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本病病因尚不十分清楚，一般认为与遗传、内分泌、环境、药物等因素有关。
1.遗传因素 SLE存在遗传易感性。SLE同卵双胞胎同患率为24%~58%，相对于2%~5%的异卵双胞胎同患率，是其10倍，这提示SLE有非常明显的遗传倾向 ［8］ 。不同种族的发病率也不尽相同，非洲裔美国人、亚洲人、西班牙裔人群SLE的患病率比白种人高3~4倍 ［9］ 。
SLE的发病与Ⅰ型干扰素信号转导途径密切相关，干扰素主要通过JAK-STAT信号转导并转录激活细胞内的级联信号。研究发现，STAT4中的rs7574865 T＞G的突变可能与SLE有关 ［10］ 。位于X染色体上的IL-1相关受体激酶1（IRAK1）是一种有效的NF-κB激活剂，与SLE有关，这可能与女性SLE高发密切相关，IRAK1（rs3027898）的多态性会增加SLE的易感性。另外，IRAK1在激活NF-κB的过程中，受miRNA146a的靶向调节，因此，miRNA146a（rs2910164）的多态性也会影响SLE的发病 ［11］ 。表观遗传学改变会影响SLE的发病，DNA的低甲基化会导致一些与自身免疫相关的基因过度表达，例如CD11b、CD40L ［12］ 。
2.内分泌因素 SLE女性患者明显多于男性，尤其是育龄期男女SLE患者的比例在1∶9左右，而在儿童和老年人群中，此比例为1∶3，因此，性别相关因素在SLE的发病中具有不可忽视的作用，例如，包括雌激素、催乳素在内的多种性激素可以激活免疫系统，促进淋巴细胞活化。
3.环境因素 紫外线是目前最为明确的可以诱导SLE及皮肤型狼疮发病的环境因素。70%的SLE患者是在暴露于紫外线后发病或复发，在紫外线照射下可以诱导皮肤角质凋亡，在此过程中细胞DNA中胸腺嘧啶二聚物增加，使DNA具有更强的免疫原性，从而更容易激活免疫系统。
4.饮食 对SLE的发病有一定影响。L-刀豆氨酸是苜蓿类植物和发芽的蔬菜中富含的一种芳香族类氨基酸。用紫苜蓿芽喂养的雌性猕猴可以出现狼疮样表现。含有补骨脂素的食物，如芹菜、无花果等可增强SLE患者的光过敏性。蘑菇等蕈类、烟草中含有联胺，也可诱导狼疮样表现。另外，低热量饮食、摄入多不饱和脂肪酸、维生素D 3 对SLE可能具有保护作用 ［13］ 。
5.药物因素 部分药物可以引起狼疮样综合征，如普鲁卡因胺、肼苯哒嗪、苯妥英钠、青霉素、异烟肼等。这些药物的作用机理是药物与DNA或DNA上的组蛋白结合，改变分子结构，或使组织、细胞释放某些抗原物质，刺激机体产生自身抗体，从而引起药物性狼疮。
6.其他因素 感染，尤其是病毒感染是SLE常见的重要诱因。病毒感染时，细胞表面可以出现病毒相关抗原或使细胞成分发生改变；或病毒损伤细胞，导致原本隐蔽的抗原暴露或释放，引起机体产生自身抗体。SLE患者常伴有EB病毒感染，研究发现 ［14］ ，先前发生EB病毒感染与SLE之间存在明显的相关性，EB病毒长期寄生于B细胞中，导致B细胞的活化，激活TLR信号系统，产生大量的干扰素，从而进一步激活自身免疫，使病情恶化。另外，在SLE患者中还能检测出Ⅰ型人类免疫缺陷病毒的逆转录病毒、抗麻疹病毒、抗副流感病毒、抗风疹病毒等的相关抗体。由于SLE的治疗主要以免疫抑制为主，这可以增加感染的风险，因此，目前仍不能明确感染与SLE之间的因果关系。
