冬20g,银柴胡15g,白薇15g,地骨皮15g,白花蛇舌草30g,忍冬藤30g)与西药联合治疗阴虚内热型SLE,与单纯西药组比较,中西医结合组可以提高临床治疗效果,降低SLEDAI和SLEFI积分,改善异常的实验室指标,减少糖皮质激素的使用量。王福祖 [55] 应用犀角地黄汤(芍药12g,水牛角30g,牡丹皮9g,生地黄25g)联合小剂量糖皮质激素治疗热毒炽盛型SLE,与对照组比较,治疗组血清指标在IgG、ANA、WBC和PLT方面差异显著,中医证候明显改善,总有效率也明显提高。杨帆等 [56] 清瘟败毒饮(生石膏、水牛角、赤芍、玄参各30g,知母、生地黄、栀子、桔梗、连翘、竹叶各15g,牡丹皮、黄芩、黄连、甘草各10g)联合糖皮质激素、环磷酰胺治疗气营热盛证SLE,与对照组比较,治疗组治疗后血清中MCP-4、IL-6、TNF-α,免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平均降低,补体C3、C4均明显升高,SLEDAI评分和不良反应发生率都显著降低,总有效率显著提高。党静等 [57] 应用小柴胡汤联合激素治疗轻中度活动期SLE患者,对照组采用泼尼松注射液治疗,观察组则在对照组基础上加用小柴胡汤(党参20g,柴胡15g,黄芩15g,大枣12g,法半夏12g,生姜5g,甘草5g,气虚者加黄芪、白术,阳虚加淫羊藿、附子,阴虚者加女贞子、旱莲草,痰湿者加茯苓、杏仁,湿热者加黄柏、苍术,血瘀者加三七、川芎)治疗,治疗组患者的SLEDAI、CRP、ESR水平显著低于对照组,补体C3水平显著高于对照组,且总体不良反应率为2.0%,显著低于对照组的10.0%,治疗组总体疗效也优于对照组。林德就等 [58] 应用加味猪苓汤(猪苓、茯苓、泽泻、黄芪、滑石、生地黄、阿胶、白茅根、当归、茜草、紫草、甘草)、复方丹参注射液治疗狼疮性肾炎,对照组给予强的松口服治疗,经过24周后,治疗组在血白蛋白、尿素氮、C3等指标的改善都优于对照组。

(三)自拟方联合西药

陈湘君等 [59] 对气阴两虚、毒热内扰证的轻中度活动期SLE患者采用复方“自身清”(生黄芪、生地黄、生白术、生甘草等)联合强的松进行治疗,治疗组在改善临床症状、病情活动积分等方面明显优于对照组,且副作用的发生率及所需激素用量均明显少于对照组,总有效率也明显提高。沈丕安等 [60] 对阴虚内热型SLE患者采用红斑汤(生地黄、生石膏、忍冬藤、黄芩、苦参各30g,龟板12g,陈皮6g,甘草3g,大枣5枚)联合强的松进行治疗,患者使用中药后,27例成功撤减激素,总有效率达到90%。金实等 [61] 对活动性SLE患者应用狼疮静颗粒结合强的松、环磷酰胺治疗,对照组仅应用强的松、环磷酰胺治疗,疗程6个月。治疗组总有效率91.1%,明显高于对照组80.0%。在降低SLAM病情活动性积分、改善多项临床检测指标的异常、减少激素及免疫抑制剂用量、降低病情复发率等方面明显优于对照组。

(四)中成药联合西药

练颖等 [62] 应用六味地黄丸(浓缩丸)对激素和免疫抑制剂治疗的活动期SLE患者进行干预,与单纯西药组比较,中西医结合组有效率明显提高,口腔溃疡、月经不调、肝功能异常、补体C3、24小时尿蛋白都显著改善,复发率和阴虚火旺的证候积分都显著降低。高明利等 [63] 应用昆仙胶囊联合激素治疗肝肾阴虚型狼疮性肾炎患者,对照组使用糖皮质激素,治疗组在对照组的基础上加昆仙胶囊(2粒/次,3次/日),经过3个月的治疗后,治疗组的24小时尿蛋白、抗dsDNA抗体、C3、C4、血肌酐等指标显著优于对照组。

(五)中药提取物联合西药

苏励等 [64] 采用环磷酰胺加大剂量黄芪注射液静滴治疗气虚型狼疮性肾炎患者,治疗组用0.8g环磷酰胺静脉滴注1次/月,并静滴黄芪注射液20mL,1次/日,连续12日,休息18日;对照组单用环磷酰胺0.8g静脉滴注1次/月,两组每个疗程均为30日,连续观察6个疗程。治疗组治疗后活动性临床症状积分的下降程度优于对照组,治疗组感染率为4.35%,对照组感染率为25%,经过3个疗程的治疗,治疗组24小时尿蛋白、CD8、红细胞及白蛋白等生化指标显著优于对照组。苏励等 [65] 采用黄芪注射液30mL、丹参注射液8mL联合激素治疗气虚血瘀型狼疮性肾炎患者,与单纯激素组比较,中西医结合组在症状积分、血清白蛋白等指标显著改善。梁雪山等 [66] 应用疏血通注射液(主要成分水蛭、地龙)对SLE继发肺动脉高压的患者,对照组予常规激素加环磷酰胺片治疗,疏血通组在常规治疗基础上加用疏血通注射液治疗,与对照组比较,疏血通组患者的症状改善总有效率明显升高,肺动脉高压和血D-二聚体等均显著下降,疏血通注射液治疗SLE继发肺动脉高压效果显著。牛云飞等 [67] 应用参麦注射液联合激素治疗SLE伴心脏损害的患者,中西医结合组心电图恢复率(81.58%)明显优于对照组(50.00%),血液流变学各项指标的改善也明显优于对照组。林能兴等 [68] 应用复方甘草酸苷注射液治疗活动期SLE患者,治疗组口服强的松片1mg/kg,同时加用复方甘草酸苷注射液60mL静脉滴注,1次/日,2周后改为隔日1次,共4周,之后改以口服复方甘草酸苷片剂,每次3片,3次/日,再观察12周。治疗后,治疗组的SLEDAI积分明显低于对照组,疾病复发和激素减量也有一定的优势。帅宗文等 [69] 应用白芍总苷辅助西药治疗活动期SLE患者,对照组应用激素及免疫抑制剂治疗,治疗组在其基础上增加白芍总苷胶囊,每次2粒,4次/日,疗程为3个月。治疗组总有效率显著高于对照组,在降低疾病活动性,减少激素用量等方面都显著优于对照组。

