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第十一节
中西医临床研究进展

一、中医临床辨治

(一)中医辨证分型

RA的中医病机,如朱良春所述:以其人阳气先虚,病邪遂乘虚袭踞经隧,壅滞经脉,深入骨骱,胶着不去而发为本病 [76] 。路志正则认为:其人肝肾不足、营卫俱虚,复因感受风寒湿热之邪,导致气血凝滞不通,痹阻经络而发为本病。总之,各医家对RA的病机认识有所差异,治法也各有不同。冯兴华认为,“邪气”痹阻关节是引起本病关节肿胀的基本病因病机,外感风、寒、湿、热等六淫之气,“痰”“瘀”等病理产物,外邪入里“内生五邪”皆为“邪气”,因此在本病活动期,应以“祛邪”为基本治疗原则,根据邪气的不同来辨证选方,在祛邪的同时又强调扶正。刘健认为,本病的根本内因为脾虚湿盛,高度概括本病的基本病机为“脾虚湿盛,气血不足,痰瘀互结”,三者互为因果,导致病情缠绵不愈,且脾气充足,人体禀赋才健全,此为抵抗外邪的关键因素;本病的重要外因为寒、湿、痰、瘀等邪实互结,正虚则外邪易侵犯机体且相兼致病。金实认为湿邪在本病发病过程中起重要作用,湿邪贯穿于RA病程始终。周乃玉认为,肝脏疏泄失常,升降失司,在RA的发病中起着重要的作用,因此特别重视气机,强调从肝论治,调气和血。张相宏认为,营卫系统类似于免疫系统,营卫逆乱是RA的核心病机,轻者营卫不和,成为RA发生的浅层病机,重者营卫分离、邪化、流注,成为RA发生的深层次、本质的病机。营卫的邪化、流注还并发正气内伤及痰瘀蓄积,它们反过来加重了RA病情。王振亮认为,肝血不足为RA主要内因,而肝失疏泄也参与了RA的发病过程。

(二)经典方剂联合辨治

关于本病的具体分型尚未完全统一,多在传统中医理论基础上结合自身临床经验进行辨证分型治疗。娄玉钤将风湿病分为“正虚、邪实、痰瘀”三大证候,用药强调“扶正不碍祛邪,祛邪勿伤正气”。如益气药多选用黄芪,既益气又通络;活血药多选用丹参,既活血又养血;清热药多选用忍冬藤,既清热又通络。选方用药不离虚、邪、瘀。彭江云主张分为风寒湿痹、风湿热痹、寒热错杂、肝肾亏虚、气血亏虚,分别选用黄芪防己汤、竹叶石膏汤、桂芍知母汤、独活寄生汤、补中桂枝汤之类加减。田维君认为,体虚感邪是RA发病的内因,风寒湿邪是发病的外因,经络痹阻是发病的主要病机,由此将本病分为风湿阻络、寒湿阻络、湿热阻络、气血虚弱、肝肾阴虚、阳气不足6型,治疗时分别用防风汤加减、乌头汤加减、白虎加桂枝汤和三妙散、黄芪桂枝五物汤加减、六味地黄汤加减、真武汤加味。刘维 [77] 主张将本病分为风湿痹阻、寒湿阻络、湿热瘀阻、痰瘀痹阻、气虚血瘀、肝肾亏虚6个证型,分别选用羌活胜湿汤、乌头汤、宣痹汤合玉女煎、涤痰蠲痹汤、圣愈汤、独活寄生汤等方剂加减化裁治疗。沈晓燕根据关节的局部表现分四型论治 [78] ,其中风湿证用麻杏苡甘汤、寒湿证用麻黄加术汤、湿热证用越婢加术汤、湿瘀证用桂枝茯苓丸;又根据其全身表现分为五型论治,其中湿热蕴结证首选茵陈五苓散、寒湿困阻证首选甘姜苓术汤、气血不足证首选黄芪桂枝五物汤、肝肾亏虚证首选金匮肾气丸加减化裁、寒热错杂证首选桂枝芍药知母汤。

