第3章
从亚拉巴马到北京：穿梭往返

无疑，我们所有人都试图摆脱疼痛的折磨。

——阿尔伯特·爱因斯坦（Albert Einstein）

在亚拉巴马州的一个社区里，男男女女手里拿着食品杂货，或相互交谈着，或照顾着孩子，或驾车行驶在街道上，对疼痛基因的研究正是始于这个地方。乍一看，这里和别的地方没什么两样，但是，许多人没有像普通人一样穿着鞋，他们穿着露趾拖鞋，甚至光着脚，走在凉爽的地砖上或寒冷的水坑里。孩子们不去操场，还时常缺课。如果你和他们待在一块，会听到有人突然说：“我的病发作了！”这些人面目扭曲，他们的脚变得通红，就像被严重晒伤了一样。这些人感觉他们的脚，有时还有手，像是被火烧一样疼，要是附近有冷水或者冰水，他们会把脚放进去。

这些人的疼痛症状令人印象深刻，但另一方面也同样异乎寻常：并不是这里的每个人都会出现这种疼痛和变红的症状。目前，只有一个大家庭的成员出现了这种疾病，父母、叔伯姑姨们和孩子们都遭受着这种灼烧般的疼痛，而他们的隔壁邻居却安然无恙。该家族五代人中，每一代都有约一半人患有这种疾病。

这个家族到底发生了什么？医生们也说不清楚，有些医生甚至怀疑这不是一种生理上的疾病，而是源于意识。然而，现在我们知道，这些症状不是凭空想象出来的，这个家庭如今依然遭受着“火人”综合征的折磨。这一疾病的医学名称是红痛病（erythermalgia）或红斑肢痛症（erythromelalgia），在本书中，我们称其为红斑肢痛症。

红斑肢痛症患者非常罕见，大多数医生一辈子都没有机会遇到一个真实的病例，然而这一疾病又如此特殊，一旦见过，他这一辈子都不会忘记。1878年，神经科医生Weir Mitchell把这种疾病命名为红斑肢痛症，它的名字源于希腊语，词根分别体现了该病的几个主要特征：红（erythros）、肢（melos）和痛（algos）。今天，有些人仍把这一疾病称为Mitchell's病或Weir Mitchell病。

红斑肢痛症患者周期性地遭受剧烈的灼烧痛，他们常用“火烧”“烫”或者“岩浆注入了我的体内”这类语言来描述这种疼痛。图3.1中，一个患有红斑肢痛症的14岁小女孩形容她所经历的疼痛像是“被脚镣锁在火上炙烤”。

红斑肢痛症患者的两侧身体通常同时发病，疼痛往往是对称性的。最常见的发病部位是脚，其次是手、鼻尖和耳朵。发病时，患者先是感到轻微的持续不适，然后是爆发式的剧烈疼痛。这些疼痛由正常人习以为常的热度触发，比如穿上了鞋袜、进入温暖的房间，甚至像散步这样温和的运动带来的轻微暖意都会触发疼痛。在温暖的天气里，走过停车场就足以引起剧烈的疼痛。疼痛发生时，会伴随患者肢体的发红。如果把疼痛程度分为10级，0分代表不痛，10分代表能想象到的最痛的疼痛，那么患者们通常给分是7分或8分，还有不少给出了9分或10分。

通常，低温冷却可以缓解红斑肢痛症。患者的一个显著特点是到处寻找寒冷的地方，他们在寒冷的天气里依旧赤脚行走，并把患肢浸泡在冷水或冰桶里。这种做法可能导致组织损伤，甚至坏疽，有文献报道了红斑肢痛症患者因过度降温以致皮肤皲裂而感染，最终导致截肢或感染性休克。现有的药物往往没有作用或者作用甚微，常用的阿片类药物已经发生过因药物使用过量导致死亡的情况。一些患者因疼痛过于严重而主动要求截肢，然而从长远来看，在大多数情况下，截肢对疼痛没多大用处。

红斑肢痛症通常也会伴随一些常见疾病的发生，包括糖尿病、多发性硬化症和一些血液病，如真性红细胞增多症，即骨髓产生过多的血细胞。红斑肢痛症也可以单独发生，被称为原发性红斑肢痛症，或者原发性红痛病。大约5%的红斑肢痛症是由于某个基因突变导致的，可以遗传给下一代，被称为遗传性红斑肢痛症。