随着高通量测序技术的快速发展，人们对SLE患者肠道菌群的宏基因组有了较多的发现，例如SLE缓解期患者厚壁菌门/拟杆菌门比例降低 ［15，16］ 。在更进一步的肠道菌群种属研究中发现 ［17］ ，SLE患者尤其是活动期患者，存在肠道菌群多样性的减少，链球菌属和乳杆菌属显著增多，而费氏杆菌属显著减少；同时，链球菌属、弯曲杆菌属与狼疮活性呈正相关，而双歧杆菌属与疾病活性呈负相关。在动物研究中进一步证实了肠道菌群与疾病进展密切相关。狼疮鼠的粪便移植给无菌小鼠可导致其抗dsDNA抗体升高 ［18］ 。另外，在无菌条件下饲养狼疮易感鼠New Zealand Black，可降低血清中γ-球蛋白水平以及减轻肾脏损害 ［19］ 。肠道菌群致病机制可能与肠道屏障破坏 ［20］ ，导致菌群易位尤其是口腔菌群易位有关 ［21］ 。肠道菌群的失调还可激活自身免疫，如激活Ⅰ型干扰素，引起Th17/Treg失衡。
SLE的发病机制尚不明确。一般认为是遗传、环境等因素共同作用的结果。患者的免疫耐受被破坏，在患者体内凋亡细胞释放自身抗原、感染等因素造成分子模拟，可导致TLR等核酸感受器激活，活化树突状细胞等抗原呈递细胞，树突状细胞可以分泌大量Ⅰ型干扰素，进一步激活淋巴细胞，在T细胞和B细胞的相互作用下，B细胞分化为浆细胞，产生自身抗体，引起自身免疫反应，最终导致组织损伤。
1.固有免疫 TLR主要作用是监视与识别各种不同的病原相关分子模式（pathogen-associated molecular pattern，PAMP）。在SLE等自身免疫病中，TLR主要用于识别核酸以及含有核酸的免疫复合物。另外，RIG-1和MDA5作为非TLR依赖的模式识别受体，也能识别核酸成分。TLR7可以识别单链RNA，TLR9主要识别富含非甲基化的CpG的DNA，其都与SLE的发病有关 ［22］ ，当TLR以及非TLR依赖的模式识别受体激活后，可以产生IFN及其他炎症介质，导致SLE的免疫紊乱。其中，Ⅰ型IFN又与SLE的发病密切相关 ［23］ 。
2.适应性免疫 T淋巴细胞和B淋巴细胞的功能缺陷是SLE主要的免疫异常。辅助性T细胞的主要作用是为B细胞激活、分化为浆细胞产生自身抗体提供辅助信号，活化的T细胞表面表达B细胞活化因子（B cell activating factor，BAFF），BAFF是B细胞存活的关键因子，而且对T细胞的激活有共刺激作用，因此，增高的BAFF可以促进T、B细胞的激活，维持自身反应性B细胞的存活，而阻断BAFF也成为治疗SLE可行的治疗手段。
T细胞的不同亚群也存在功能异常，具有免疫抑制功能的调节性T细胞（T regulatory cell，Treg）以及促进炎症和产生IL-17的Th17细胞越来越受到重视，研究显示SLE的病情进展与Treg的消耗以及Th17的增加有关 ［24］ 。同时，SLE患者的细胞因子水平也发生改变，其中IL-2减少是一个重要特征，IL-2对于Treg的分化和维持其功能具有重要作用，因此，补充IL-2恢复患者T细胞平衡也成为一个重要的治疗方法 ［25］ 。
SLE部分器官的病理有一定的特征性表现。SLE及盘状狼疮等患者的皮损活检可见特征性的界面皮炎。界面是指表皮、真皮的交界面，真皮与表皮交界处有免疫球蛋白沉积，基底层角质细胞受损及真皮表皮交界处、血管周围和皮肤附属器以淋巴细胞为主的炎症。
