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遗传学说在风湿病的病因认识中占据着重要的地位。现代医学普遍认为，患有风湿性疾病的家族史会增加后代罹患风湿病的可能性，如类风湿关节炎的遗传率约为60%。在芬兰，曾有研究者对类风湿关节炎进行大规模的流行病学调查，发现同卵双生儿RA的患病率为12.3%，异卵双生儿为3.5%。Silman的一项调查也有类似的结果，发现同卵双生儿RA的患病率为15.4%，异卵双生儿为3.6%。HLA-DRB1等位基因与类风湿关节炎的发生关系密切，至少占该病总遗传成分的30%，除此之外，PTPN22、CTLA4、TRAF1-C5、IRF4等其他基因也与RA的发生有关 ［16］ 。在强直性脊柱炎的发生过程中，遗传因素体现得尤为明显。在AS患者中，HLA-B27阳性率高达90%~96%，除此之外，还有13个基因也与该病有很强的相关性，且这些基因显示了IL-23途径与疾病发生之间的关系 ［17］ 。
目前认为，大部分风湿病的发生与细菌、病毒感染有着密切的关系。如反应性关节炎通常由胃肠道或泌尿生殖系统感染所触发。另外，泌尿生殖道感染还会引起强直性脊柱炎的发生。约6%的银屑病性关节炎患者发病前有咽部感染史和上呼吸道感染史。结节性动脉炎的发生与病毒感染有关，如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、微小病毒B19等。EBV、牙龈卟啉单胞菌与类风湿关节炎存在相关性，其中牙龈卟啉单胞菌不仅通过诱导瓜氨酸化而表现出其有害作用，而且还通过诱导NETosis、破骨细胞生成，导致骨骼损伤和全身性炎症的Th17促炎反应等，促进RA的发生与发展 ［18］ 。
部分风湿病属于自身免疫性疾病的范畴，如系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎等。而自身免疫性疾病的发生是由于在某些因素的诱发下，自身免疫耐受状态被打破，自身反应性T细胞和自身抗体对自身抗原产生了异常的免疫应答，造成自身细胞破坏、组织损伤及功能异常。因此，由于自身免疫反应的存在，在许多风湿性疾病的患者中，可检测出诸多的自身抗体，如SLE患者可检测出抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗组蛋白抗体等，其中抗双链DNA抗体是SLE的诊断标准之一，其诊断特异性为90%，敏感性为70%；干燥综合征患者可检测出抗SSA/Ro抗体、抗SSB/La抗体等；系统性血管炎患者可检测出抗中性粒细胞胞浆抗体、抗内皮细胞抗体等；类风湿关节炎患者可检测出类风湿因子、抗环瓜氨酸肽抗体等，其中类风湿因子是B细胞分泌出的IgM抗体，具有识别免疫球蛋白Fc段、形成免疫复合物等作用，并释放趋化因子以及激活补体，使炎性细胞聚集于患者关节中。
