下载掌阅APP，畅读海量书库
立即打开
当你读到这句话的时候，自由基正在攻击并损害你的身体中细胞的DNA。但别担心，你的细胞进化出了高效修复损伤的方式。DNA是一条螺旋的双链，只有四种不同的核酸碱基：腺嘌呤、胸腺嘧啶、鸟嘌呤和胞嘧啶（A、T、G、C）。一条链上的G只与另一条链上的C结合，而A只与T结合。编码蛋白质的DNA序列称为“基因”，三个相邻的碱基决定一个氨基酸。核酸碱基可以并且经常被氧自由基攻击。如果受损的碱基没有被移除并用新的取代，可能会发生突变，最终可能导致癌症或改变基因表达，甚至可能导致神经元死亡。几种DNA修复酶协同工作，快速识别、去除和替换DNA中受损的碱基。
细胞修复被自由基损坏的DNA的能力下降，似乎是衰老的一个特别重要的因素。几种显著而罕见的早衰综合征是由DNA修复蛋白的突变引起的。威廉·玻尔的研究极大地促进了对细胞有效修复DNA的能力缺陷如何导致两种早衰疾病的理解——科凯恩综合征和沃纳综合征。即使是患有科凯恩综合征的孩子也表现出衰老的迹象，他们头发变白、皮肤起皱、听力和视力下降，他们通常在20岁生日前死去。沃纳综合征患者的衰老迹象通常是在二三十岁时出现，大多数人在50岁前死亡。在我和比尔·马克贝里的帮助下，玻尔和他的同事们发现，在患有阿尔茨海默病和轻度认知障碍患者的脑细胞中也存在DNA修复。我们还发现，通过基因工程在小鼠大脑中积累淀粉样斑和神经原纤维缠结的神经元中的DNA修复受损，这两种情况都存在于阿尔茨海默病患者中。此外，哈佛大学的布鲁斯·扬克纳已经证明，在衰老过程中，神经元中的DNA损伤会增加，并且通常发生在编码对神经元网络功能的正常调节至关重要的蛋白质的基因中。因此，有理由认为增强神经元修复受损DNA的能力，可能有助于预防阿尔茨海默病。
根据诺贝尔委员会的新闻稿，2015年诺贝尔化学奖授予了三位科学家——托马斯·林达尔、保罗·莫德里奇和阿齐兹·桑贾尔，以表彰他们“在分子水平上绘制了细胞如何修复受损DNA并保护遗传信息的图谱”。然而，没有人问过如何提高细胞修复DNA的能力。博士后杨振林与我和玻尔合作，确定了DNA修复增强是否可以作为对良好应激源的适应性反应，包括运动和间歇性禁食。当培养的大脑神经元被神经递质谷氨酸盐刺激时，它们修复受损DNA的能力得到提高。有趣的是，在神经元受到谷氨酸盐刺激后不久，DNA损伤暂时增加，但随后迅速修复。当你阅读这些词语并思考它们的意思时，这个过程对你大脑中发生的事情意味着什么？因为当你阅读和思考时，你的视觉皮层、海马体和涉及语言理解的大脑区域中的神经元（通过谷氨酸盐）的激活增加，这些神经元受到自由基和DNA损伤适度增加。然而，作为对这种轻微压力的回应，神经元增强了修复DNA损伤的能力，实际上因为“锻炼过”而变得更好。
进一步的实验表明，一种名为“脑源性神经营养因子”（BDNF）的蛋白质可以刺激神经元的DNA修复。BDNF是一种蛋白质，以其刺激神经元之间突触形成的能力而闻名，它在学习、记忆和情绪中发挥着重要作用。此外，在小鼠模型中，跑轮运动可以增加大脑神经元产生BDNF，也可以增强海马体和大脑皮层细胞中的DNA修复。因为间歇性禁食也刺激这些神经元中BDNF的产生，所以预计间歇性禁食可以增强神经元修复受损DNA的能力。有了锻炼你的神经元、运动你的身体、间歇性禁食这三个动作，你的细胞就会提高保护自己DNA的能力。增强的DNA修复是间歇性禁食的一个重要的抗衰老机制。
与一年前相比，你在身体上是一个完全不同的人，甚至与一周前也大不相同！随着时间的推移，构成细胞结构和执行细胞功能的蛋白质通常会受损，然后被清除并被一种原始的蛋白质取代。不同的蛋白质有不同的寿命，从几小时到几周不等。我对这个事实特别感兴趣，因为它对学习和记忆有重要影响。即使最初存储这些记忆的神经元中的蛋白质已经被新的蛋白质取代，我们仍能够在几十年后记住特定的事件。虽然我们还远远不知道记忆的确切分子性质，但我们知道所有细胞，包括神经细胞，都有识别并摧毁或回收受损分子的能力。受损的分子随后被新制造的原始分子取代。我们现在了解了受损分子进入细胞垃圾处理和回收中心的主要途径。我们也知道，在衰老过程中，这些垃圾处理和回收中心经常变得超负荷，导致细胞功能失调，但间歇性禁食可以改善这个问题。