人体由细胞构成，包括皮肤细胞、肌肉细胞、血细胞、肾细胞，以及其他各种细胞，当然也包括神经细胞。细胞中又包含蛋白质分子，蛋白质分子维持着细胞的活性，使其在身体里发挥正常功能。蛋白质是由氨基酸组成的复杂分子，人体内共有20种氨基酸，这些氨基酸以一定的顺序排列结合成链状，形成蛋白质。你可以把精确排列成串的氨基酸想象成一串经过仔细设计的彩色珠子，特定的氨基酸对应着不同颜色的珠子，他们串在一起的特定顺序对蛋白质的正确结构和功能至关重要。

在体内，具有正常功能的蛋白质分子必须含有正确的氨基酸。这些氨基酸必须以特定的顺序排列成串，并且折叠成特定的构象。想象一下把一串彩色珠串捏在手里，第101号珠子挨着148号珠子，而160号珠子挨着194号珠子……这个扭曲的珠串由20种不同颜色的珠子以正确的方式串联起来，并形成非常精确的三维结构。氨基酸的正确排列，是蛋白质发挥功能的必要条件。如果其中一颗的颜色出了错，或者少了一颗珠子，这个珠串可能就无法折叠成其应有的三维结构，即错误的构象将导致蛋白质无法正常行使功能。比如，血红蛋白的β-珠蛋白第146位氨基酸被其他氨基酸取代，就好比一个珠子的颜色搞错了，血红蛋白就无法正常工作，镰状细胞贫血就是这样发生的。

蛋白质的编码信息储存于人类的基因序列中。我们每个人都拥有23对染色体，这些染色体构成的人类基因组中包含了大约20 000个基因，特定蛋白质的基因以精确的顺序排列编码该蛋白质的氨基酸。每一个基因有两个拷贝，分别来自父亲和母亲。基因由DNA（脱氧核糖核酸）组成，两条核苷酸链互相缠绕，形成了双螺旋结构。James Watson、Francis Crick和Maurice Wilkins共同阐明了DNA双螺旋结构，他们也因此荣获了1962年的诺贝尔生理学或医学奖。

DNA中有4种核苷酸，分别记作A、T、G、C，你可以把它们看成基因组字母表里的字母。由于这个字母表只有4个字母，却必须编码20种氨基酸，所以每个氨基酸需要由3个核苷酸进行编码，这就仿佛每个氨基酸是由3个字母构成的密码子。1961年，34岁的Marshall Nirenberg在美国国立卫生院工作时破解了这些密码的第一步，他的实验显示，三联体TTT编码了苯丙氨酸。他因这项工作与Robert Holley、Har Gobind Khorana共同获得了诺贝尔生理学或医学奖。Severo Ochoa（因RNA合成方面的工作而获得1959年诺贝尔生理学或医学奖）继续完成了这项工作，解析了所有20个氨基酸的DNA编码机制。

在20世纪60年代中期，关于密码子的解析已经很清楚了。比如，ATG编码了甲硫氨酸，CCA编码了脯氨酸，GC后加任意一个核苷酸碱基编码了丙氨酸。所以，编码一串由甲硫氨酸、脯氨酸和丙氨酸排列形成的蛋白质的密码如下：

ATGCCAGCT

这是遗传学的“罗塞塔石碑” （Rosetta Stone）。通过了解一个基因的核苷酸序列，人们可以一个氨基酸接一个氨基酸地鉴定某个蛋白质的特定氨基酸序列。分子生物学家都很振奋，他们认为，解读基因组将会是了解生命的钥匙。

医学就像是在曲折的波涛中进步，时而高速冲刺，时而匍匐向前，如同海中的波涛冲击着海滩的不同方向，有时医学的数个前沿方向同时平行推进。这一规律也出现在“火人”综合征的研究中，就在人们对DNA领域的了解突飞猛进时，医生们也意识到，这个疾病可能是由于人类基因组20 000个基因中的某个基因发生了问题导致的。