肾脏病理活检对于SLE的诊断及选择最佳的治疗方案都有重要的作用。狼疮性肾炎（lupus nephritis，LN）病理类型推荐2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会（ISN/RPS）的分型标准 ［26］ ：①Ⅰ型（轻微系膜病变LN）：肾小球形态学正常，免疫荧光系膜区可见免疫复合物沉积，不伴肾损伤的临床症状。②Ⅱ型（系膜增生性LN）：系膜细胞增生或基质增加，伴系膜区免疫沉积物；电镜或免疫荧光可见孤立性上皮下或内皮下沉积物。③Ⅲ型（局灶增生性LN）：50%以下肾小球表现为毛细血管内或血管外节段或球性细胞增生，通常伴有节段内皮下，伴或不伴系膜区免疫沉积物。④Ⅳ型（弥漫增生性LN）：50%以上肾小球表现为毛细血管内或血管外节段或球性细胞增生，伴弥漫内皮下，伴或不伴系膜区免疫沉积物。⑤Ⅴ型（膜性LN）：光镜和免疫荧光或电镜检查显示球性或节段上皮下免疫沉积物，伴或不伴系膜病变。⑥Ⅵ型（晚期硬化性LN）：90%以上肾小球球性硬化，残余肾小球无活动性病变。
SLE患者多有遗传倾向，中医认为这与先天禀赋不足有关。SLE患者多为育龄期女性，正值经带胎产，而且临床上多伴有脱发、月经不调等症，这些均与肾虚阴亏关系密切。日光暴晒，邪毒侵袭肌表，或外感风寒湿热等邪，痹阻经络，气血运行不畅，导致肢体、筋骨、肌肉疼痛，活动不利；或外邪入里，导致气化不利，津液输布失常，导致水肿；或外邪郁而成毒，导致各种毒邪盘踞体内，损伤脏腑；或情志抑郁不舒，日久郁而化火，煎熬阴液，酿生瘀血、痰浊，阻滞三焦。因此，SLE发病的基本病机是本虚标实，其中以肾虚为本、感受邪毒为标，外感热毒或风寒湿邪蕴久化热成毒，阴液亏耗，瘀血内阻，导致SLE患者出现热毒、肾虚、血瘀等各种证候。
SLE的发病常以面部红斑为首发症状，因此，很多医家认为SLE与阴阳毒、温毒发斑相似，两者大多与感受毒邪相关。阴阳毒首见于《金匮要略·百合狐
阴阳毒病脉证治》：“阳毒之为病，面赤斑斑如锦文，咽喉痛，唾脓血。”阴毒还可见到关节疼痛，后世医家多认为本病是感受毒邪所致，临床表现与SLE相似。面部皮疹还可见到颧疡、颧疽等病证，《医宗金鉴·外科卷上》说：“（颧疡颧疽）此二证发于颧骨尖处，属小肠经，不论左右，初小渐大如榴。发阳分者，由风热而生，初起焮红，浮肿，疼痛，七日即溃，名为颧疡，毒轻根浅易愈；发阴分者，由积热而生，色紫，漫肿，坚硬，麻木，疼痛，三七方溃，名为颧疽，毒甚根深难愈。”这两种疾病也与热毒有关。SLE的皮肤损害还与日晒等导致的火热邪毒有关，如《外科启玄》说：“日晒疮，三伏炎天，勤苦之人，劳于任务，不惜身命，受酷日晒曝，先疼后破，而成疮者，非血气所生也。”以上这些疾病大都以面部皮肤发斑疹为主要特征，多感受火热之邪，或夹风夹湿，火热内蕴而外攻，发于肌肤。风热之邪外袭，伤及脉络，可见红疹；邪热入营，内迫营血，发于肌肤，多见红斑。
除了皮肤损害外，关节肌肉疼痛也是SLE常见的症状，这与痹证类似。《素问·痹论》说：“风寒湿三气杂至，合而为痹也。”若邪气较盛，深入脏腑可造成五体痹，这就是王冰所言：“夫毒者，皆五行标盛暴烈之气所为也。”六淫多为六气发生太过或不及，或非其时而有其气，以及气候变化过于急骤，超过了一定的限度，使机体不能与之相适应，而成致病因素；毒邪则为更盛之六淫等邪气，因此，导致的病证则更为严重。
