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随着生命科学的发展，RNA在生命过程中的重要作用被越来越多地揭示出来，与RNA相关的生物技术也被越来越多地应用到医药学的许多领域，发挥着重要的作用。
几十年前，就有科学家发现，将一段外源的mRNA注入小鼠的细胞内之后，经过培养，在这些细胞中检测到了由这段mRNA编码的外源的蛋白质。这是基因疗法生产所需蛋白质的早期概念证明，在医药领域有巨大的实际应用潜力。最近取得突破的mRNA疫苗技术，就是将编码新冠病毒刺突蛋白的mRNA经过化学修饰和“包装”之后获得成功的。它们进入人体之后，核心成分mRNA能被宿主细胞转录而表达出新冠病毒的刺突蛋白，从而激发免疫反应，产生相应的抗体。因为这段mRNA只携带刺突蛋白的编码，并不能表达出完整的病毒，接种后没有被感染的可能性。
除了在一定条件下能表达各种蛋白质，有些特殊的RNA也能抑制蛋白质的表达。1978年，两位美国科学家就发现了一种能够抑制蛋白质合成的RNA片段。这种特殊的RNA片段不携带密码子，它的碱基序列与某些携带密码子的mRNA片段的序列互补（G对C，A对U），因此，这些单链的RNA片段可以与某些特定序列的mRNA杂交形成二聚体，从而使被杂交的mRNA不能继续参与蛋白质合成的信息转录，起到了调节基因表达的作用。
因为这些RNA片段的碱基序列与密码子相反，我们把这些特殊的RNA称为“反义RNA”（antisense RNA，简称asRNA）或者“反义寡核苷酸”（antisense oligoneucleotide，简称ASO）。 [1] 反义寡核苷酸技术的出现引起了医药界的广泛注意，因为这样一来，mRNA就有可能成为一大类潜在的药物靶点。
从理论上说，只要人工合成一段在碱基序列上互补的寡核苷酸，把它注入细胞内，这段反义寡核苷酸就能与相应的mRNA结合，进而抑制这段mRNA所编码的蛋白质的表达。ASO也可以调控剪接。在pre-mRNA上，除了核心剪接信号序列，还存在辅助性剪接调控序列，其中起促进作用的称作剪接增强子，起抑制作用的称作剪接沉默子。当ASO与剪接信号序列配对后，则可掩盖其信号，使其失去活性。因此，ASO既可以用来纠正RNA剪接错误，也可以用来抑制RNA剪接的发生。鉴于它们能够在基因表达的水平上针对与疾病相关的蛋白质进行调控，有可能在广泛的治疗领域里发生作用，包括癌症、神经退行性疾病、呼吸系统疾病，以及一些罕见遗传病的治疗。
于是，从20世纪80年代开始，制药公司就开始投入资源，致力于开发反义寡核苷酸药物。1989年成立的伊奥尼斯制药公司（Ionis，原名Isis Pharmaceuticals）就是一家专注研发反义寡核苷酸药物的生物技术公司。功夫不负有心人，1998年，伊奥尼斯制药公司开发的第一个反义寡核苷酸药物终于获批上市，用于治疗艾滋病患者的巨细胞病毒性视网膜炎。该药物通过结合病毒的mRNA来抑制它的转录，从而起到抑制病毒复制的作用。不幸的是，这个药物并没有获得商业上的成功，没过几年就撤出了市场。
首秀遭遇了挫折，大家意识到，反义寡核苷酸药物的研发比一开始想象的要复杂得多，不少公司先后撤出这个领域，但伊奥尼斯制药没有放弃，他们的科学家和投资者耐着寂寞，在这个领域里继续探索。
开发反义寡核苷酸药物有一个很大的难题，就是药物递送。反义寡核苷酸通常是由12—25个核苷酸单元组成的单链RNA，如果不进行化学修饰，它们是不能渗透过细胞膜的，并且对各种核酸酶（包括内切酶和外切酶）的降解也非常敏感，注入体内之后的半衰期只有几分钟，没有足够的时间与靶点结合而起效。
为此，伊奥尼斯制药从一家丹麦公司引进了RNA化学修饰的平台化技术，可以系统性地高效合成新颖的RNA分子片段，同时还能更精准地控制产物的立体化学。经过几次迭代之后的寡核苷酸在成药性上有了很大的改善。新一代的寡核苷酸不容易被核酸酶降解，体内半衰期显著延长，细胞毒性降低，具有更好的细胞靶向能力，被业界普遍看好。
经历了早期失败而堕入低谷的反义寡核苷酸药物领域又一次蹿红了。正在积极寻找新靶点的伊奥尼斯制药注意到了克雷纳团队在SMA领域里发表的一些早期研究结果，决定与之合作，把基础研究的成果转化为治疗SMA的药物。从2004年开始，他们系统性地设计反义寡核苷酸分子，在伊奥尼斯制药的独家平台上合成与纯化，然后到冷泉港进行筛选，希望能从中找到安全有效的SMA治疗药物。
[1] Karishma Dhuri,Clara Bechtold,Elias Quijano,Ha Pham,Anisha Gupta,Ajit Vikram and Raman Bahal,“Antisense Oligonucleotides:An Emerging Area in Drug Discovery and Development”, J.Clin.Med. , 2020 , 9 ,2004.