(三)外治法联合辨治

钟丽等 [79] 选用肿胀、疼痛关节局部阿是穴离子导入正清风痛宁注射液,能显著减轻患者四肢关节肿胀、疼痛程度。江武等 [80] 采用针灸治疗RA,选穴以膀胱经、督脉和局部穴为主。钟祖健等 [81] 采用针灸治疗RA,以局部取穴为主,早期可配脾俞、胃俞、膀胱俞,中晚期可配肝俞、肾俞、大杼、膏肓俞、关元等穴,缓解期可配气海、关元、足三里、神阙等穴。任永霞 [82] 应用针刺结合梅花针治疗RA,治疗原则以疏通经络为主,佐以祛风除湿活血逐瘀、强筋骨通利关节。此外,针刀松解术、中药蜡疗、中药熏蒸、推拿、三棱针点刺、穴位贴敷、穴位注射等中医特色外治法也均取得令人满意的临床疗效。

目前,中医药治疗在RA的辨治、立法、遣方、用药方面得到了较广泛和良好的发展,取得了较好的疗效,并具有较高的安全性,体现出了良好的应用前景。随着临床和基础研究的逐步加深,RA的治疗将逐步完善。在此背景下,中医药的标准化及评价体系亟待建立,使之更具有客观性、可推广性。

二、方药与药理研究

(一)单体及中药制剂研究进展

目前,人们对抗RA中药的研究主要集中于两个方向:一个方面是对其有效成分进行分离,提取出高纯度单体物质,如自雷公藤中提取出雷公藤甲素、青风藤中分离出青风藤碱;另一个方向则是将有抗RA作用的药物制成方剂。研究显示,雷公藤(雷公藤多苷)、青风藤(青藤碱)、白芍(白芍总苷)、附子(乌头碱)、山茱萸(山茱萸总苷)、青蒿(青蒿素)、川芎(川芎嗪)、苦参(苦参碱)、秦艽(秦艽碱)、尪痹片(复方制剂)等治疗RA有独特的优势,既有抗炎、镇痛作用,又具备免疫抑制及免疫调节效应。

(二)方药药理举例

1.桂枝芍药知母汤 桂枝芍药知母汤具有散风寒、除湿热功效。主治风湿相搏,骨节疼痛或骨节肿痛,脚肿更甚,晕眩气短,温温欲吐等。桂芍知母汤可降低血清中CIA大鼠血清中TNF-α、MMP-2及MMP-9水平,减少关节局部滑膜炎和软骨的破坏,对Ⅱ型胶原蛋白诱导大鼠关节炎具有一定的治疗作用 [83] 。动物研究显示,桂芍知母汤各剂量组及激素组TNF-α、MMP-2及MMP-9含量与模型组相比均显著降低( P <0.05, P <0.01);与激素组相比,桂芍知母汤组与其无显著差异 [84]

2.黄芪桂枝五物汤 黄芪桂枝五物汤具有调养荣卫、祛风散邪、益气温经、和血通痹之效,主治血痹。动物实验研究显示,黄芪桂枝五物可以调节机体免疫低下状态,并通过调节细胞因子IL-4及下游细胞因子iNOS、HIF-1α、TGF-β1等细胞因子水平的变化,对关节炎软骨细胞起正向修复作用 [85]

3.防己黄芪汤 防己黄芪汤具有益气祛风、健脾利水功效。有动物实验研究防己黄芪汤的抗炎镇痛作用,比较防己黄芪汤合煎与分煎的药效差异,结果显示:防己黄芪汤合煎与分煎都有明显的抗炎和镇痛作用,防己黄芪汤合煎与分煎在抗炎镇痛方面比较差异无统计学意义。

