中西医结合治疗对于RA疾病的改善优于单纯中医或西医治疗,并可减少不良事件的发生 [52] 。中西医协同是未来治疗的趋势,具有广阔发展前景。
辨证是中医临床诊疗的关键环节。证候辨识决定立法遣方用药方向及临床诊疗结局,临床辨证准确性因人而异。近年研究表明,某些实验室指标、影像学指标具有RA证候指向意义,在临床诊疗过程中,参考客观辅助检查结果进行中医辨证,有助于提高遣方用药精准性,获取更好的临床疗效。
高DAS28评分、ESR、CRP滴度作为RA病情活动指征,在热证诊断中价值为众多研究所公认,可作为RA中医证型风湿热痹型临床辨证的客观化参考 [53] 。免疫学指标方面,高抗CCP抗体预示发生血瘀证及热证骨侵蚀的风险 [54] 。凝血指标方面,热证外周血D-二聚体、纤维蛋白原、血小板、凝血/纤溶指标显著高于寒证,且与DAS28评分、CPR、ESR呈正相关 [55] 。彩色多普勒血流信号分级对热证高度特异,多普勒超声下血流高信号是热证的直观表现 [56] 。关节积液和PD积分>1.5可作为RA的热证的量化指标,尤其是PD积分>1.5对热证诊断特异性和敏感性分别达80.8%、93.3% [57] 。X线下,关节间隙增宽、软组织肿胀为寒证和热证的共性表现,寒证以梭形肿胀为特点,热证多见关节间隙增宽。关节间隙狭窄、关节融合畸形多预示痰瘀互结及虚证 [58,59] 。
目前已有几种研究相对成熟,具有显著抗炎和免疫调节作用的单味中药提取物制剂及其复方制剂应用于临床,如青风藤的主要成分青藤碱,能够抑制滑膜细胞TNF-α、IL-1β和IL-6等炎症因子表达和释放,阻断单核-巨噬细胞亚群对正常组织的损伤与破坏,控制RA进展 [60] ,代表性药物为“正清风痛宁”。白芍的主要成分白芍总苷能够抑制IL-1、TNF-α活性,减少PGE 2 分泌,稳定炎症微环境,进而减轻软骨与软骨下骨破坏 [61] ,代表性药物为白芍总苷胶囊。雷公藤提取物雷公藤多苷通过抑制趋化因子、黏附因子、炎症介质、血管内皮生长因子等直接对抗过度激活的炎症反应,调节T/B淋巴细胞亚群病理性失衡,抑制NK细胞、树突状细胞、巨噬细胞增殖活化,纠正免疫紊乱,且还能影响下丘脑-垂体-肾上腺轴,被誉为中草药激素,代表性药物为雷公藤多苷片。乌头属植物龙头乌头提取生物碱草乌甲素通过抑制巨噬细胞趋化、吞噬、分泌NO能力,降低血清TNF-α、PGE 2 含量等起到抗炎镇痛、调节免疫的作用 [62] ,相应中药制剂为草乌甲素片。以上单味中药提取物抗炎、免疫抑制药理作用明确,临床研究已经证明其疗效及安全性,获国家药监局批准上市,RA确诊者可辨病使用。
多项系统评价表明 [63,64] ,中西医协同治疗能够延长RA达标治疗维持时限。常规治疗中,依据辨病、辨证双重诊断,对病、对证双重治疗的原则,为患者制定理想的个体化治疗策略。如早期病情轻者,先以1种csDMARDs+中药专方+NSAIDs,病情平稳后逐渐撤减NSAIDs;经评估疾病未得到控制者,改为2种csDMARDs+中药专方+NSAIDs,或1种csDMARDs+bDMARDs/tsDMARDs+中药专方,病情重、兼症明显时可配合中医外治法以内外兼治。关节炎处于未分化阶段,用1种NSAIDs+1种中药提取制剂(如雷公藤多苷、青风藤碱、白芍总苷、草乌甲素)治疗,暂不适宜使用DMARDs。