除了上述因素外，有学者认为某些风湿病的发生、加重，与内分泌存在一定关系。有调查发现，类风湿关节炎男女比例为1∶2~1∶3，系统性红斑狼疮为1∶9，系统性硬化为1∶3。众所周知，系统性红斑狼疮好发于育龄期女性，且妊娠容易诱发起病或加重病情。有一项以护士为主的健康人群调查发现，口服避孕药和激素替代治疗者发生SLE的危险性增加，并且在接受激素替代治疗期间最高 ［19］ 。绝经后SLE的活动性明显降低，50岁以后首次出现SLE发作的患者，预后通常良好，很少累及重要脏器，主要由于这类患者在首次发作时体内雌激素水平低，其危险性明显低于其他年龄段患者 ［20］ 。在类风湿关节炎中，雌激素的作用存在一定争议。虽然有研究发现，女性RA的发病率和疾病活动度均高于男性 ［21］ ，且膝关节滑液中雌激素的浓度是同性别其他骨关节炎患者的2~2.5倍 ［22］ ，但在绝经后的RA患者中，补充雌激素可改善关节疼痛，抑制红细胞沉降速率，降低疾病活动评分，阻止骨破坏的进展 ［23］ 。
部分风湿病的发生与环境因素存在一定关系，如寒冷潮湿环境、三氯乙烯、二氧化硅、汞、农药、吸烟、紫外线等。如自身免疫性甲状腺疾病与季节变化、甲状腺辐射损伤有关。紫外线照射、吸烟和药物是与SLE发病相关的公认的环境因素，另外，吸烟还影响RA的发生。在系统性红斑狼疮中，暴露于吸烟环境中的有毒成分（如焦油、尼古丁、一氧化碳、多环芳烃和自由基）可诱导氧化应激，直接损害内源性蛋白质和DNA，导致基因突变和基因激活，同时刺激B和CD4 + T细胞表面CD95的表达，潜在诱导自身免疫，并增加促炎因子的产生 ［24］ 。日本曾有一项病例对照研究显示 ［25］ ，吸烟与细胞色素P450 1A1 rs4646903基因型单独或与谷胱甘肽转移酶M1缺失基因型相结合，可显著增加系统性红斑狼疮的风险。
六淫之邪是风湿病的主要外因。《素问·风论》曰：“风者，百病之长也，至其变化，乃生他病也，无常方，然致有风气也。”风为百病之长，六淫之首，易夹杂寒、湿等邪，侵犯机体，痹阻关节，从而导致风湿病的发生，正如《素问·痹论》记载“风寒湿三气杂至，合而为痹也”。风、寒、湿三邪致病，其症状各有异，风邪胜者为行痹，寒邪胜者为痛痹，湿邪胜者为着痹。风性清扬开泄，善行而数变，故行痹常表现为四肢关节游走性疼痛。寒为阴邪，其性凝滞收引，脉道涩滞，气血不畅，不通而痛，故痛痹往往表现为关节局部冷痛，正如《素问·痹论》记载：“痛者，寒气多也，有寒故痛也。”湿性重浊黏滞，流注关节，阻碍气血运行，故着痹表现为关节疼痛重着，痛处不移。然而，风、寒、湿邪往往兼夹着侵袭人体。如风邪与寒邪合至，痹阻关节经络，多表现为肢体关节冷痛，其疼痛或游走或停滞，且遇寒疼痛更甚，得热则痛减。再如寒湿之邪侵袭人体，阻滞关节经络，使阳气失布，气血阻滞，出现四肢关节疼痛重着，且疼痛固定不移。
关于热邪致病，古代医家亦有论述。虽然，“热痹”一词最早可见于《黄帝内经》，但《华氏中藏经》则明确在痹病分类中提出“热痹”。《素问·四时刺逆从论》曰：“厥阴有余病阴痹，不足病生热痹。”《华氏中藏经·痹论》记载：“痹者……而有风痹，有寒痹，有湿痹，有热痹，有气痹。”热邪一般不单独导致风湿病，往往依附于湿浊、瘀血等因素。关于湿热之邪导致风湿病，《金匮要略》《温病条辨》中有相应论述。如《金匮要略·痉湿暍病脉证治》指出“病者一身尽疼，发热，日晡所剧者，名风湿”。《温病条辨·湿温》曰：“湿聚热蒸，蕴于经络，寒战热炽，骨骱烦疼，舌色灰滞，面目萎黄，病名湿痹，宣痹汤主之。”湿热之邪痹阻关节，可见四肢关节红肿热痛，且病程缠绵难愈。在类风湿关节炎患者中，湿热痹阻证较为常见。巩勋等 ［26］ 采用横断面调查研究方法，对全国18个中心的1388例RA患者进行统计分析，发现湿热痹阻证占44.16%。