每个家庭都有自己的英雄。这个亚拉巴马家族里的某个人意识到，未来必须为那些红斑肢痛症患者做点什么事情。

1965年，在一个儿科医生的敦促下，一位来自亚拉巴马州的母亲带着她年幼的女儿，来到了千里之外的明尼苏达州罗切斯特的梅奥诊所。可以想象，这次千里迢迢的求医之路上一定困难重重。

但是，这一切都是值得的。

梅奥诊所的医生们诊断这个女孩患有红斑肢痛症，并且巧的是，这恰好是一个家族性的遗传病。在20世纪60年代中期，这个来自亚拉巴马的家族知道了他们患有不同寻常的疾病——家族性红斑肢痛症。在《检验与临床医学杂志》（ Journal of Laboratory and Clinical Medicine ）的一篇论文里，梅奥的医生Mahlon Burbank和他的两个同事写道：“我们有幸研究了这个患有典型红斑肢痛症家族的51个成员中的19个。对血缘关系的研究表明，这个疾病是显性遗传的。”现在已经很清楚，这个疾病与基因相关，疼痛和发红都是由基因引起的，而非意识。

幸运的是，在亚拉巴马州伯明翰，这里诞生了一所具有优秀研究传统的医学院——亚拉巴马州伯明翰大学。同样巧的是，亚拉巴马州伯明翰大学拥有一位医学遗传学家——Wayne Finley博士。Finley在完成了瑞典乌普萨拉大学医学遗传学研究所的一系列科研训练后，和他的妻子Sara Crews Finley博士一起在亚拉巴马州伯明翰大学，创建了美国南方的第一个医学遗传学研究中心。在随后的数年里，Finley夫妇或独自，或与其他人合作，在医学遗传学领域发表了250篇专业的摘要、论文或专著章节。

1986年，亚拉巴马家族的一个小女孩因尿路感染去了一个当地的诊所。诊所的儿科医生对她的情况非常震惊，建议她去Finley博士那边。看到女孩发红、发热的腿，Finley联想到了Burbank在1966年发表的论文，并联系了Burbank，有先见之明的他还画了一张家族树。然而，Finley并没有经费来资助这项工作，于是他说服了伯明翰大学的皮肤科和儿科医生共同参与并支持这项研究。

Finley和另外4名研究人员在1992年发表了有关亚拉巴马家族的第一篇论文，Burbank署名在最后。尽管在这篇论文的介绍部分声称该研究的第一个患者“与Burbank的研究并不相同，而我们一开始也没有意识到，我们研究的其实是同一个家族”，但在这篇重要论文的摘要里写着“关于1966年Burbank报道家族的最新进展”。这篇论文仔细描述了亚拉巴马家族的血缘关系——来自5代人的29个患者，以及他们的临床症状。这篇论文正式地鉴定出这种疾病“可能是一种常染色体显性遗传病”，也就是说，患者一定遗传了同样患病的父亲或母亲的突变基因。当写下“其他家族也必须被研究”时，Finley和他的同事总结道：“我们对这种疾病的发病机制仍然不得而知。”事实上，Finley也无从得知，因为研究这类疾病的手段还没有问世。在这2万个基因里的一个特定基因的突变，不仅导致了这个家族患有遗传性红斑肢痛症，也是全世界范围内红斑肢痛症患者的病因。

一个成员众多的大家族得了同一种罕见的疾病，这给了医学研究者们一次难得的机会。在人类基因组成千上万的基因里，究竟是哪一个基因与这个疾病有关？这个基因发生了什么变化导致了疾病的发生？要回答这一问题，所需的知识涉及方方面面，但第一步是通过一种被称为“连锁分析”的评估方法来缩小范围。

连锁分析利用了所有基因含有“单核苷酸多态性”（single nucleotide polymorphism，SNP）的原理。每个SNP是基因的最小变化单位，即在大多数人基因中发生变化的单个核苷酸替换。一个SNP可以被认为是一个微不足道的错误，SNP并不一定造成疾病，然而它们提供了遗传学家研究基因的标记。SNP和突变一样可以被遗传。当SNP与突变位于同一个基因，尤其是SNP位于突变附近，就可能与突变一同被遗传，或者说，SNP与突变“遗传连锁”。相对直观地把同一家族的SNP标记出来，如果某个SNP在所有患病的家族成员中都存在，而在不患病的家族成员里都没有，就会提示我们含有这个SNP的基因就是突变的位点。借助这种遗传模式及对SNP的研究，连锁分析不仅能定位到这个候选基因，而且能定位到包含该候选基因里的某个区域。

