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关于衰老的第一个理论是由邓哈姆·哈曼在1956年提出的，即细胞线粒体中不断产生的自由基会导致DNA和其他分子的逐渐损伤，这种氧化“磨损”是衰老的原因。70多年后，自由基理论被证明在促进对衰老分子基础的理解方面是有价值的。然而，自由基只是衰老这个非常复杂难题的一小部分。遍布全身的细胞不断经历自由基对分子的破坏，在衰老过程中，被破坏的分子数量增加。细胞中产生的三种主要自由基是超氧阴离子自由基（O 2 ·）、羟自由基（OH·）以及过氧亚硝基阴离子自由基（ONOO - ·）。这些分子中的每一个氧原子都有一个不成对电子，用上标点（·）放在分子式的最后。因为这些氧分子有一个不成对的电子，它们试图在氧化的过程中从其他分子中“偷走”一个电子。这与空气中的氧气导致铁生锈和新切苹果迅速变褐的过程是一样的。细胞中的一些分子特别容易受到自由基的攻击，包括DNA中的核酸鸟嘌呤，蛋白质中的氨基酸半胱氨酸和赖氨酸，以及细胞膜脂肪中的碳碳双键（C=C）。
你可能会惊讶地发现，尽管过量的自由基会损害细胞，但较低水平的自由基实际上对细胞及其所在器官的功能至关重要。地球上生命的进化发生在含氧量高的大气中，这是一个富含自由基的环境。细胞不仅进化出中和自由基（如抗氧化酶）和谷胱甘肽等分子的方法，而且还将一些自由基用作应激条件的传感器和信号，启动细胞对氧化应激的适应性反应。例如，神经科学家埃里克·克兰研究了过度表达一种叫作“超氧化物歧化酶”的抗氧化酶的小鼠。令人惊讶的是，他发现这些小鼠的学习和记忆受损，海马体的突触功能紊乱。当神经元处于电活跃状态时，超氧化物水平增加，超氧化物帮助神经元进行适应性反应。
也许自由基在身体中发挥重要功能的最有趣的例子是一氧化氮，它是一种自由基和气体。根据诺贝尔委员会发布的新闻稿，1998年，诺贝尔生理学或医学奖授予了三位美国科学家——罗伯特·弗奇戈特、弗里德·穆拉德和路易斯·伊格纳罗，以表彰他们“关于一氧化氮可作为心血管系统信号分子”的发现。硝酸甘油缓解冠状动脉疾病患者胸痛的原因是，它使动脉周围的平滑肌松弛，从而增加动脉的直径，以此来增加流向心脏的血流量。这证明了硝酸甘油释放的一氧化氮导致了血管舒张。值得注意的是，一氧化氮也在血管内皮细胞中产生，当这些细胞产生一氧化氮的能力受到抑制时，血管就会收缩，血压就会飙升。我们发现间歇性禁食可以降低大鼠和小鼠的血压，科罗拉多大学博尔德分校的道格·西尔斯提供了一氧化氮参与降低血压的证据。
在约翰斯·霍普金斯大学工作的所罗门·斯奈德，在过去的50年里获得了许多重要的发现，包括确定了与阿片类药物结合的神经元表面的受体。斯奈德还确定了几种气体在大脑中的功能，他称之为“气体传输器”，它们包括一氧化氮、一氧化碳和硫化氢。20世纪80年代末和90年代初，当时正在斯奈德实验室接受培训的大卫·布莱特展示了一氧化氮是如何在神经元中产生的。神经递质谷氨酸盐对突触处神经元的刺激，导致钙通过细胞膜中的通道流入。一旦进入神经元，钙就会激活一种叫作一氧化氮合酶的酶，产生一氧化氮。
