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第二节
中成药物质基础

中药物质基础是具有生理或病理调节效应的复杂成分体系,是发挥疗效作用的化学成分总成,与功能主治有直接关系。对于它的研究是一个过程,本节也介绍了不同的物质基础研究方法,但无论是成分研究或者图谱研究,若没有与功效相关联,则就脱离了功效物质基础的范畴。

中成药的物质基础是中药现代化的基石,是中药材品质优劣评价的基础,是中成药药理作用的研究对象,是解析中成药功能主治的前提,是中成药质量控制的客观物质,也是中成药生产过程控制的质量指标。因此,中药现代研究与应用,物质基础是最基本、最重要的内涵。

所谓物质解码,就是分析中成药效应的物质组成,解析中药可能发挥作用的成分组成谱。物质解析要解决三个层次问题:一是中成药含有哪些化学物质(包括成分及其类别);二是这些化学物质含有多少量,比例关系如何;三是这些化学物质内在的吸收、代谢物形态,成分在体内分布与时效关系。

一、中成药物质基础之谜

中药发挥防病治病作用的物质基础是由多成分构成的有机整体,具有多组分、多环节、多靶点的整体作用特点。中药物质基础研究是阐明中药药效物质、药理作用及其机制和临床疗效的先决条件,也是深层次开发中药方剂、改进工艺和剂型、制定质量标准、提高临床疗效的重要基础,是中药现代化的重要组成部分。

由于中药成分十分复杂,尤其是复方中药成分,其中很多成分的含量很低,想要制备足够的量进行生物活性和药效作用研究难度很大,因而中药物质基础研究仍然具有相当的挑战性。解决中药物质基础研究的瓶颈问题,仍然需要利用多学科发展的优势成果,在研究思路、方法和技术上不断改进和创新。

物质解码所依靠的关键是化学分析方法,这些分析方法,有些可以实现瞬间检测或实时显示的在线检测,如近红外分析技术,可以直接用于生产线上工艺“节点”的控制;有些是快速分析技术,如超高效液相,在生产过程的工艺“时段”中快速检测,为中成药的“中间体”控制提供有力的技术支撑;再如高效液相-质谱联用技术,可以全面地分析成分及量比关系,为产品“整批”的质量控制提供保障。

中成药物质基础之谜的核心在于复杂成分体系中哪些成分是与功效相关的。尽管随着分离与检测技术的发展,中成药成分的分析数量越来越多,并实现了从定性到定量的发展,但多数成分仍难以与药性调节特征相关联。例如黄芪的现代研究中,其主要成分为黄芪皂苷类以及黄芪黄酮类,而黄芪的功能主治为补气固表、托毒排脓、利尿、生肌,用于气虚乏力、久泻脱肛、自汗、水肿等,其成分与功能主治之间很难有明确的关联关系。即使其成分与靶点之间有研究的直接关系,但究竟通过哪种作用途径达到治疗病症的药效仍然说不清道不明。中成药的成分无法与性味理论、归经理论、升降沉浮理论以及君臣佐使配伍理论相融合,基于整体调节功能的中成药物质是待解之谜,目前只能用与功能主治相关的作用靶点、作用途经,针对病症的相关效应进行关联,如活血成分、PAF阻断成分;促凝血成分、止血成分;降压成分、降糖成分,而整体调节的如补气、降火,是极为复杂的成分与效应之间的网络化关系。

中成药物质基础内涵的主要表现形式有以下几类(图2-1):

1.分离成分

以中成药为原料,进行系统的成分提取、分离、结构鉴定所确定的化学成分。

2.分析成分

通过现代色谱-光谱/质谱联用分析,解析中成药的成分结构、组成与含量。

3.活性成分

以生物活性为导向筛选出的具有活性的化合物。

4.提取物或有效部位

以中成药为原料,采用分离精制获得的提取物或有效部位,结合活性研究所确定的有效物质组合。

5.特征谱成分

采用现代色谱方法获得的特征图谱/指纹图谱,用色谱图的系统信息来表达中成药组成特征的成分。

6.功效成分

结合中成药的功能主治,通过多成分多靶点关联解析,对中成药疗效有贡献的成分。通常是多成分协同作用的复杂体系,也称为功效成分群。

其中1~3为明确成分或成分与活性相对应的中成药物质基础研究,4~6是与多效应相关联的复杂成分研究。

物质解码不但为中成药生产控制提供了“点-段-批”控制,提供了质量体系的设计依据,更为设备现代化、数字化发展提供了坚实基础。没有物质解码,就没有中成药复杂体系全过程质量控制的基础。

二、中成药物质基础研究

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图2-1 中成药物质基础研究

(一)活性成分研究

活性成分指中成药中对人体生理有作用的成分,此类物质为有药理活性或影响机体功能的成分,其生理作用可能与疾病相关,也可能无关,甚至相反作用,或者对治疗效果不起作用。

活性成分的概念较为笼统,绝大部分中药成分都是活性成分,例如高效液相色谱法测定活血理伤丸中的8种活性成分——羟基红花黄色素A、红花黄色素A、川续断皂苷Ⅵ、苦杏仁苷、芍药苷、巴西苏木素、原苏木素B和延胡索乙素,这八种成分存在于中成药中,并且具有活性 [12] 。天麻中的活性成分有天麻素、香荚兰醇、香荚兰醛及巴利森苷A、B、C,但其主要是依靠天麻素发挥功效 [13] 。中成药芒果止咳片、返魂草颗粒中均能检测出对羟基苯甲酸,是活性成分,但与功效主治并无关联。