非常重要的是，连锁遗传依赖于概率：一个特定基因或一个基因的特定区域与疾病相关的概率是多少？如果只有一个患病的家族成员，多态性与疾病间的关联性可能只是一个随机事件，并不一定引起疾病。只有多个患病的家族成员显示出同一个连锁的模式，这种随机相关的概率才会下降，找到致病基因的概率才会上升。

亚拉巴马家族就是连锁分析找出致病基因的典型案例。该疾病具有明显的临床表型，很容易被诊断，还有数代患病的家庭成员。亚拉巴马的家庭向我们提供了一个难得的机会去寻找疼痛相关基因，所以毫无意外，医学研究者们想要进一步研究这个家族。

在被确认为遗传性疾病之前，荷兰的Joost Drenth早在学生时期便开始研究红斑肢痛症。在鹿特丹的伊拉斯姆斯医学中心，Drenth与他的导师Jan Michiels教授一起，推翻了数种红斑肢痛症的诊断分类，并把红斑肢痛症的发生描述成了某些药物治疗的并发症。如今，Drenth在巴黎进行医学遗传学研究。在20世纪90年代中叶，Drenth正在寻找一个患有红斑肢痛症的家族，越大越好。当他去寻找患病家族时，他从医学遗传学的教科书里发现了这个有红斑肢痛症血统的家族。1995年，他曾写信给美国的内科医生，试图找到这个家族。然而，他的第一次请求没有得到回应，这让他的研究搁置了数年。1998年，Drenth得知Michiels教授联系了Finley博士，并索要到了亚拉巴马家族的DNA，安排伊拉斯姆斯医学中心的连锁研究专家Peter Heutink博士做连锁分析。然而，因为一些患者的临床症状和基因表型不符，这个项目随即被中断了。

当时，Drenth已经在拉德堡德大学被评为内科学教授，他在1999年初联系到Michiels，赞助其追踪新的家族，认为他或许可以解决之前的矛盾。随后，在同一年，Drenth的工作得到了回报，他解决了Finley博士的那个家族的矛盾，连锁分析得以继续。这篇论文的作者包括Drenth、Finley、Michiels和Heutink，标题为《原发性红斑肢痛症：易感基因位于染色体2q31-32》（ The Primary Erythermalgia-Susceptibility Gene Is Located on Chromosome 2q31-32 ）。这项分析显示，红斑肢痛症的易感基因位于2号染色体，2号染色体是一个含有1 500个基因的大染色体。Drenth的研究把这个基因定位到2个标记之间，这是染色体的一个特定的小区域，大约占染色体全长的3%。连锁遗传已经把研究范围缩小到2号染色体的特定区域，该区域被称作q31-32。那时，钠通道的基因尚未被定位于这个区域，因此他们当时无法把他们的结果与钠通道联系起来。不过，他们的结果非常重要，他们把研究范围从20 000个基因减少到50个。现在，对疼痛基因的研究不再是大海捞针，而是得以聚焦，但这仍是难以解决的问题。

接下来，我们把视线转向北京。一位年轻的皮肤科医生杨勇在北京大学第一医院的一个大型转诊诊所里坐诊。杨勇对导致皮肤病的基因非常感兴趣，他已经了解到一个中国家庭的祖上三代人都有灼烧痛和发红的手脚。每个患者从小时候就开始发病，环境温度升高可诱发疼痛，寒冷可缓解疼痛。

和亚拉巴马家庭一样，发现连锁分子是研究这个中国家庭的第一步。这一次，研究人员同样把基因的位置指向2号染色体。当时，人们已经知道2号染色体含有一系列钠通道的基因，包括编码了Na _V 1.7的基因 SCN9A 。2号染色体这一部分的每个基因都具有潜在突变的嫌疑，但是 SCN9A 更为特殊：Na _V 1.7在传递疼痛信号的DRG神经元上高表达。