根据诺贝尔委员会的新闻稿，2016年诺贝尔生理学或医学奖授予了日本科学家大隅良典，因为他发现和阐明了细胞自噬的机制，自噬是降解和回收细胞成分的基本过程。细胞进化出识别和有效清除受损蛋白质、细胞膜，甚至整个线粒体的能力。大隅良典回答的问题是“细胞究竟是如何清除受损分子的？”答案是通过一种优雅的分子垃圾处理和回收过程，称为“自噬”——自我（自动）进食（噬）。对功能失调和受损的线粒体的处理被称为“线粒体自噬”。受损的分子和线粒体被运送到一种被称为“溶酶体”的膜结合型细胞器中。溶酶体内部充满了酸和特殊的消化酶，与胃内的情况非常相似。在你的胃和溶酶体中，蛋白质被分解成氨基酸，细胞膜被分离成各自的脂质成分，如胆固醇和脂肪酸。就肠道而言，氨基酸和脂质进入血液并分布到全身的细胞中。在溶酶体的情况下，它们可以释放氨基酸和脂质，然后用于产生新的蛋白质和膜——这是一个循环过程。
增加模式生物寿命的药理学或遗传学处理能够刺激细胞的自噬，而抑制自噬会损害热量限制的长寿效应。
——戴维·鲁宾斯坦、吉列尔莫·马里诺和圭多·克勒默
由美国国立卫生研究院管理的PubMed网站提供了世界上最大的医学和生物医学研究领域的期刊文章集合。输入搜索词自噬和热量限制或间歇性禁食，能检索到近700篇文章。事实证明，禁食是刺激自噬的最有力的自然手段。这已经在许多动物身上得到证实，包括蠕虫、果蝇、小鼠和人类。意大利比萨大学的埃托雷·贝加米尼实验室最早证明了自噬在间歇性禁食的抗衰老作用中的重要性。贝加米尼和他的同事提供了证据，证明了自噬的热量限制对大鼠肝脏的有益作用至关重要。在间歇性禁食的禁食期间，许多不同组织（包括肝脏、肌肉和大脑）的细胞中的自噬和有丝分裂受到刺激。同时，为了在间歇性禁食期间保存资源，任何新合成的蛋白质和膜主要使用从溶酶体中回收的氨基酸和脂质。因此，在禁食期间，细胞从使用葡萄糖转换到使用酮体（来自脂肪细胞）作为主要能量来源，同时它们转换到分子循环抗应激模式。
在某些器官中，如皮肤和肠壁，老细胞被定期清除并被新细胞取代。因为功能不良的旧细胞可以被去除并被新细胞（由干细胞产生）取代，所以自噬和有丝分裂吞噬对于维持这些器官的最佳功能并不重要。然而，中枢神经系统（大脑和脊髓）非常不同，因为该系统组织中的神经元必须存活，并在一生中继续正常运行。因此，溶酶体的功能以及自噬和有丝分裂吞噬的分子机制对神经元是绝对重要的。最近的研究表明，受损的自噬和线粒体自噬与阿尔茨海默病和帕金森病中神经元的死亡有着根本的关系。通过研究阿尔茨海默病患者（和年龄匹配的神经生物学正常对照组）和动物模型的死后脑组织，神经学家拉尔夫·尼克松发现了证据，表明溶酶体的功能障碍发生在疾病过程的早期，并可能导致大脑中淀粉样斑和神经原纤维缠结的异常积累。间歇性禁食可以刺激神经元的自噬，从而预防阿尔茨海默病。
受损的自噬在许多不同的衰老疾病的研究中至关重要，这促使制药公司加大发现刺激自噬的化学物质的研究。一种叫作“雷帕霉素”的化学物质最初是从复活节岛的细菌样本中分离出来的，后来被开发成一种对器官移植免疫抑制的药物。三项独立的研究表明，施用低剂量的雷帕霉素足以刺激自体免疫而没有副作用，显著延长了小鼠的寿命。这是第一个明确的证据，证明用一种化学物质来延缓衰老是可能的。虽然我怀疑这种任何药物或膳食补充剂都可以完全模拟间歇性禁食的抗衰老效果而没有明显的副作用这一说法，但这种研究将继续下去，并会对有风险或目前患有各种年龄相关疾病的患者进行更多临床试验。