(二)有效成分研究

中成药中的有效成分是具备活性,且具有一定防治疾病作用的物质,比如青蒿素是从中药黄花蒿中提取的一种抗疟有效成分,具有抗白血病和免疫调节功能,是治疗疟疾的主要有效成分。

热毒宁注射液是由金银花、青蒿、栀子3种中药组成,具有清热、解毒、疏风的功效,其有效成分为新绿原酸、绿原酸、隐绿原酸、栀子苷、断氧化马钱苷等 [14] 。通脉颗粒用于缺血性心脑血管疾病,动脉硬化,脑血栓,脑缺血,冠心病,心绞痛,其中丹参中的丹酚酸B及葛根中的葛根素是产生疗效的有效成分 [15] 。益气活血颗粒治疗慢性心力衰竭,其中丹参酮ⅡA、山柰酚、槲皮苷等均为有效成分 [16]

(三)有效部位研究

有效部位指含有一种主要有效成分或一组结构相近的有效成分的提取分离部位,这种部位对疾病的治疗起着主导作用。

有研究表明,栀子浸膏35%和70%乙醇洗脱部位对大鼠溃疡性结肠炎具有治疗作用,并且从中鉴定了19个成分,其中10个为环烯醚萜类 [17] 。研究发现,桑叶中的总黄酮、总多糖部位可以通过减轻胰岛氧化损伤、维持β细胞功能、抑制α-糖苷酶、增强肝糖原合成、影响胰岛素信号通路等途径发挥降血糖功效,还可通过抑制脂质氧化、清除自由基等途径降血脂 [18] 。痛风颗粒的总黄酮、总生物碱部位,可以起到良好的抗炎镇痛作用 [19] 。白英总甾体生物碱部位可以抑制小鼠瘤生长,且具有增强荷瘤小鼠免疫功能的作用 [20]

(四)成分检测分析(定性、定量与量比)

现代的质控方法通常是规定几个成分必须检测出,其含量不得少于多少,或限制其中的有效成分的含量比值不得低于规定的限度,从而控制中成药的质量。

小儿豉翘清热颗粒由连翘、炒栀子、淡豆豉、青蒿、薄荷等14味中药组成,规定了其中的去乙酰车叶草酸甲酯、京尼平龙胆双糖苷、栀子苷、西红花苷Ⅰ和西红花苷Ⅱ5个成分的检出以及含量范围,来控制其质量 [21] 。桑菊口服液用绿原酸、连翘苷的含量进行质量控制 [22] 。元胡止痛胶囊中的薄层色谱法定性鉴别,则采用延胡索乙素、欧前胡素、异欧前胡素、延胡索对照药材和白芷对照药材作对照 [23]

(五)生物活性检测

对于一些无法采用有效成分含量测定的中药,一般采取生物活性检测法来判断一个药材、制剂的优劣。生物活性测定法是以药物的生物效应为基础,以生物统计为工具,运用特定的实验设计,测定药物有效性的一种方法,从而达到控制药品质量的作用。

测定指标应与该中药的“功能与主治”相一致。优先选用生物效价测定法,不能建立生物效价测定的品种可考虑采用生物活性限值测定法,如灯盏花素注射液采用整体动物进行生物活性测定 [24] ,缩宫素采用大鼠离体子宫平滑肌进行生物活性测定 [25] ,水蛭用凝血酶进行生物活性测定 [26]

(六)特征谱成分研究

中药指纹图谱/特征谱是一种综合的、可量化的分析手段,它是建立在中药化学成分系统研究的基础上,主要用于评价中药材以及中药制剂半成品质量的真实性、优良性和稳定性。中药及其制剂均为多组分复杂体系,因此评价其质量应采用与之相适应的,能提供丰富鉴别信息的检测方法,建立中药指纹图谱将能较为全面地反映中药及其制剂中所含化学成分与数量,进而对药品质量进行整体描述和评价;而特征图谱可以标示其中各种组分群体特征的共有峰,并通过成分的解析,评价中药的均一性和稳定性。

牛黄消炎片是由七味中药组成,所含化学成分多,极性范围分布广,需要依据各类成分化学性质选择特定波长,如针对大黄中蒽醌类成分选取440nm作为测定波长,针对人工牛黄选取ELSD检测此类成分,针对蟾酥中大部分化学成分设定296nm进行测定。对于不同的通道建立不同的指纹图谱,通过综合的考察,来评价药品的质量 [27] 。生脉注射液由红参、麦冬、五味子三味组成,采用超高效液相色谱建立了指纹图谱,可实现对生脉注射液中大部分成分的辨识 [28]

中药物质基础研究是中成药解码的前提保障。中药成分较为复杂,一些中药中所含的成分含量较低,在进行生物活性研究以及药效分析时困难较大,尤其是针对一些复方中药的物质基础研究是一项极具挑战性的工作。 E2WjKfBBtNA9smEjBevxUPe6O/BA3y6Ev1oHsBSG1h6e/bNuxO5KHa3eJX0mI5Ed

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