在中国国家人类基因组中心，杨勇与他的同事一起对这个家庭的 SCN9A 基因进行了测序。通过解读每个核苷酸的排布，他们解开了这个谜题。结果显示，其中一个核苷酸（组成这个基因的数千个核苷酸中的一个）被改变了：

AACCTCACC

变成了

AACCACACC

这个基因的第15号外显子2 573号位置的核苷酸T变成了核苷酸A，说明这里发生了一个错义突变，突变体Na _V 1.7通道858位上的亮氨酸被组氨酸替代。在这个家庭的其他患者身上，也同样检测到了L858H突变。重要的是，L858H突变并不存在于这个家庭中没有患病的家庭成员身上。由于这个家庭并不大，并且该位点的突变对Na _V 1.7功能造成了何种影响尚不为人知，这个分析只是提示而并非阐明这个突变是致病的原因。然而，杨勇和他的同事们有另一个优势：中国为他们的研究提供了非常庞大的人口。在这个庞大的人群中，他们从一个散发病例身上发现了另一个突变体，后者恰好位于同一个基因相近的位点——I848T，一个异亮氨酸被替换成了苏氨酸。同样，这个突变体在没有患病的亲属中并不存在。

杨勇的论文标题为《在原发性红斑肢痛症患者中 SCN9A 基因发生突变，该基因编码钠通道α亚基》（ Mutations in SCN9A，Encoding a Sodium Channel Alpha Subunit，in Patients with Primary Erythermalgia ），于2004年发表在《医学遗传学杂志》（ Journal of Medical Genetics ）。当我看到这篇论文的标题时，我立刻对我的研究团队说：“我今天的感觉真是糟透了！”然后，回到了我的办公室。我们也想要找到那些患有遗传病的家族，然后对他们钠通道的基因进行测序，但这已经被别人抢先报道了。

然而，在喝了一杯黑咖啡并认真阅读了这篇论文之后，我才意识到究竟发生了什么。杨勇和他的同事们已经鉴定出红斑肢痛症中编码Na _V 1.7的基因 SCN9A 中的两个突变体。毫无疑问，这是重要的一步。但是，找到这两个突变体并不能证明它们导致了疼痛，杨勇非常恰当地总结道：“ SCN9A 的突变体可能导致了遗传性红斑肢痛症。”从“可能导致”到“导致”，还需要我们做更多的工作来证实。

毕竟，杨勇和他的同事们都是皮肤科医生或医学遗传学家，而不是神经学家。他们并不会提出神经学家会提出的问题，而这些问题能够建立突变体的因果作用。现在是时候由我们提出这些问题了。一些突变产生氨基酸的替换，影响了通道的功能并引起疾病；而另一些却并不影响通道功能，也不引起疾病。当神经科学家或通道生物学家遇到一个离子通道，譬如钠通道的突变体，他们会立刻提出这些问题：这个突变改变了通道的功能吗？换句话说，这个通道的工作方式改变了吗？如果答案是肯定的，那么到底发生了怎么样的改变？如果突变改变了通道的功能特性，那么携带了这些突变体通道的神经细胞是否发生功能异常？最后，如果突变改变了神经细胞的功能，这些改变是否能解释疾病的发生？这些问题就好比与疾病相关的突变通道的功能档案，我们所需要做的正是找到这些问题的答案。那个感觉糟糕的一天，其实是非常棒的一天。我的同事们聚集在我的办公室，接下来有很多工作要做——该轮到我们隆重登场了。

很快，我们计划出了“必做”的实验。这两个替换了单个氨基酸残基的突变位于通道S4、S5之间的连接器上，这个连接器就如通道电压感受器和孔道之间的铰链。因此，我们需要评估这个突变对通道开放或者门控的作用。5年前，我们做了对野生型，也就是正常Na _V 1.7的细致分析。因此，我们已经对正常Na _V 1.7有了精确性的了解，我们的冰箱里也有编码Na _V 1.7的基因。此外，我们还拥有一套研究钠通道的强力工具，我们可以把正常Na _V 1.7的基因插进如HEK细胞（即人胚肾细胞）一样不表达任何钠通道的永生化细胞里，从而在这种没有本底的条件下，研究通道的门控。我们也可以用同样的方法研究发生突变的Na _V 1.7通道。