除了风寒湿热之邪外，燥邪亦可导致风湿病的发生。关于燥邪致病，古代医籍及医家论述颇多，如《素问·阴阳应象大论》记载“燥盛则干”，《医方集解·润燥之剂》记载“燥在外则皮肤皱揭，在内则津少烦渴……”。国医大师路志正教授提出“燥痹”病名，与干燥综合征的病机、病症颇为一致。燥邪之生，或外感，或内生。如燥邪从外侵袭机体，亦或风热之邪侵犯，伤津耗液，津液干涸而经脉痹阻，而见关节疼痛、口唇干燥、目干泪少等症状；或素体肝肾阴虚，气血生化乏源，津液枯燥，经脉气血痹阻，而见上述诸症。
营行脉中，卫行脉外，阴阳相贯，营卫气血调和，则邪气不入；若营卫不和，则邪气易乘虚而入，侵犯机体。因此，营卫失调是风湿病发生的重要病机之一，如《金匮要略·中风历节病脉证并治》所载：“营卫不通，卫不独行，营卫俱微，三焦无所御，四属断绝，身体羸瘦，独足肿大，黄汗出，胫冷，假令发热，便为历节也。”若先天禀赋异常或素体亏虚，营阴不足，卫气虚弱，或起居不慎，寒温不适，或劳倦内伤，则外邪乘虚而入，气血阻滞，不通则痛，故项背不舒、骨节疼痛。现代医学的硬皮病，中医亦称为皮痹，是由于营卫失和，风寒湿邪乘虚侵袭肌表，则见皮肤冷痛、发硬、麻木。正如《诸病源候论·风病诸候》所云“风不仁者，由荣气虚，卫气实，风寒入于肌肉，使血气行不宣流，其状搔之皮肤，如隔衣是也”。
营卫与气血在生理功能上相互依赖，气血调和，营卫之气才能发挥濡养、调节、卫外的功能。因此，气血失调也是风湿病发病的病机之一，正如《金匮要略·中风历节病脉证并治》记载“少阴脉浮而弱，弱则血不足，浮则为风，风血相搏，则疼痛如掣”。气血失调，一者是气血不足，二者是气滞血瘀。《灵枢·百病始生》云：“风雨寒热不得虚，邪不能独伤人。”气血不足，卫外不固，风雨寒热之邪乘虚而入，流注筋骨血脉，而见关节疼痛、皮肤麻木不仁。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》亦指出“夫尊荣人，骨弱肌肤盛，重因疲劳汗出，卧不时动，加被微风，遂得之”。《类证治裁·痹证》记载：“诸痹，良由营卫先虚，腠理不密，风寒湿乘虚内袭，正气为邪气所阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”因此，气滞血瘀，关节筋脉阻滞不通，可致关节疼痛不适。
脏腑功能失调，是风湿病发生、发展的另一个重要因素，也是疾病内传脏腑、经久不愈的原因之一。
《素问·痹论》指出，五体痹久延不愈，导致正气亏虚，复感于邪，而成五脏痹。然而，除了五体痹外，饮食不节、情志失调、房事不节等因素亦可导致脏腑内伤。若肺卫不固，复因形寒饮冷等病邪，导致肺气郁闭，肺失宣降，而见胸闷气促、咳嗽等症，乃生肺痹，可见于类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、皮肌炎、硬皮病等累及肺脏者。若素体心阳不振，复感寒邪，进一步损伤心阳，可见胸闷、心慌心悸等症状，而生心痹，可见于系统性红斑狼疮、类风湿关节炎累及心脏。脾痹者，主要表现为脾胃运化功能障碍，一者气血生化乏源，气血不足；二者水液运化失常，酿生痰浊，均可影响风湿病的发生与发展。肝主筋，肾主骨，且风湿病最常见的症状为关节疼痛，故肝肾两脏在风湿病中发挥重要作用。若肝肾不足，痰饮、瘀血等病邪更容易侵犯关节筋脉与骨质，部分风湿病后期可见骨质破坏、关节畸形。