《素问·通评虚实论》指出：“精气夺则虚。”正气亏虚，在SLE中主要表现为肾虚。本病多发于育龄期女性，肾藏精，主生殖，胞络系于肾，经带胎产亦有赖于肾精，稍有不慎，皆可造成肾虚。《经效产宝》指出：“若产育过多，复自乳子，血气已伤。若产后血气未复，胃气已伤，诸证蜂起。”《景岳全书·妇人规》说：“妇人因情欲房事，以致经脉不调者，其病皆在肾经。”若月经过多，冲任不固，经血失于制约，亦可导致肾虚。SLE患者具有一定的遗传倾向，此多为先天禀赋不足，肾气亏虚有关。SLE初发时多表现为热证，火热日久伤阴，多可伤及肾阴；SLE病情缠绵日久，久病皆可伤肾。另外，SLE的治疗多以糖皮质激素为基础药物，糖皮质激素性味辛热，伤津耗气，长期使用一般先伤及肾阴，然后进一步伤及肾气、肾阳，最后导致阴阳两虚。
肾为先天之本，藏五脏六腑之精，亦可滋养其他脏腑。若肾虚，会影响其他脏腑，如先后天不能相互资生，导致脾肾两虚，可见于疾病后期，如患者出现全身水肿、按之不起，多见于脾肾阳虚证。金水不能相生导致肺肾两虚，肺失宣降，见胸闷气急、干咳少痰。乙癸同源，肝肾亏虚也常并见。心肾既济失调，导致心肾不交，可见心烦、失眠、口腔溃疡等症。
SLE可以伤及全身各个脏器，脏腑功能失调可以导致机体产生多种病理产物，进一步影响脏腑功能。如SLE患者常可出现水肿，这与水液运行不利有关。人体的水液运行，有赖于脏腑气化，一般认为与肺、脾、肾的关系密切。肺为水之上源，感受外邪后，风水相搏，肺失宣肃，不能通调水道，膀胱气化不利，可发生水肿。脾主运化水湿，感受风湿或寒湿之邪，脾阳被困，或劳倦伤脾，水湿内停，亦可见水肿。肾为元阳之脏，蒸腾津液，肾阳虚衰，水湿不能蒸化，水液泛滥肌肤，故成水肿。《景岳全书·肿胀》指出：“凡水肿等证，乃肺、脾、肾三脏相干之病。盖水为至阴，故其本在肾；水化于气，故其标在肺；水唯畏土，故其制在脾。今肺虚则气不化精而化水，脾虚则土不制水而反克，肾虚则水无所主而妄行。”
SLE患者还可出现癫痫、头痛、头晕等神经系统症状，一般认为这与风、痰等密切相关。《丹溪心法·痫》说：“无非痰涎壅塞，迷闷心窍。”SLE患者癫痫、头痛等的发生多为脏腑功能失调，痰浊内阻，气机逆乱，风阳内动，蒙蔽清窍所致。SLE多表现为热毒炽盛、阴虚内热证候，如《临证指南医案》说：“内风乃身中阳气之变动。”体内阳气变动多见热极生风、阴虚动风、血虚生风、肝阳化风等，故《素问·至真要大论》说：“诸暴强直，皆属于风。”因此，癫痫、头痛等多见于风痰。
血瘀也是SLE的重要病因病机，热盛伤阴，煎熬阴血而成瘀，可见红斑日久色暗、月经量少有血块等；风寒湿邪痹阻经络，血得寒则凝，常见雷诺现象、网状青斑等；疾病后期，病多以虚为主，气虚无力推动血液运行，亦可导致血瘀。部分实验室检查如甲皱微循环（异形管袢增多、流速减慢、红细胞聚集）、血液流变学（浓、黏、凝聚）等变化都与瘀血有关。
另外，药邪也是SLE重要的继发病因之一。因为SLE的治疗药物大多具有一定的毒副作用。如最常用的糖皮质激素，中医认为其性味辛热，大剂量短期使用可伤阴，长期使用容易耗气；环磷酰胺，常伴有生殖毒性，雷公藤长期使用也具有生殖毒性，可造成不孕不育。中医一般认为这类药物耗伤正气，可导致肾虚血瘀。