我们从解冻野生型Na _V 1.7的DNA开始，仅仅用了数月的时间就构建了Na _V 1.7的L858H和I848T突变体基因。然后，这些DNA被转入细胞，以便电生理学家Ted Cummins使用电压钳技术去研究Na _V 1.7突变体的功能。结果很明显，这两个突变都能使通道的激活或开放趋于超极化。这个分析相对容易理解，因为它们对激活的偏移很大，分别达到13 mV和14 mV。这似乎很小，但从神经元的角度来看是非常大的。激活的偏移使得通道的激活变得相对容易，即突变体通道更容易开放。这两个突变体也减慢了通道的去激活过程，也就是刺激停止后通道关闭的过程，减慢了去激活意味着，一旦它们被打开或激活，突变体的通道会比正常通道开放得更久些。最后，这两种突变强化了在小的去极化刺激下通道的放大效应，就好比升高了助听器的音量，细微的声音被放大了很多。

我和我在纽黑文的同事讨论这个发现时之所以那么兴奋，是因为我们的记录设备获得了“三连胜”的战绩。我们在通道水平记录到了L858H和I848T突变的促兴奋作用，这两个突变使得钠通道被过度激活。现在，我们有证据证明这些突变通道是导致红斑肢痛症的原因，我们的实验揭示了Na _V 1.7的突变如何产生疼痛，相关论文发表于2004年底。

我们认识到，突变体Na _V 1.7被过度激活，可能引起了疼痛信号神经元的超兴奋性，这让我们离证明“这些突变的确引起了红斑肢痛症”这一论断更近一步。为了让该结论令人信服，我们需要提供更具有说服力的实验证据，也就是说，我们需要回答以下问题：这些突变的通道在损伤性信号DRG神经元中发挥了怎样的作用？这些细胞位于脊髓外的背根神经节里，本身表达了Na _V 1.7。初级感觉神经元把外周轴突送至身体表面，同时把中央轴突伸进脊髓，突触与疼痛通路上的二级神经元连接。DRG神经元的功能是把疼痛信号从外周身体表面传递至脊髓二级神经元，后者继而将脉冲传递至大脑。为了确定这些突变的通道在“点燃”DRG神经元的过程中起到的作用，我们需要把这些突变体转入细胞，然后让这些细胞在组织培养液中生长。当这些细胞生长了足够时间并表达了足够的Na _V 1.7突变体后，我们可以通过电流钳技术，使用精确校准过的刺激记录这些细胞的电生理活动。这个分析需要大量的精准测试以及时间和精力上的投入，因此，在设计这个研究时，我们提出问题：哪个突变可能告诉我们更多信息？于是，我们又回到了亚拉巴马家族。

截至目前，我们已经知道这个家族的身份和住处。在获得耶鲁大学人类研究委员会授权后，我们联系了他们。我让一个团队前往伯明翰，采集了17个患病家庭成员的DNA。我们发现，这些患者的Na _V 1.7基因里都存在一个突变，这个突变并没有被报道过。我们同时采集了另外5个未患病家庭成员的DNA，他们并没有这个突变。来自这个家族22个成员的DNA样本非常重要。遗传依赖概率，一个患病家族同时拥有的一个突变提示它可能与疾病有关，但这种突变常常是良性的，随机出现在特殊的患者身上。但在22个DNA样本中，假阳性的可能性很小。通过随访亚拉巴马家族的大量成员，以及对这个突变的疾病连锁观察，我们已经拥有了强有力的证据：这个突变就是疾病产生的原因。为了进一步确认，我们需要证明这个来自亚拉巴马家族的通道突变体可以让传递疼痛信号的神经元超兴奋。