清代董西园在《医级·杂病》中记载“痹非三气，患在痰瘀”。痰瘀之邪不仅仅是机体在病邪作用下的病理产物，同时还可以作为病因进一步作用于人体，导致风湿病病程缠绵，病情加重。《医宗必读·水肿胀满论》记载“脾土主运行，肺金主气化，肾水主五液。凡五气所化之液，悉属于肾；五液所化之气，悉属于肺；转输之脏，以制水生金者，悉属于脾”，指出津液的运行输布与肺、脾、肾三脏密切相关。肺主行水，为水之上源，若风寒袭肺，肺失宣降，肺气郁闭，聚津成痰；脾主运化水湿，若诸邪侵犯脾胃，脾失健运，水液运化失常，聚成痰湿；肾者主水，调节水液，若患者病程日久损伤肾阳，肾阳失于蒸化水液，则为水肿。瘀血内生，一者，痰浊既生，影响气的运行，气行不畅，则血行不畅，而生瘀血；二者，风湿病病程日久，内及五脏，五脏气机失调，升降无序，而生瘀血。痰浊与瘀血交阻，痰瘀乃成。
在风湿病中，痰瘀之邪侵犯机体，造成多种病变。若痰浊流注关节，则主要表现为关节胀滞麻木、活动不利；若以瘀血为主，脉道阻塞，血行不畅，不通而痛，主要表现为关节疼痛，且疼痛以刺痛为主，病程往往较长。痰瘀之邪共同作用，侵犯肌肤，则见痰核硬结、皮下结节；若流注关节，则关节肿胀疼痛；若病程日久，痰瘀深著筋骨，则关节畸形、屈伸不利，正如类风湿关节炎患者，若病情控制不佳，后期可见关节梭形肿胀、尺侧偏斜、天鹅颈样畸形、纽扣花样畸形等；痛风患者会出现各种痛风结石。
系统性红斑狼疮的发生存在一定的遗传因素。家族聚集研究表明，SLE患者的兄弟姐妹患该病的相对风险更高，与双卵双胎相比，单卵双胎更易同时患SLE。最近的遗传研究已鉴定出多种SLE常见的遗传危险因素，其中最强的是在6号染色体的MHC区域，但也包括TNIP1、PRDM1、JAZF1等其他基因 ［27］ 。遗传因素相当于中医学的先天禀赋。范永升教授 ［28］ 认为，本病的病因病机为禀赋不足、肾精亏损为本，外界热毒之邪、瘀血阻滞为标。因此，先天禀赋不足，素体肝肾阴虚，更易感受热毒等邪气，而致SLE的发生。
紫外线照射是皮肤性红斑狼疮的常见诱因，其光敏率为81%，其内在的机制可能是紫外线诱导角质形成细胞凋亡，产生炎性因子和暴露自身抗原 ［29］ ，从而导致疾病的发生和病情的进展。明代《外科启玄》记载：“日晒疮，三伏炎天，勤苦之人，劳于任务，不惜身命，受酷日晒曝，先疼后破，而成疮者，非血气所生也。”其描述颇似皮肤性红斑狼疮的表现，盛夏酷暑之季，紫外线盛烈，肌表感受光热毒邪，则出现皮肤红斑、皮疹。
系统性红斑狼疮患者体内存在多种针对自身DNA和组蛋白的抗体，形成抗原-抗体免疫复合物，沉积于皮肤、肾脏、关节等部位的血管，激活补体，造成组织损伤，其过程中产生的免疫复合物、攻膜复合物（MAC）和过敏毒素（C3a、IL-1、C5a）所造成的血管炎，TNF等引起的发热，中医认为，其表现由热毒之邪所致 ［30］ 。热毒之邪，或从外感，或从内生，侵犯皮肤血脉，而见斑疹鲜红、发热、面赤、口渴、烦躁等症状。