4.雷公藤 本品有较强的祛风湿、活血通络之功,为治风湿顽痹要药,苦寒清热力强,消肿止痛功效显著,尤宜于关节红肿热痛、肿胀难消、晨僵、功能受限,甚至关节变形者。可单用内服或外敷,能改善功能活动,减轻疼痛。本品的化学成分有70余种,主要成分有雷公藤碱、雷公藤宁碱、雷公藤春碱、雷公藤甲素、雷公藤乙素、雷公藤酮、雷公藤红素、雷公藤三萜酸A、雷公藤三萜酸C、黑蔓酮酯甲、黑蔓酮酯乙、雷公藤内酯和雷公藤内酯二醇等。此外,本品还含卫矛醇、卫矛碱、β-谷甾醇、L-表儿茶酸和苷等。其主要药理作用如下 [86]

(1)免疫抑制作用:雷公藤醋酸乙酯提取物具有显著的免疫抑制作用,能抑制小鼠溶血素抗体生成,减轻胸腺重量。本品能显著减轻甲状腺淋巴细胞浸润程度,诱导小鼠甲状腺细胞凋亡,促进甲状腺滤泡上皮损伤的恢复。本品能抑制B淋巴细胞增殖,促进小鼠脾脏抑制细胞活性,在体外可明显抑制正常脾细胞对ConA的应答,提示本品有可能是通过激活抑制细胞而发挥免疫抑制效应。雷公藤甲素为本品主要有效成分之一,雷公藤甲素具有强的免疫抑制活性,能诱导T细胞凋亡,尤以对体液免疫作用为强,其作用机制与诱导Ts细胞和抑制TH细胞及IL-2分泌活性有关。

(2)抗炎镇痛作用:对于二甲苯所致小鼠耳肿胀及大鼠蛋清性、角叉菜胶性以及佐剂性足肿胀,本品均有显著的抑制作用,并能抑制炎性鼠爪组织中PGE 2 的生成。本品还能抑制棉球所致大鼠肉芽组织增生。此外,本品还有镇痛作用,能减少腹腔注射醋酸或酒石酸锑钾所致小鼠扭体次数,延长热板刺激小鼠痛反应的潜伏期。

(3)促进肾上腺皮质功能:雷公藤醋酸己酯提取物可使小鼠胸腺萎缩,使大鼠肾上腺中维生素C及胆固醇含量明显下降,提高小鼠肝糖原含量,连续灌服1个月可促使大鼠肾上腺皮质明显增厚,肾上腺束状带细胞增生和类脂质分泌,束状带细胞DNA功能活跃。对于佐剂性关节炎大鼠,雷公藤醋酸乙酯提取物可使肾上腺重量增加,肾上腺皮质增厚,血浆ACTH及皮质醇和皮质酮相同程度升高,表明其能兴奋肾上腺皮质功能。临床报道较长时间服用本品的RA患者可见尿17-羟皮质类固醇含量增加,提示增强肾上腺皮质功能可能是本品治疗RA的作用机制之一。

5.青风藤 本品辛散苦燥,有较强的祛风湿、通经络作用。治风湿痹痛,关节肿胀,或风湿麻木,单用即效;亦常与防己配伍,加酒煮饮(《普济方》)。本品藤茎及根含青风藤碱、青藤碱、尖防己碱、N-去甲尖防己碱、白兰花碱、光千金藤碱、木兰花碱、四氢表小檗碱、异青藤碱、土藤碱、豆甾醇、β-谷甾醇、消旋丁香树脂酚及十六烷酸甲酯等。其主要药理作用如下 [87]

(1)抗炎作用:青藤碱新型衍生物能在转录和翻译水平显著抑制炎症因子白介素1β和白介素6的表达,并在适当剂量可使二甲苯致小鼠局部耳水肿减轻,表现出最有效的抗炎活性。

