第三节
中成药效应机理

一、中成药效应之谜

中成药的效应之谜就在于中成药中复杂的化学成分，是如何对疾病发挥功能效应的，是如何在现代医学学科中的生理、病理及代谢变化相应指标中进行调节的。中成药效应本质就是解析其如何在现代医学科学中发挥疗效的，研究的结果就是多成分与现代医学微观的靶点、途径之间多层次或网络化关系。此外，中成药的不良反应从本质上来讲也是属于中成药效应的范畴，其研究的思路与方法和效应研究基本一致。

中医药理论与现代医学理论是完全不同的医学体系，二者间存在巨大的差异性。另外，与化学药的单一成分不同，中成药是含有数量众多、结构类型不同的复杂成分体系。同时又因为中成药的功能主治与现代医学生理、病理、代谢、分子生物学等之间存在着现代科技的鸿沟，所以需要解析清楚“中药复杂成分体系→功效成分群”“机体复杂系统→功效靶点群”之间网络化的相互作用关系和特点，来弥补中间缺失的部分。其中“功效成分群”是与疗效配送功能的靶点群及成分群集成的多维间关联或网络效应的物质总和，是中成药效应机理研究的关键，也是中成药疗效的物质解码（图2-2）。

二、中成药效应机理研究

解码中成药是在继承中医药理论、发扬中医药制药特色的基础上，运用现代科学技术，围绕其功能主治、对接微观作用成分与效应靶点，解析“多成分”与“多靶点-多途径”的整体“网络效应”，诠释中成药疗效的科学内涵。

中成药是中医理论治病的载体，是中医传统理论的结晶。虽然中医与西医的理论治法不同，但中成药的功能主治与西药的疗效是比较容易贯通的，正是由于中成药不同于单味中药，其功能主治尤其是主治，是中西医对接的关联点，也是最有希望跨越中西医鸿沟进行现代生命科学研究的突破点。中成药效应研究是中药对人体产生治疗效应的物质基础及其作用机制，物质基础与药理效应缺一不可。

对于药物的特征来说，中成药物质研究的关键密码是“多成分-多靶点-多途径-网络化效应”的物质基础。从中成药的疗效来说，其本质是其所含的药效成分，与化学药的单一成分不同，中成药是含有数量巨大、结构复杂的成分复杂体系，有些成分是完全无用的杂质，如纤维、糖甚至小分子成分，而有些成分是明显对治疗发挥了作用，甚至对疗效发挥了直接的主导作用，而也有些成分是反向作用或毒副作用。因此中成药关键密码就是中成药所含的对功效发挥作用与贡献的成分集群，称之为“功效成分群”。

功效成分群是解码中成药的核心，但同时又因为中药材成分的复杂性且有效成分在药材中占比相对较低，所以认识中药的无用成分甚至是有害成分同样重要。只有通过解码同时科学认识了中药中的无用成分、功效成分群与有害成分，才能在中成药的生产中达到安全、有效、质量可控。其中，功效成分群与有害成分决定了中成药的有效性与安全性，它们都是生产过程中需要精准控制的目标成分，但与化学药不同的是，中药的有效成分并非单一化学物质，往往是一类或几类物质甚至是多类同系物的总和，这就导致实际应用中无法对每一个成分都进行监控。不过，在中药的活性成分中往往会有一个或多个含量较高的主要成分，可作为生产全过程中精准控制的标志物质。以功效成分群为主体的标志物质才能作为关键质量品质的评价指标，并准确、快捷地应用到生产全过程的质量保障体系中，才能极大地保障中成药的安全性、有效性和均一稳定性。

（一）功效成分群解析

中成药的“功效成分群”解析，是中医药传统理论与现代科学如中药化学、中药分析学、系统生物学、代谢组学、网络药理学等理论和技术相互渗透、相互结合的一个系统解析工程。根本问题是在中药复杂的化学体系中，哪些成分可以表征中药的药效。

在中药复杂的化学成分中，有些成分是对疗效起到一定作用的，甚至是主导作用，一些成分则可能是有毒的起到反作用的成分，另一些则可能是无用成分。在研究中成药功效成分群前，首先要通过一些方法如动物、组织、细胞等模型进行药理活性评价，初步确定其中会产生效应的成分部位。