调查研究发现，环境因素对RA患病有重要的影响。《素问·痹论》曰“所谓痹者，各以其时重感于风寒湿之气也”，指出不同类型痹证的发生发展与所处的环境因素有关。若久居潮湿、寒冷、冷热交错的环境，机体更易感受风、寒、湿等邪，邪气痹阻经络，导致类风湿关节炎的发生；且相较于寒湿阴冷的环境，阳光充足、温度较高、湿度较低的环境，RA患者的疾病活动度相对较低。另外，不同的季节与时令也会影响本病的发生与发展。如秋、冬季节更容易发生本病。不同时令所患RA的临床症状亦各有不同，如春季多风，冷热交替，风气盛，主要表现为四肢关节游走性疼痛；夏季暑热，其气候多为湿热，故以关节红肿热痛为主；冬季多寒，往往表现为关节局部冷痛。气候环境因素不仅影响RA的发生，同时还影响中医证型的分布。李延婷等 ［31］ 选取类风湿关节炎中医数据中心1411例，探讨气象要素（海拔、温度、湿度）对中医证候分布的影响，以湿度为例，相较于干旱区和湿润区，半湿润区RA患者占57.62%，且证型以湿热痹阻证最为多见。
路志正、焦树德等名医认为，内生的痰瘀之邪是类风湿关节的重要病机，痰浊与瘀血相互胶结，凝聚筋骨肌肉关节不散，导致关节疼痛畸形，甚至痿废不用。现代研究发现，在RA中，痰瘀之邪与增生的滑膜和血管翳密切相关。有研究者通过观察RA患者血液流变学指标，发现RA患者的瘀血指标与血液流变学指标密切相关 ［32］ 。另外，处于活动期的RA患者痰瘀证积分与腕关节滑膜的厚度、血流信号评分、关节积液量呈正相关 ［33］ 。
干燥综合征的其中诱因之一为丙型肝炎病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒等病毒感染，其与遗传、免疫等因素共同作用，导致泪腺、唾液腺等外分泌腺体存在淋巴细胞和浆细胞的局灶性浸润，出现腺泡萎缩、消失。中医认为，该病由先天禀赋异常，素体阴虚，加之外感温热燥邪，或外感风寒化热，损伤津液，口目失于濡养，而见口干、眼干诸症。
西医学认为，痛风是由高尿酸血症引起的关节炎症，尿酸盐结晶沉积于关节及其周围的软组织等部位，导致部分血管扩张及内皮通透性增高，血浆渗出、炎性介质聚集等炎症反应，引起受损部位出现红肿热痛等表现。有研究表明，痛风也存在一定的家族遗传性。在一项GWAS研究中，鉴定出28个基因位点与尿酸有关，其中部分与痛风相关，如COMT、LRP2变体等 ［34］ 。多元回归分析显示 ［35］ ，痰湿体质对血尿酸水平的影响最大，且呈正相关。中医学认为，体质存在一定的遗传性，痰湿体质亦不例外。痰湿体质可因先天禀赋异常而致，或人们喜肥甘厚腻，损伤脾胃，运化失常，痰湿内生，郁久化热，而生湿热之邪，可见尿酸盐结晶、渗出炎症，痹阻关节经络，则见关节红肿热痛。
在系统性硬化中，雷诺现象、甲床襞微循环中毛细血管密度减少及结构变异较为常见，表明血管调控失衡、微血管循环异常可能是本病形成的最早表现，而血管病变、血液流变学改变可进一步加剧皮肤及内脏器官受损。现代血液流变学相关指标也表明 ［36］ ，SSc患者红细胞聚集性增强，血液流速减慢，循环瘀滞，引起皮肤缺血、缺氧，导致组织间血液灌注不足。上述一系列改变颇似中医学的“瘀血”这一病理因素。诸多医家 ［37，38］ 亦认为，瘀血是SSc疾病发生和进展的重要因素。皮肤的荣润依赖于气血的濡养，若瘀血凝滞，脉络不通，气血运行受阻，不能畅达于肌表而致皮肤失养，出现雷诺氏现象、皮肤萎缩；瘀血停滞于皮肤，则见皮肤肿胀、硬化。