(2)免疫抑制作用:青藤碱对脂多糖以及白介素4诱导下巨噬细胞向M1、M2型极化具有抑制作用,青藤碱对于M1、M2亚型的失衡具有调节作用,有利于维持其动态平衡。

6.秦艽 本品辛散苦泄,质偏润而不燥,为风药之润剂。风湿痹痛,筋脉拘挛,骨节酸痛,无问寒热新久均可配伍应用。其性偏寒,兼有清热作用,故对热痹尤为适宜。本品含秦艽碱甲、乙、丙,龙胆苦苷,当药苦苷,褐煤酸,褐煤酸甲酯,栎瘿酸,α-香树脂醇,β-谷甾醇等。其主要药理作用如下 [88]

(1)抗炎镇痛作用:能够抑制二甲苯致小鼠耳郭肿胀、醋酸致小鼠毛细血管通透性的增加以及小鼠棉球肉芽肿的形成,有较好的抗炎作用,其机制可能与抑制炎性因子的渗出、消除自由基和抑制脂质过氧化有关。秦艽醇提物能降低二甲苯炎症模型小鼠的耳郭肿胀度,对角叉菜胶模型大鼠的急性炎症有一定的抑制作用,提高小鼠的痛阈,减少冰醋酸致小鼠扭体次数。

(2)免疫调节作用:大叶秦艽石油醚部位(QS)、正丁醇部位(QZ)、水溶部位(QW)对弗氏完全佐剂引起的局部炎症和免疫性炎症有抗炎作用;QZ能够抑制ConA诱导的大鼠脾T淋巴细胞增殖。

7.附子 本品辛热升散苦燥,“疏利迅速,开通关腠,驱逐寒湿”,善于祛风除湿、温经散寒,有明显的止痛作用,为治风寒湿痹证之佳品,尤宜于寒邪偏盛之风湿痹痛。本品含多种生物碱:如乌头碱,次乌头碱,中乌头碱,消旋去甲乌药碱,酯乌头碱,酯次乌头碱,酯中乌头碱,3-去氧乌头碱,多根乌头碱,新乌宁碱,川附宁,附子宁碱,森布宁A、B,北草乌碱,塔拉胺,异塔拉定;还含有乌头多糖A、B、C、D等。其主要药理作用如下 [89]

(1)抗炎镇痛作用:川乌能明显抑制二甲苯所致小鼠耳郭肿胀,能显著对抗蛋清所致大鼠足肿胀,能抑制巴豆油所致大鼠炎性肉芽肿增生,减少炎性渗出,能显著减少醋酸所致小鼠扭体次数,延长小鼠扭体潜伏期,明显提高小鼠热板痛阈值。

(2)免疫调节作用:中剂量蜜煮川乌能促进H 22 荷瘤小鼠T细胞增殖,抑制B细胞增殖,增强腹腔巨噬细胞的吞噬活性。

8.尪痹片 本品为复方制剂,主要成分有地黄、续断、附片、独活、骨碎补、桂枝、淫羊藿、防风、威灵仙、皂角刺、羊骨、白芍、狗脊、知母、伸筋草、红花。临床主要用于骨关节炎、骨质疏松症、强直性脊柱炎等属肝肾不足证候者。其药理作用如下:本品能显著抑制醋酸致小鼠扭体反应,抑制醋酸所致小鼠毛细血管向腹腔的渗出及二甲苯所致小鼠耳肿胀程度;同时,显著抑制结核分枝杆菌诱导的RA大鼠足爪肿胀度,降低血清TNF-α及滑膜IL-1β、IL-6水平,升高滑膜IL-10水平;降低关节滑膜血管内皮生长因子水平,抑制关节炎症反应及滑膜新生血管形成;并能显著抑制炎症细胞的浸润和滑膜增生,减轻软骨损伤程度,对实验性类风湿关节炎的滑膜及关节软骨具有较好的保护作用。 RxqNIF+N9tzhW5gzNH1qS5w9CaXh7ZM8L9dWUt6C9A8bOaTMXo+digxjw0zN4f5D

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