斯奈德的实验室还发现，一氧化碳和硫化氢气体是由脑细胞产生的，在神经元之间的交流中起着重要作用。令人惊讶的是，我们的脑细胞正常情况下会产生一氧化碳，而吸入空气中的高含量一氧化碳会导致窒息和死亡。几个实验室正在进行的研究旨在确定一氧化碳和硫化氢是否介导间歇性禁食对健康的影响。在美国国立衰老研究所，我们发现间歇性禁食会增加一种叫作“血红素加氧酶-1”的蛋白质的产生，这种蛋白质原来是产生一氧化碳的酶。哈佛大学杰伊·米切尔的研究有力地表明，细胞在对热量限制的反应中产生硫化氢，他也有证据表明，在动物模型中，这种气体介导了间歇性禁食对肝损伤的保护作用。
维生素E和维生素C在多种与年龄相关疾病（包括癌症、心脏病和阿尔茨海默病）患者中的临床试验的失败，证明了自由基在正常细胞功能中的重要性。事实上，用这种抗氧化剂淹没细胞甚至被证明对健康的人有不利影响。例如，维生素E可以通过增加肌肉细胞的力量和耐力来阻止肌肉细胞对运动训练做出反应的能力，因为肌肉活动时产生的自由基是肌肉细胞变化的关键信号。
作为对大脑老化研究的一部分，我的实验室致力于了解自由基是否以及如何导致阿尔茨海默病中神经元的功能障碍和退化。
我与肯塔基大学的化学家艾伦·巴特菲尔德和神经学家比尔·马克贝里（图2.2）合作，发现β淀粉样蛋白（Aβ）导致神经元产生自由基，这种方式使神经元容易在阿尔茨海默病中变性。通过引起氧化应激，Aβ损害了神经元膜及其突触中几种重要蛋白质的功能，这损害了神经元控制其兴奋的能力和产生足够ATP以正常发挥功能的能力。我发现高浓度的Aβ可以杀死神经元，而低浓度的Aβ虽然不能杀死神经元，却大大增加了它们被一种叫作“兴奋性毒性”的过程杀死的可能性。兴奋性毒性包括神经递质谷氨酸盐对神经元的过度兴奋。有关谷氨酸盐和兴奋性毒性的更多信息，请参见第三章中关于阿尔茨海默病的部分和第四章中关于大脑的部分。
图2.2 比尔·马克贝里和一位阿尔茨海默病患者的大脑切片
注：马克贝里是作者在肯塔基大学桑德-布朗老龄研究中心的导师和合作者。
超氧化物歧化酶2，或SOD2，是一种位于线粒体中的抗氧化酶。它在保护细胞方面特别重要，因为它能快速清除氧化磷酸化过程中产生的超氧化物自由基，氧化磷酸化是利用氧气和葡萄糖产生ATP的过程。SOD2是细胞中最重要的抗氧化酶，因此有望在抗衰老中发挥关键作用。间歇性禁食和跑步都可以增强小鼠大脑中神经元的SOD2活性。通过增强线粒体快速清除自由基的能力，SOD2可以在阿尔茨海默病、癫痫发作和亨廷顿病的小鼠模型中保护神经元免受功能障碍和变性的影响。但是间歇性禁食的作用远不止于此，它可以抵消衰老带来的不利影响。
研究表明，自由基确实在衰老中发挥作用，但因为它们在少量情况下对正常细胞功能和健康也很重要，所以摄入大量抗氧化剂如维生素E、维生素A和维生素C并没有好处，这些抗氧化剂可以直接抑制自由基。事实上，对运动期间和运动后肌肉细胞反应的研究表明，自由基产生的增加是一种信号，可以触发细胞中多种有益的适应性反应。这些适应包括打开减少氧化应激并刺激线粒体生物发生的基因，这是一个增加肌肉细胞中健康线粒体数量的过程。通过这些方式，间歇性禁食和运动可以增强细胞应对氧化应激的能力，并因为经历了应激而变得更强。
有趣的是，蔬菜、水果和香料中对健康有益的大部分甚至全部化学物质与运动和间歇性禁食对细胞产生的有益影响类似。植物中的这种“植物化学物质”的产生是为了防止昆虫、食草动物和杂食动物食用。因为植物可以成为动物各种营养物质的良好来源，所以食草动物和杂食动物的细胞进化出了能够应对这种有毒化学物质的能力。我在第四章和第六章详细阐述了这个事实，以及其对优化饮食的影响。