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现有研究证明，RA与遗传、免疫、感染、激素、药物、吸烟、创伤、环境等因素有关 ［7］ ，但其根本病因至今尚未明确。其发病可能由单一因素引发，也可能是多因素相互作用的结果。
1.遗传因素 RA是一种遗传相关性疾病，研究发现，主要组织相容性复合体（MHC）及非MHC区域基因与本病的发生可能有一定关系。MHC编码分子的主要功能是将多肽递呈给T淋巴细胞，研究认为内生或环境抗原启动了由T淋巴细胞介导的MHC限制性免疫反应。RA有明显的家族聚集倾向，同卵双生子同时患病的概率为21%~32%，而异卵双生子为9%。人类白细胞相关抗原HLA-DR4/DR1与RA的发病亦相关。因此，遗传因素在RA发病中具有重要作用。
2.感染因素 感染与RA之间的关系是近年来风湿免疫病因学研究的热点问题，甚至有人提出RA可能是遗传易感宿主对感染原反应的一种表现。许多研究发现，RA患者血清中某些病原体特异性抗体增多，并且在关节滑膜或软骨中分离到病原体基因，这也表明感染因素可能参与了RA的发病过程。多种微生物参与了RA的发病，包括细菌、病毒、分枝杆菌、肠道菌群等。EB病毒在人群中的感染是普遍存在的，感染后可终身潜伏在淋巴细胞内，诱导并长期维持IgG/VCA生成。当机体受到某种特定刺激后，抗原与抗体结合形成免疫复合物，诱导IgG变性，变性的IgG成为新抗原刺激机体产生IgM抗体等一系列RA抗体谱。肠道菌群感染已被证实参与了关节炎症的发生，Goto等研究发现肠道共生菌——分节状丝菌能够诱导小鼠固有层中Th17细胞的产生和活化，并且分泌IL-17触发炎症性关节炎和自身免疫反应。牙周病原菌感染也与RA发病有关。
3.激素水平 RA的发病具有明显的性别失衡特点。育龄期妇女及男性性腺功能低下者的发病率高于其他人群。除此之外，疾病严重程度受妊娠及月经周期影响，75%的女性RA患者在妊娠期间病情明显缓解，但在分娩1~3个月后症状加重，甚至有一部分患者是在分娩后发生RA，表明性激素在RA发病中起到一定作用。另有研究证明，雌激素可能通过调控CD16表达介导促炎因子释放，并通过降低淋巴细胞计数、增加成熟辅助性T细胞及细胞毒T细胞等起到免疫调节和诱导炎症反应的作用。Yamaguchi等的研究发现，雌激素可激活ERK-1/2信号通路，抑制滑膜成纤维细胞凋亡，促进TNF-α介导的MMP-3的产生，同时上调CCL13的表达，促进疾病进展。
4.其他因素 RA发病率在不同地区、种族之间呈现出差异，主要原因可能与环境因素有关。另外，创伤、吸烟、情绪刺激、疲劳、寒冷等多种因素均参与了RA发病。
RA的发病机制十分复杂，迄今没有明确结论。一般认为，RA的发生是由遗传、环境因素以及微生物等多方面协同触发的疾病，某种环境因素（如吸烟、微生物感染、创伤、寒冷刺激等）作用于有一定遗传背景的人，引起免疫损伤和修复的病理反应是RA发病及病情演变基础。