《素问·痹论》言:“风寒湿三气杂至,合而为痹也。”《灵枢·百病始生》曰:“风雨寒热不得虚,邪不能独伤人。”RA病机不外乎正虚、邪实两端。疾病活动期,患者以多关节疼痛急性起病、肿胀、灼热或发冷为主诉,实验室检查可见ESR、CRP升高。中医学认为,邪气盛则实,此期肿、热、冷、实验室指标升高属于邪实的表现,故中医治疗以攻邪为主、扶正为辅,视风、寒、湿、热、痰、瘀邪气偏盛,分别予祛风、散寒、清热、除湿、化痰、行瘀之法,配合西医积极抗炎治疗。疾病进入缓解期,邪气渐消,关节症状不显著,ESR、CRP正常,此时中医治疗当以扶正为主、祛邪为辅,或温阳益气,或滋养阴血,或健脾和胃,或补益肝肾;西医则维持DMARDs和(或)生物制剂方案,并根据定期监测随访结果适时调整方案。
中医辨证论治在辅助激素撤减、减轻激素副作用方面有积极作用。中医理论认为,激素具有“阳热性质”,长期使用轻则伤津耗气,重则灼阴炼液、阴阳两伤。激素使用过程中除阴虚火旺证之外,还可出现寒热错杂、气阴两虚、肝肾亏虚、脾胃虚弱、脾肾阳虚等诸多证型,需根据证型配合对证中药辅助治疗 [65] 。
炎症急性活动期激素用量相对较大,宜配合滋阴清热或和胃降逆的中药。激素撤减期:阴虚火旺者,予知柏地黄丸、虎潜丸;气阴两虚者,予生脉散合六味地黄汤化裁;寒热错杂证者,予桂枝芍药知母汤或黄连阿胶汤加减;肝肾亏虚者,予左归丸、右归丸加减;脾胃虚弱者,予四君子汤、补中气汤;脾肾阳虚者,予真武汤。若撤减过程反复发生上呼吸道感染,予玉屏风散益气固表。激素维持剂量或停用后1~2个月,予活血通络、温补肾阳药,如丹参、鸡血藤、莪术、淫羊藿、菟丝子、肉苁蓉、补骨脂等可促进下丘脑-垂体-肾上腺轴功能恢复和内源性糖皮质激素的分泌。
RA治疗用药复杂,往往需要同时联用多种西药。非甾体类抗炎药、抗风湿药、糖皮质激素均有明确的副作用,长时间用药易造成消化道反应、血液系统受累、过敏、肝肾毒性等药源性损害,使治疗难以为继。中西医协同,发挥中医药增效减毒作用,在减少西药使用量、减少副作用发生方面具有优势。
中药治疗需注意全程配伍顾护脾胃药物,如香砂平胃散、参苓白术散、补中益气丸等中成药可减轻非甾体类抗炎药对胃肠道的刺激;若血液三系降低,可配伍黄芪、人参、阿胶等益气生血之品;皮肤瘙痒、皮疹,可配伍刺蒺藜、地肤子、蛇床子、白鲜皮等疏风止痒;皮肤红斑,配伍紫草、凌霄花凉血消斑;肝功能受损,加用保肝胶囊、百解胶囊;血尿,加用小蓟、仙鹤草清热凉血;小便多、蛋白尿,加用黄芪、金樱子益气固精缩尿。药物继发性高血压,可加用天麻、钩藤、川牛膝、桑寄生平肝潜阳;兴奋失眠,配伍煅龙骨、煅牡蛎、酸枣仁、柏子仁、夜交藤重镇养心安神;水钠潴留,配伍猪苓、茯苓、泽泻利尿消肿。
RA湿热痹阻证D-二聚体、纤维蛋白原、血小板、凝血/纤溶指标显著高于寒证,表明凝血/纤溶系统异常、微循环障碍与RA热证发生发展有着密切联系。赤芍、大血藤、当归、三七等活血药物可抑制血小板聚集,促进微动脉循环,凝血指标高的热证患者宜酌情选用 [66] 。具有相同功效的中药对不同炎症细胞因子调节作用亦各有所偏重,如:南蛇藤、雷公藤、三七、姜黄、附子、川芎、青蒿能够降低TNF-α水平;伸筋草、丹参、栀子下调TNF-α、IL-6;虎杖、栀子下调TNF-α、IL-1β;木瓜下调IL-1、TNF-α、PGE 2 ;秦艽配伍威灵仙对于风湿热痹证镇痛效果优于秦艽、防风配伍,与降低TNF-α、IL-1β、PGE2有关 [67] ;附子与白芍配伍,能显著降低风寒湿痹证IL-1β、IL-6、IFN-γ水平。随着炎症细胞因子检测在临床开展愈发广泛,根据检测指标差异选择具有针对性的药物将有助于快速控制炎症。川芎、阿魏、白花蛇舌草的共有成分阿魏酸钠可下调RAFLS中VEGF的表达以及软骨细胞中MMP-3的表达,抑制血管翳形成,从而改善软骨基质破坏,超声下滑膜血管翳增生严重者可配伍使用 [68] 。RA中晚期,皮下组织和(或)真皮内纤维蛋白样物质聚积导致皮下结节,白芥子、半夏、天南星、夏枯草、猫爪草、全蝎、僵蚕等化痰散结中药具有抗血管增殖、增强纤维蛋白溶解作用,适用于皮下结节的治疗。