这个突变体是F1449V，它位于通道中另一个重要的部位，用一个缬氨酸代替了苯丙氨酸。与L858H和I848T突变体一样，电压钳的结果显示，F1449V突变体的激活趋于超极化，通道层面的促兴奋作用提示了这个突变导致了疼痛。为了让结果更加准确，我们需要回答以下问题：这个突变体改变疼痛信号神经元的“点燃”性质了吗？如果是，那么突变体使这些神经元变得更兴奋了吗？在我的研究团队中，两位电生理学家和两位技术员合作，试图去解答这个问题。他们一个细胞接一个细胞地做实验，直到他们取得了足够的数据，才评估了突变通道的作用。当他们宣布实验结果时，我的实验室里展开了热烈的讨论。我们对DRG神经元的观察，结果与亚拉巴马家族的临床表现惊人的一致。F1449V突变体降低了DRG神经元点燃的阈值。简而言之，在表达了该突变体的神经元上，只需要更小的刺激就能诱发动作电位；而同样的刺激能够诱发该突变体的神经元发放更高频率的动作电位。故而突变导致的结果就是疼痛信号神经元更容易被激活，当神经元被激活时，发放了许多异常的动作电位至此，Na _V 1.7和疼痛之间的联系终于被我们搞清楚了。从Burbank在1966年第一次观察到亚拉巴马家族成员，到1992年Finley等人的研究，都暗示红斑肢痛症是一种遗传病。但直到2002年，Drenth才利用连锁遗传将该疾病的发病原因指向染色体的一个特定区域，该区域含有50个基因。又过了两年，杨勇和他的团队鉴定出红斑肢痛症的第一个突变体。然后在纽黑文，我们的研究揭示了这些突变体如何改变Na _V 1.7的功能，并引起神经元的超兴奋。一年之后，我们又重新聚焦在亚拉巴马家族，揭示了这些突变体如何导致DRG神经元超兴奋，将其与疼痛神经回路联系起来。

从1966—2005年，我们用了整整39年的时间，终于揭示了亚拉巴马家族基因组隐藏的秘密。如同在Huxley的科幻小说中穿行，我们找到了一个与疼痛相关的基因，并揭示了它是如何导致疼痛的。而且，与发现疼痛基因同样令人振奋的事情即将到来。

参考文献

[1] Burbank MK，Spittell JA Jr，Fairbairn JF. Familial erythromelalgia: Genetic and physiologic observations[J]. Journal of Laboratory and Clinical Medicine，1966，68（5）: 861.

[2] Cummins TR，Dib-Hajj SD，Waxman SG. Electrophysiological properties of mutant Na _V 1.7 sodium channels in a painful inherited neuropathy[J]. J Neurosci，2004，24（38）: 8232-8236.

[3] Cummins TR，Howe JR，Waxman SG. Slow closed-state inactivation: a novel mechanism underlying ramp currents in cells expressing the hNE/PN1 sodium channel[J]. J Neurosci，1998，18（23）: 9607-9619.

[4] Dib-Hajj SD，Rush AM，Cummins TR，et al. Gain-of-function mutation in Na _V 1.7 in familial erythromelalgia induces bursting of sensory neurons[J]. Brain，2005，128（Pt 8）: 1847-1854.

[5] Drenth JP. Erythromelalgia induced by nicardipine[J]. BMJ，1989，298（6687）: 1582.

[6] Drenth JP，Finley WH，Breedveld GJ，et al. The primary erythermalgia-susceptibility gene is located on chromosome 2q31-32[J]. Am J Hum Genet，2001，68（5）: 1277-1282.

[7] Drenth JP，Michiels JJ. Three types of erythromelalgia[J]. BMJ，1990，301（6758）: 985-986.

[8] Finley WH，Lindsey JR Jr，Fine JD，et al. Autosomal dominant erythromelalgia[J]. Am J Med Genet，1992，42（3）: 310-315.

[9] Nirenberg MW，Matthaei JH. The dependence of cell-free protein synthesis in E. coli upon naturally occurring or synthetic polyribonucleotides[J]. Proc Natl Acad Sci U S A，1961，47（10）: 1588-1602.

[10] Yang Y，Wang Y，Li S，et al. Mutations in SCN9A ，encoding a sodium channel alpha subunit，in patients with primary erythermalgia[J]. J Med Genet，2004，41（3）: 171-174. nU0xhy3si98KH/iBJuGuF6E9N6grr+QoyxNjg758uHkX6GVbNboRDgy1tycSmNYq