基于中成药“多成分-多靶点-多途径”的特点，目前，中药指纹图谱技术能够在最大程度上反应中成药的化学物质，即“多成分”的特点，再将中药指纹谱图与药效相关联，在谱效关系领域进行探索，采用生物信息学的方法进行信息挖掘，去除无效的化学成分，保留与药效活性真正相关的药效组分，建立与疗效相互关联的中药指纹图谱 ^［29-30］ 。在此基础上，“功效成分群”定性定量表征需要明确，即该组分所包含的化合物及其比例都需要解析清楚，以便研究中成药功效成分群的量效关系。

中成药“多成分”的基础为许多单体成分，所以要研究中成药“多成分-多靶点-多途径”的网络效应亦需要进行活性单体的筛选。对于中成药复杂的化学体系，化学库制备-活性评价-结构鉴定的多维一体化、自动化串联技术显得尤为重要 ^［31］ 。如对中成药腰痹通胶囊的功效成分群的解析中，针对组方中的八味中药，结合传统中医药理论与现代科学如中药化学、中药分析学、系统生物学、代谢组学、网络药理学等理论和技术共同分析诠释得到14个成分、27个靶点、9条通路、5个途径，通过“多成分-多靶点-多途径”的网络化效应，共同产生活血化瘀、行气止痛、祛风除湿、益肾强骨的作用（图2-3）。

（二）作用机制研究

人类机体的运行是一个复杂的黑箱。中医是通过无数次的实践，积累起一个个药物对症状或疾病效应的经验，然后通过反复验证，积累无数人体黑箱的输入和输出信息，形成了中药理论。中成药作用机制研究亦是如此，将人体进行黑箱设计，药物的特性即是输入信号，而服药之后人体反应则是输出结果，分析这些关系与规律，探索中成药在人体发挥的功效作用 ^［32］ 。现代科学研究方法中，可以借助谱效关系研究与网络药理研究等方法对中成药对人体的作用机制进行黑箱解码，从而分析中成药多成分-多靶点-多途径的网络化效应。

谱效关系是数学模型分析，阐明指纹图谱与药效的关系，探明中药药效作用及物质基础。谱效关系研究的基本方法，是采用不同制备方法得到复杂成分的各种比例变化，作为变量，并以指纹图谱法进行成分的定性与定量；同时各样本进行体内实验、体外实验、细胞水平实验、分子水平的量效关系实验，获得多重效应输出数据，用数学模型方法构建成分谱与活性效应的关系，从而鉴定活性组分，分析有效成分，解析效应与物质关系 ^［29-30］ 。

对于单一成分的作用机制及靶点研究，在化学成分的制备及结构鉴定的基础上，可以借助现代分子生物学，利用“垂钓技术”，即利用特定化学成分与酶、受体、细胞膜、自由基等分子亲和性或其特殊的生物化学反应，可以快速确定其靶点受体及作用机制。

网络药理学是进行靶点与药物分子设计的学科。随着基因组学、蛋白质组学、高通量技术、分子相互作用等系统生物学技术的发展，将生物学网络与药物作用网络进行整合，解析药物对整体系统病理网络的干预与影响，从而分析药物多靶点、多层次的作用机制。另外，针对中药成分作用靶点不明确或者一个成分作用于多个靶点的难题，运用分子模拟的方法来建立大分子受体-小分子配体复合物的三维结构，分析并预测两者的相互作用机制，初步确定中药成分的作用靶点与机制（图2-4）。

以目前常用防治糖尿病的中药桑叶为例，现代研究表明，桑叶防治糖尿病及其并发症的功效成分群主要为生物碱类、黄酮及其苷类、多糖类等。生物碱类成分以1-脱氧野尻霉素（1-DNJ）为代表性成分，尚存在其系列衍生物、荞麦碱及去甲莨菪碱等成分。黄酮类成分中以芦丁与槲皮素为代表，另含有紫云英苷、异槲皮苷与山柰酚等成分。多糖类成分组成较为复杂，目前已分离出的具有降血糖活性的均一多糖组分有MLPⅡ、MP11、MP12、MP13、PMP11、PMP12等。它们均可以通过抑制糖苷酶活性与促进胰岛素释放的途径调节糖尿病及其并发症，其中生物碱类成分活性最为显著。另外，生物碱类成分与多糖成分可以使胰岛素增敏，黄酮类及其苷类成分具有抑制蛋白糖基化与促进β胰岛细胞修复的功能，生物碱类成分还具有改善胰岛素抵抗的作用。如此，通过多成分-多靶点-多途径的作用机制而发挥整体的综合作用，从而达到调节糖尿病及其并发症的目的（图2-5）。