1.遗传易感基因 人类白细胞抗原（HLA）DR抗原β链第70~74位氨基酸残基的多态性与RA易感性有密切关系。在该段位置上的氨基酸序列存在QKRRA、QRRAA或RRRAA个体，形成了HLAⅡ类分子带正电荷的P4结合槽，该结合槽对于含精氨酸的肽是不利结合位点，而更容易结合瓜氨酸化修饰后的同一种肽，表现出对RA易感性增高。Ohmura等提出了一种新的自身抗体产生机制：错误折叠的蛋白质与内质网中HLAⅡ类分子结合，被处理后呈现在细胞表面，这种错误折叠的蛋白质/HLAⅡ类分子复合物可以刺激B细胞，诱导自身抗体产生。
2.免疫细胞 多种免疫细胞均参与RA的发病过程。T细胞是滑膜中最重要的炎症细胞，其中大多数为CD4 + T细胞。RA患者的瓜氨酸特异性CD4 + T细胞具有较高的检出频率，且大多数显示为Th1记忆表型。NK细胞在RA的发病中也起着重要的作用。近来研究发现，该类细胞具有强大的细胞因子分泌功能，可引起自身及T细胞、B细胞增殖活化，激发更加强烈的适应性免疫应答。类风湿因子是由B细胞分泌的一种能识别免疫球蛋白Fc片段的IgM抗体，可与B细胞和滤泡树突细胞的Fc受体结合，形成免疫复合物，从而激活自身免疫。此外，粒细胞、巨噬细胞、树突细胞等均参与了RA的发生演变过程。
3.细胞因子 当前研究表明，细胞因子参与RA的发病过程 ［8］ 。TNF-α、IL-1、IL-6等是RA发病重要的促炎因子，主要来源于RA关节滑膜中的单核-巨噬细胞、成纤维细胞，可介导RA全身炎症反应。IL-1通过激活单核-巨噬细胞、B细胞和T细胞释放细胞因子和抗体，在促进破骨细胞分化方面起重要作用。TNF-α表达于破骨细胞前体细胞表面，可刺激滑膜细胞、软骨细胞合成前列腺素E 2 （PGE 2 ）与胶原酶。高水平的IL-1和TNF-α刺激软骨细胞和滑膜细胞产生胶原酶和基质量金属酶（MMPs）等，激活破骨细胞，导致滑膜炎症、骨溶解和软骨的吸收破坏。另外，IL-17、IL-6、IL-8、IL-18等细胞因子也参与了RA的发病，这些细胞因子同时也是RA生物制剂治疗的靶点。
RA的靶器官为滑膜，其基本病理改变为累及周身关节的增生性和侵蚀性滑膜炎，呈进行性病变，终生反复，最终导致关节侵蚀畸形、功能丧失。RA滑膜中以巨噬样细胞增生为主，增生的巨噬样细胞来自骨髓单核-巨噬细胞，而非局部细胞增生的结果，其分泌大量细胞因子，如IL-1、IL-8、TNF-α、TGF-β等，对加重关节的炎症起着重要作用。成纤维样滑膜细胞（FLS）过度增生是造成滑膜增厚的主要原因，FLS也可以产生细胞因子、多种蛋白酶，它们可以通过释放趋化因子招募白细胞进入关节，刺激血管生成，在滑膜炎的初始阶段起着重要作用。滑膜内聚集的细胞大多数为T淋巴细胞，CD4 + T细胞占绝大多数而CD8 + T细胞较少，这种辅助性T细胞的增多及T抑制细胞的降低可能与局部B细胞和浆细胞活性增强及自身抗体合成增多有关。
RA软骨破坏是该病的一大特征，发病后关节滑膜组织及其周围开始发生自身免疫性炎症，产生炎性渗出，多种促血管生成因子被大量释放，导致富有血管的肉芽组织从关节软骨边缘的滑膜向软骨面生长。这些增生的血管和被炎症细胞浸润的肉芽组织称为血管翳，主要组成包括新生微血管、增生肥大的滑膜细胞、多种炎症细胞、机化的纤维组织。肉芽组织得到充足的血液供应，生长迅速，逐渐对关节软骨形成包裹，使其变性和降解，形成“血管翳-软骨交界区”，从而引起骨侵蚀与破坏。
