下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
当时最新的研究结果显示，SMN2之所以不能像SMN1那样高效率表达正常的蛋白，是因为这个“备用基因”的840号位上的碱基与SMN1基因的碱基不一样，也就是我们通常所说的“发生了变异”。这个单一碱基的变异导致了SMN2基因被剪接时会“跳过”一段被称为“外显子7”（exon 7）的基因片段，少了一些密码子，它所表达的SMN蛋白也就短了一截。这些短了一截的SMN蛋白质不具有生物功能，会被快速降解，只剩下10%—15%具有正常功能的SMN蛋白。5qSMA疾病患者的发病时间和严重程度与SMN2基因的拷贝数呈负相关，一般来说，拷贝数越高，SMA表型严重程度就越低。
真是无巧不成书，当时克雷纳博士的团队研究这个基因剪接回路的机理已经有好几年了，非常熟悉许多相关的细胞因子。华益民博士加入他的团队之后，与其他成员一起开始研究如何修复SMN2的基因剪接，并成功建立了一个名为“ASO步移法”的实验方法，在体外的细胞实验中进行了大量的筛选，成功获得了能在低剂量下修复SMN2基因剪接的分子。这个方法的核心是一项被称为“反义寡核苷酸”（antisense oligoneucleotide，简称ASO）的RNA生物技术。
在解释这项生物技术之前，我们先来看看，RNA是啥？有哪些重要生物功能？
RNA是英文“ribonucleic acid”的缩写，中文名叫“核糖核酸”。虽然RNA进入科学家和医药人的视野已经有很多年了，但是相比较而言，大家还是更加熟悉DNA（deoxyribonucleic acid，脱氧核糖核酸）。DNA是生命世界里的遗传物质，携带着所有物种的全部基因，因此被形象地称为“生命蓝图”。我们经常听到的“人体基因组”“双螺旋”“基因测序”“核酸检测”等等，讲的都是DNA。但光有蓝图是不够的，我们还需要有能解读这些蓝图的“读码器”。在化学结构上与DNA非常相似的RNA分子最重要的生物功能之一就是解码这些“生命蓝图”，转录（transcribe）和转译（translate）DNA所携带的遗传信息。我们把这一大类RNA称为“信使RNA”（messenger RNA，简称mRNA）。
与DNA一样，RNA也是一种链状的聚合分子，它们是由RNA聚合酶依照模板DNA的碱基序列转录而生成的。转录完成后的RNA（称为pre-mRNA）携带的信息与其模板DNA相对应。每个核苷酸单元上也有1个碱基，也只能是鸟嘌呤G、尿嘧啶U、腺嘌呤A和胞嘧啶C这4个碱基中的1个；每三个连在一起的核苷酸单元由它们所携带的碱基（G、U、A或C）组成1个密码子（比如AUC或GGA）；除了终止蛋白质合成的终止密码子，其他每个密码子对应1个特定的氨基酸（比如AUC对应异亮氨酸，GGA对应甘氨酸）。pre-mRNA并不能直接被转译成蛋白质，还必须经过非常精准的剪接（splicing），把不表达的内含子（intron）删除，把剩下的携带密码子的外显子部分重新组装起来，才能形成功能性的mRNA。
DNA的信息是由mRNA来解码（转录）的，那么转录和剪接后的mRNA的信息又是谁来解读（转译）的呢？还是RNA，是另外两种类型的RNA：识别mRNA密码子并提供相应氨基酸的转移RNA（transfer RNA，简称tRNA）和蛋白质制造机器的核心成分——核糖体的RNA（ribosomalRNA，简称rRNA）。在这两种RNA的协同作用下，相关的蛋白质才会被准确无误地表达出来，执行它们的生物功能。
你也许会问：既然mRNA的碱基序列也能像DNA那样携带遗传信息，而且还能通过转译合成相应的蛋白质，那我们为什么还会有DNA呢？好奇为本的科学家早就问过了同样的问题。研究表明，RNA分子脱去一个氧原子之后变成DNA（D是deoxy的缩写，意思是“脱氧”），它们的稳定性大大提高了，随机变异的发生率大大降低了，遗传信息的保守性因此也大大提高了。由此可见，脱氧之后形成的DNA作为遗传信息的携带者是更好的选择。但在获得稳定性的同时，DNA也就失去了其他的生物活性，不再能够承担合成蛋白质信息的转录和转译等重要的生物功能；而生物活性多样化，同时能转录和转译遗传信息的RNA仍在扮演这些重要的角色。
在这些研究结果的基础上，美国生物物理学家亚历山大·里奇（Alexander Rich）早在1962年就首次提出了一个大胆的假说，他认为在地球生命进化史上，能自我复制的RNA很可能是最先出现的生命形式。后人把这个假说称为“RNA世界”，在学术界获得了广泛的支持。后来，美国科学家在这个假说的基础上，真的还就找到了有催化功能、能自我剪切的RNA分子，称为核酶（Ribozyme）。这个发现为原始RNA的自我复制能力提供了有力的佐证，发现核酶的科学家也因此获得了1989年诺贝尔化学奖。