减少炎症

免疫系统由所谓的先天性细胞和体液细胞组成，这些细胞已经进化为对入侵的病原体（细菌、病毒和寄生虫）和因物理损伤而受损的组织做出反应。巨噬细胞是先天免疫系统的主要细胞，存在于全身的组织中。当巨噬细胞四处移动“寻找”入侵的病原体或受损细胞时，它们不断地在它们所居住的组织中“巡逻”。当巨噬细胞遇到病原体时，它会释放出破坏病原体的化学物质，然后通过一种称为“吞噬”的过程“吃掉”病原体。巨噬细胞还向其他巨噬细胞发送信号，提醒它们有病原体或受损细胞需要清除。这些信号包括许多称为“细胞因子类”的蛋白质，其中肿瘤坏死因子（TNF）和几种“白细胞介素”是研究最深入的。与驻留在器官特定区域的巨噬细胞相反，体液免疫细胞在血液中循环，包括白细胞或淋巴细胞。与先天免疫系统的细胞不同，体液免疫系统的细胞有能力“记住”先前的感染因子，并在随后的感染事件中迅速产生针对该病原体的抗体。这就是疫苗的工作原理。

在健康的年轻人中，在没有感染或组织损伤的情况下，先天免疫系统和体液免疫系统在很大程度上都是静止的。然而，在正常衰老过程中，先天免疫系统经常变得异常和慢性激活。这种类型的炎症被称为“无菌性炎症”，因为它发生在没有感染或身体损伤的情况下。关节炎是受影响关节中巨噬细胞和淋巴细胞积聚的突出例子。局部炎症刺激关节中的感觉神经末梢，导致疼痛。但是炎症也与其他主要的衰老疾病有关，包括心血管疾病、糖尿病、阿尔茨海默病和癌症。作为心脏病基础的冠状动脉狭窄是由自由基介导的血管壁损伤引起的，巨噬细胞对此作出反应并在血管的该区域积聚。巨噬细胞积累胆固醇，这是多年积累下来的。老化的大脑也容易发炎。在阿尔茨海默病中，位于大脑中的被称为“小胶质细胞”的巨噬细胞样细胞在淀粉样斑中被激活，这种“神经炎症”被认为是导致该疾病中神经元变性的原因。癌细胞通常会引起肿瘤生长组织的炎症，并且它们通常可以逃避免疫系统的攻击。事实上，最近在癌症研究中最令人兴奋的进展之一是开发了治疗方法，使免疫系统细胞能够识别异常的癌细胞，从而杀死它们。

衰老过程中发生的组织炎症是由衰老细胞的积累造成的。衰老细胞的特征是不能分裂、体积增大、丧失正常功能和产生促炎细胞因子，包括TNF。衰老细胞可以通过在显微镜下检查组织的薄片（切片）来识别。在正常衰老过程中，衰老细胞在许多组织中数量增加，包括皮肤、肝脏和大脑。衰老的细胞产生一种称为“p16”的蛋白质，这种蛋白质在正常细胞中不存在。达伦·贝克、简·范·杜尔森、詹姆士·柯克兰和他的同事们对小鼠进行了基因工程改造，使任何含有p16的细胞——也就是说，任何衰老细胞——都能被选择性杀死。通过对这些小鼠的研究，他们成功地证明了细胞衰老在心脏、肺和其他器官的正常衰老过程中所起的关键作用。此外，他们发表的研究表明，细胞衰老与代谢综合征、肝病和骨关节炎的发病机制有关。

我实验室的研究显示，阿尔茨海默病的细胞衰老发生在大脑中某类神经胶质细胞。大脑中神经元的轴突通常被称为“少突胶质细胞”的细胞包裹，这些细胞能够在神经元网络中进行快速的电化学交流。胶质细胞可以由分布在大脑中的被称为“少突胶质细胞祖细胞”（OPCs）的干细胞产生，除非被调用来修复受损的轴突，否则它们在大脑中保持休眠状态。张佩苏发现，在阿尔茨海默病中，OPCs进入淀粉样斑，而不是形成新的少突胶质细胞，它们的行为类似于炎症免疫细胞。淀粉样蛋白导致OPCs衰老，因此它们既不能分裂也不能成为新的少突胶质细胞。相反，OPCs可产生炎性细胞因子，这些因子对神经网络的功能和结构完整性有不利影响。与在阿尔茨海默病患者中观察到的类似，衰老的OPCs也在小鼠大脑中的淀粉样斑中积累，这些小鼠通过基因工程产生过量的人类淀粉样蛋白。在电子显微镜下对这些小鼠大脑的检查显示，当它们接近衰老的OPCs时，神经元退化。

有可能从患阿尔茨海默病小鼠的大脑中移除衰老的OPCs吗？使用两种已被证明可以清除老年小鼠皮肤衰老细胞的化学物质的组合——抗肿瘤药达沙替尼和一种存在于一些蔬菜和水果中的化学物质槲皮素，张佩苏发现它可以清除大脑中衰老的OPCs。更重要的是，这种治疗还可以减轻大脑中的炎症，改善患阿尔茨海默病小鼠的学习和记忆能力。阿尔茨海默病进行衰老治疗的目标是选择性地去除不需要的衰老细胞，从而减少炎症和组织中正常健康细胞的压力。

间歇性禁食可以减少慢性病理性炎症，而不会损害免疫系统对感染或身体创伤的反应能力。对小鼠的研究表明，间歇性禁食可以减少一系列疾病模型中的炎症以及疾病病理，包括肥胖、癌症、炎症性肠炎、脑卒中和多发性硬化。它通过减少组织损伤、抑制巨噬细胞的活化和减少炎性细胞因子的产生来实现这一目的。2019年，瓦尔特·隆戈说，间歇性禁食可以减少炎症性肠炎小鼠模型的肠道炎症，这种减少与肠道微生物群向更健康类型的细菌转移有关。这表明间歇性禁食可以通过改变肠道菌群来减少炎症。

一项对超重哮喘患者的研究表明，间歇性禁食可以改善他们的症状。这些患者接受严格的间歇性禁食方案，时间是两个月。在他们开始间歇性禁食之前，医生每两周都会评估患者的症状，并收集血液样本。患者的呼吸在两周内得到改善，并持续改善了两个月。在间歇性禁食期间，血液中几种促炎细胞因子的水平显著下降。这说明在患有由组织炎症引起的疾病的人中，间歇性禁食能够减少炎症和相关的临床症状。随后的研究也表明，热量限制可以减少人类其他类型的炎症。例如，在一项对200多名健康成人的研究中，路易吉·丰塔纳发现，与未限制热量的对照组相比，每日限制热量会降低TNF、瘦蛋白水平。此外，每日热量限制不会影响免疫系统对疫苗的反应，也不会增加两年内的感染发生率。 3yV7DO2pcPdTyjpywBdIrdvUxJQRRc4Jo9Et4o6DgNw8FFQpQxApUHDWxRVCgc0q