原著前言

本书缘于他人建议，他们建议我把探寻控制人类痛觉基因的历程编写成书。他们都认为此刻该选题正逢其时，只是对目标读者的看法各不相同罢了。例如，有一位同事认为这本书应该写给实习期的内科医生或正在接受培训的科学家，而另一位同事则建议写给对疼痛学感兴趣的普罗大众，还有同事建议我写给科学家和医生。我在咨询同事、图书出版商以及编辑之后，又与麻省理工学院出版社的Bob Prior进行了商讨。最后，我决定采取折中的方法，将我的主要研究论文和相关评注结合起来，在更加广阔的背景之下，满足上述不同读者的好奇心。

全球有2.5亿多人被慢性疼痛折磨，慢性疼痛也是致残的一个主要原因，其发病率甚至高于癌症、心脏病和糖尿病的总和。遗憾的是，目前可用的止痛药要么疗效甚微，要么仅能部分缓解。目前，为减轻疼痛，许多患者需要通过治疗干预。同时，许多止痛药产生的不良反应会影响人们的生活质量，因而限制了止痛药的广泛应用。人们亟需更高效的新止痛药，促使我们从根本上深入理解疼痛发生、发展的机制。

人体细胞（包括痛觉神经元）主要由蛋白质组成，人类基因组囊括了20 000多个基因，决定了这些基本构件的结构蓝图。因此，基因可以告诉我们痛觉神经元是如何工作的，这为新药的研发提供了思路。

这种通过遗传学方法设计药物的途径，有力地推动了他汀类药物的研发。他汀类药物可以调节体内血脂水平，对人体健康意义非凡。事实上，正是对罕见的家族性高胆固醇血症的发现和研究，才促成了药物分子靶标的发现，并最终迎来了新型他汀类药物的面世。由此可知，罕见疾病的遗传性紊乱可以帮助我们更好地认识常见疾病。受他汀类药物案例的启发，“疼痛基因”的发现极有可能提升我们对慢性疼痛及其发展的认知，甚至了解疼痛产生的细节过程，加速更有效的止痛药的研发，且避免新药在中枢神经系统方面的不良反应，例如意识障碍、身体失衡、嗜睡，以及药物成瘾等。

我在本书中提出了一些寻找“疼痛基因”的独特策略。“疼痛基因”是指编码在疼痛中起关键作用的蛋白分子的基因。在某些家族中，这一基因发生突变，导致正常功能紊乱，引起患者剧痛或无痛。“为什么一名受到神经损伤的士兵会经历致残性剧痛，而另一名受类似损伤的士兵却不会？为什么一位患有糖尿病神经病变的人会经受令人致命的灼烧痛，而另一位患有相同疾病的人则只是感到麻木和刺痛，却没有明显不适？最重要的是，我们能否研发出治疗慢性疼痛患者的新策略？”对于这些问题的强烈好奇心驱动了我对所谓“疼痛基因”的探寻。

本书讲述的故事有两条主线，它们相互交织在一起。其一，有关科学研究的部分通过11篇学术论文进行了叙述，它们详细地描述了在寻找疼痛基因和治愈疼痛疾病方面取得的重要进展。其二，这些研究论文附有我的个人见解和陈述，以求对相关研究的意义、原因以及方法的来龙去脉进行诠释。所有评注都旨在揭秘我的研究工作幕后的故事——“科学发现究竟是怎么诞生的？”

本书共分为4个部分。第一部分为导论“解析‘上帝的扩音器’”。第二部分为“追寻‘火人’ ：探索”，其中，前两章介绍了疼痛基因的发现历程，后两章描述了疼痛基因编码的钠离子通道蛋白的精巧与复杂。尽管部分读者可能兴趣索然，但对热衷于事情来龙去脉的读者来说，这几章的内容不容错过。第三部分为“追寻疼痛基因以外：拓宽视野”，向读者展示了如何将罕见病中搜寻疼痛基因的方法应用于其他常见疾病的研究上。最后一部分，“关闭‘上帝的扩音器’：从枪乌贼到临床治疗” ，向读者展示了疼痛基因的发现如何转化为疼痛治疗的新方法。

科学论文总不可避免地要使用一些专业术语，在评注中，我尽量避免使用这些专业术语。尽管如此，我还是需要做一些必要的说明。本书的关注点之一是一种被称为红斑肢痛症（erythromelalgia）的罕见疾病，在医学文献中常被称为红痛病（erythermalgia），也有的文献通俗地称之为“火人”综合征（“Man on fire”syndrome）。这种疾病的患者极为罕见，只有极少数医生亲眼见过。然而，医生一旦见过这些患者，就永远不会忘记，因为该病的临床特征实在令人震惊。即使没有任何外界刺激，红斑肢痛症患者也一直在遭受剧痛的折磨。他们描述身上的疼痛像是烫伤的剧痛，犹如身体里被灌满了炽热的岩浆。遗传性红斑肢痛症患者仅约占红斑肢痛症患者的5%，正是这一小部分患者明显的遗传性，为我们寻找疼痛基因指明了方向。

在本书中，DRG神经元指的是背根神经节神经元（dorsal root ganglion neuron），是初级感觉神经元，位于脊髓外成簇的神经节中，其外周神经轴突刺激皮肤表面和各种器官。在遗传性红斑肢痛症和其他疼痛疾病中，背根神经节神经元均起到至关重要的作用，且属于Na _V 1.7（一种痛觉感受所必需的分子）高表达的细胞类型。

疼痛基因的鉴定可谓恰逢其时。疼痛基因在普通疾病中也扮演了重要角色，所以，我们在找到红斑肢痛症的决定性基因之后，对该基因的研究便从罕见的遗传性疾病扩展到普罗大众。对疼痛基因的研究，或许可能为药物基因组学的进步奠定基础，有望将新型镇痛药物的研发从“反复试错”模式转变为“一举成功”的新模式，也可为研发更有效的新止痛药指明方向。

疼痛基因无疑非常重要，我们为了找到它却大费周折。在临床上，虽然神经科医生经常收治慢性疼痛患者，但是他们中的绝大多数从未遇到过患有家族遗传性疼痛疾病的患者。我们从纽黑文市到亚拉巴马州，到中国，再到荷兰，在全球范围内跨越数千千米来搜寻疼痛基因。为寻找疼痛基因，由北美洲、欧洲和亚洲三大洲的遗传学家、神经生理学家、药理学家、分子和细胞生物学家以及临床医生携手努力，通力合作。值得一提的是，患者向研究人员提供了他们的DNA以及对疼痛的具体描述，这也有力地推动了疼痛基因的发现进程。本书讲述的是探索从疼痛基因及蛋白质到功能异常的神经元，最后到人体以及那些“火人”综合征患者背后的故事。这个故事也告诉我们，人体蛋白质分子产生疼痛信号的机制不仅仅局限于红斑肢痛症患者的身上，也广泛存在于我们这些“其他人”的身上。

本书讲述的正是这样一个激动人心的故事。

Stephen G. Waxman （史蒂芬·G.沃克斯曼）