类风湿结节是RA特征性改变。类风湿结节中央是一团由坏死组织、纤维素和含有IgG的免疫复合物沉积形成的无结构物质，边缘为栅状排列的成纤维细胞，再外则为浸润着单核细胞的纤维肉芽组织。类风湿结节主要由三部分构成：第一部分是无定型和嗜酸性的中心坏死区，包括胶原纤维、纤维蛋白、蛋白质及细胞碎片等；第二部分由表达人白细胞抗原（HLA-DR）的巨噬细胞组成，呈栅栏状围绕第一部分；第三部分由包含浸润的慢性炎症细胞的血管周围团块样组织组成。
RA属于中医学“痹证”范畴。《素问·痹论》说：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”又说：“风寒湿三气杂至，合而为痹也，其风气胜者为行痹，寒气胜者为痛痹，湿气胜者为着痹。”此外，本病的发生还与人体正气亏虚、痰浊瘀血阻滞有关。
先天禀赋不足，劳逸失调，饮食调摄失宜、脾胃受损，情志过极，房事不节或肝肾素虚，产后气血亏虚，久病失于调养，年迈体衰，皆可致正气亏虚，化源不足，气血不能畅行，筋骨关节失于气血之温煦、濡养，寒湿之邪乘虚而入，由肌表经过肌腠深入筋骨，导致不荣而痛。肝肾同源，肾精不足，则无以化生肝血，肝虚则血不养筋，筋不能维持骨节之张弛，关节失于滑利，致使筋骨均失所养。以上均强调正气亏虚，气血不足，肌肤失养，腠理空虚，外邪更易乘虚侵袭，筋脉痹阻，痰瘀内生，侵袭关节而成痹证。因此，营卫不和、气血亏虚、阴阳失调、脏腑虚弱是痹证发生的内在基础。
《素问·痹论》指出：“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也。”又说：“不与风寒湿气合，故不为痹。”《杂病源流犀烛·诸痹源流》曰：“诸痹，风寒湿三气，犯其经络之阴而成痹也。”气候变化，乍寒乍暖，居住环境寒冷潮湿，单衣外露，畏热贪凉，冒雨涉水，汗出当风，易遭风、寒、湿等外邪的侵袭，经脉气血为邪气闭阻，运行不利，不通则痛，发为此病。在病变过程中，病邪可因体质、环境等变化而相互转化，如风寒湿郁久可化生湿热，湿热胶着又可伤阴，形成寒热并见、虚实夹杂的证候。风、寒、湿、热等邪气侵袭是痹证发生的重要外在条件。
《医级·杂病》指出：“痹非三气，患在痰瘀。”风、寒、湿、热等邪气侵袭人体，致使气血筋脉痹阻不通，迁延日久，五脏气机紊乱，升降失宜，气血凝滞而成瘀；亦可因痹证日久，肝肾亏虚，精血化生乏源，血为气母，最终导致气血两亏，经脉空虚，由虚致瘀。《类证治裁·痹证》说：“痹久必有瘀血。”清代王清任《医林改错》中也有“瘀血致痹”说。瘀阻津停，气津不布，聚而成痰，或因思虑劳倦过度，伤及脾胃，脾主运化，脾气虚弱，健运失职，输精、散精无力，水湿不运，聚而成痰。凡有所瘀，莫不壅塞气道，阻滞气机，从而使三焦不通，津液不行，输布受阻，聚而成痰。痰瘀互结，形成顽痰恶血，流注关节，侵蚀筋骨，导致关节肿胀变形，顽固难愈。痰浊瘀血既是痹证发生的病因，又是痹证的关键病理产物，决定了本病的病理机转，还是导致痹证反复发作、缠绵不愈的根本原因。
情志失调，肝气郁结，疏泄失常是常见的导致痹病的病因。清代医家罗美在《内经博义》中指出：“凡七情过用，则亦能伤脏器而为痹，不必三气入舍于其合也。”七情过极，气机失和，气血郁滞不通，脉络痹阻，终成痹证。具体言之，气滞可致血瘀，痹阻经络气血而成痹；气郁可化火伤精，精亏邪凑而为痹；气聚可停痰生湿，流注肌腠关节而发病。气机失常，郁而不行是痹证发生的重要基础。