二、方药与药理

(一)方药用药规律

陈雷鸣等 [47] 对1965年1月~2018年7月国内出版的中医治疗SLE的文献进行整理,最终收录文献725篇,组方1522个,药物309味。高频使用药物前20位从高到低分别为生地黄、牡丹皮、茯苓、黄芪、甘草、丹参、赤芍、山药、玄参、山茱萸、知母、白术、白花蛇舌草、当归、泽泻、熟地黄、女贞子、丹参、黄芩、白芍。药物类别频次从高到低分别为清热药、补虚药、活血化瘀药、利水渗湿药、收敛药、解表药、祛风湿药、理气药、平肝息风药、温里药等。牟艳嫣等 [71] 检索了包括中国知网、万方数据知识服务平台、维普中文生物医学期刊数据库、中国生物医学文献数据库,筛选有效病案处方,最终纳入文献205篇,纳入处方275张,涉及中药330味,使用频次3791次。高频中药(前20味,频次>46次)累积频次占40.83%(1548/3791),其中频次最高的10味中药依次是牡丹皮、生地黄、甘草、赤芍、黄芪、茯苓、白花蛇舌草、金银花、青蒿、山茱萸。治疗SLE高频中药配伍前10位的有生地黄-牡丹皮、牡丹皮-赤芍、牡丹皮-甘草、生地黄-甘草、赤芍-生地黄、白花蛇舌草-牡丹皮、白花蛇舌草-生地黄、牡丹皮-青蒿、青蒿-生地黄、金银花-牡丹皮。对前63味高频中药进行复杂网络分析得出核心基本方的组成为牡丹皮、生地黄、甘草,常用方剂为犀角地黄汤、四妙勇安汤、六味地黄汤。

(二)方药药理举例

1.青蒿鳖甲汤 青蒿鳖甲汤具有养阴透热之功效,对于阴虚有热的SLE患者较为合适。阴虚内热的SLE患者经青蒿鳖甲汤治疗后 [71] ,CD3 + CD8 + Ts细胞及CD3 - CD19 + B细胞水平降低,CD3 + CD4 + Th细胞、Th/Ts比值及CD3 - CD16 + CD56 + NK细胞明显升高。狼疮鼠模型经青蒿鳖甲汤治疗后 [72] ,可抑制MRL/lpr狼疮鼠Th17细胞的表达,可改善其狼疮肾炎肾组织活动性病理变化。

2.三七 三七皂苷是三七的主要有效成分,研究发现三七皂苷对狼疮鼠脾淋巴细胞激素耐药具有逆转作用,在激素耐药模型基础上加入不同浓度的三七皂苷,随着浓度增加, 3 H-地塞米松掺入量上升 [73] 。三七皂苷能协同大剂量甲泼尼龙降低激素耐药狼疮肾炎鼠脾淋巴细胞及肾组织P-gp表达,下调脾脏淋巴细胞SIRT1蛋白表达,逆转激素耐药 [74,75]

3.青蒿 青蒿素是青蒿的主要有效成分。青蒿素衍生物SM934治疗MRL/lpr狼疮小鼠后 [76] ,B细胞TLR7和TLR9 mRNA表达水平下降,脾脏B细胞生发中心减少,浆细胞数量减少,IgG抗体、IgM抗体分泌量减少。SM934还可以降低血清抗核抗体水平、抑制抗体的类别转换,并降低血清中体液免疫相关细胞因子IL-6、IL-10、IL-21水平,上调转录因子BCL6的表达而下调Blimp-1的表达 [77] 。二氢青蒿素既可显著降低B6.MRL-Faslpr/J发病雌性小鼠骨吸收增加且不降低骨形成,并阻止骨量丢失,改善骨微结构和生物力学性能 [78] 。青蒿琥酯对于BALB/C鼠淋巴细胞经静脉途径输入F1小鼠体内诱导的红斑狼疮鼠模型具有免疫调节作用,抑制小鼠血清抗ds-DNA抗体的形成,降低血清C3、C4、IL-2、IL-6、TGF-β水平,降低肾脏TGF-β mRNA和VI型胶原mRNA [79] 。青蒿琥酯可以降低MRL/lpr狼疮鼠外周血Olf-1/EBF相关锌指蛋白信号通路相关基因表达水平,同时减低多种细胞因子及ANA水平,发挥治疗SLE的作用 [80] 。青蒿素可以提高MRL/lpr狼疮鼠血清和肾组织丙二醛和总抗氧化能力 [81] a2aQPCvv8Hk/EiEqO/PFLZ0aBDOLaNEVxOSQDykl3zi4vKRaWgaxHnGtUdd5gBos

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