第2章
Sherrington的“魔法织布机”和Huxley的“科幻小说”

1952年，我和Hodgkin合作完成我们的研究论文之后，我们都转向了其他的研究领域……当时，在我们看来，试图通过分子遗传学方法分析离子通道的任何想法，都像是……科幻小说。

——Andrew Huxley
《轴突》（ The Axon ），1995年

由大脑、脊髓和外周神经纤维组成的神经系统，可谓是世界上最复杂的计算机。人的大脑和脊髓中有超过1 000亿个神经细胞，比银河系中璀璨恒星的数量还要多得多。

这些被科学家称为神经元的神经细胞，在大脑这台复杂计算机中起着微小的“晶体管”的作用，在某些情况下还能发挥“集成电路”的作用。神经系统在高速运行时产生的电脉冲会沿着轴突来回传递。1942年，英国神经科学先驱Charles S. Sherrington在其著作《人与自然》（Man on His Nature）中将活跃的大脑形象地称为“一台具有魔法的织布机，千百万织梭往复穿梭，织就各式花纹，又转瞬即逝，图案寓意，何其深远，曾几何时，又有片刻驻留……小小图案，若合若离，此消彼长，又如银河舞九天”。

在学生时代，我就被大脑的这种魔力深深地吸引了，这使我立志从事生物医学研究，想探究清楚大脑中数十亿个神经元的活动是如何影响意识、推理、计划、理解和情感等大脑的行为的。麻省理工学院的科学家Warren McCulloch和Walter Pitts的工作令我深深叹服，1943年，他们在论文《对神经活动内在思想的逻辑演算》（ A Logical Calculus of the Ideas Immanent in Nervous Activity ）中指出，在任何时候，每个神经元都处于放电或静息状态，充当“阈值逻辑单元”。这对后世产生深远影响，这一结论使他们提出了大胆的假设：可以模拟大脑的活动构建一个由多个开关构件组成的大型电子设备。在“神经科学”一词被创造出来之前，这一论断为神经网络理论的发展奠定了基础，在某些人看来，甚至为现代计算机科学的建立奠定了思想基础。

在哈佛大学上学期间，我的第一个尝试性研究工作就是试图从单神经细胞水平上理解大脑如何对复杂的外部刺激进行分类，旨在破解心智与大脑（mind-brain）间的关系。人类思维的器官究竟是什么？是脑，还是心？围绕着这一问题，历史上曾经发生过一场持续数千年的大争论——心脑之争。尽管对高级神经功能以及有关大脑和行为问题的研究，足以使我发表第一篇论文，但也让我清楚地认识到，在我的职业生涯中，这些重大的哲学问题将无法彻底解决。

接下来的几年，我对神经系统的兴趣日益浓厚，但我更多地将注意力集中在单个神经元或明确的神经回路在健康和疾病中的作用等更简单、更易于解决的问题上。神经系统疾病的病理和生理学问题驱使我不断地深入探索。神经系统的哪些根本性变化会导致神经系统疾病呢？这些变化又如何导致神经系统症状和体征？作为临床医生，我们该如何治疗？可不可以利用与大脑、脊髓和周围神经疾病相关的细胞和分子的基本信息来研发新的、更有效的神经系统疾病治疗方法呢？当我思考这些问题时，脑海中一直萦绕着三个角色：轴突、钠通道和疼痛，三者在寻找疼痛基因的过程中汇聚在了一起。

轴突

我的两位导师Robertson（哈佛大学细胞生物学教授，神经纤维的髓鞘绝缘层分子结构的发现者）和Young（伦敦大学学院教授，枪乌贼巨轴突的发现者，这一标本为随后的钠通道研究提供了关键性证据）的鼓励为我早期从事轴突的研究提供了源源不竭的动力。那时，与Robertson教授和Young教授进行的深入交流和讨论使我确信，轴突不仅是被动导电的电缆，更是结构精巧并以毫秒（ms）级精度高速运转的生物机器。我既痴迷于其优化传输神经信号的性能，又痴迷于神经纤维的精巧设计，它能够高度契合神经系统各部分的功能需求。一些轴突传导瞬时神经冲动；一些轴突则发挥精确的“延迟线（delay lines）”作用，将信息在准确的时间内（而非尽快）传递到其下游的受体神经元；还有一些轴突演化出了高度复杂的信息处理方式，在某些情况下甚至会产生外部电场，例如，鱼类用于导航的声呐系统。然而，完全出乎我的意料，我早期所做的这些关于轴突的研究竟然会推动我去研究人类慢性疼痛疾病。

大脑里的“莫尔斯码”

神经元之间的通信有点像莫尔斯码，在电报时代，人们通过莫尔斯码发送一系列的点和线信号进行通信。从广义上讲，莫尔斯码的原理也同样适用于疼痛信号以及神经系统内其他方面的编码。大脑和脊髓内的神经元通过神经冲动[神经科学家们称之为动作电位（action potential）]进行信号传递，动作电位的大小约为100 mV（十分之一伏），持续时间约1 ms（千分之一秒）。脊髓神经元疼痛信号的代表性动作电位如图2.1所示。对于特定的神经元，其动作电位总是相同的，就像莫尔斯码中的点一样，因此，神经元通过传递到下游神经元的动作电位的频率和模式传递信息。

一些兴奋的神经元会刺激其下游神经元接收信息，其他神经元处于静息状态，并使其下游神经元也处于静息状态。McCulloch和Pitts认为，每个神经元都可将接收到的兴奋性和抑制性信息输入整合到一条信息中，并通过一系列神经冲动或动作电位传递给其他神经元。那么，这一系列动作电位（相当于莫尔斯码中的点，而不是线）是如何承载各种信息的呢？目前，基于特定神经元产生动作电位的频率、动作电位随时间变化的模式或所涉及的特定神经元类型[“专用线路”理论（the “labeled line” theory）]等信号编码机制均已被提出，且各自适用于神经系统的某些功能性场景。无论涉及哪种编码机制，由疾病引起的神经元活性降低会干扰其计算功能；相反，神经元活性过强（称为超兴奋性）也会扰乱其输出。例如，大脑某些部位神经元的过度活跃会引起癫痫发作，好比在神经系统中刮起了龙卷风。

钠通道：神经元中的分子“电池”

在我刚上大学时，我便注意到了英国科学家Alan Hodgkin和Andrew Huxley的开创性工作。当时，这两位年轻的科学家曾一起在剑桥三一学院担任研究员，他们发现了钠通道在神经冲动传导中的关键作用。他们的实验用了枪乌贼轴突中一种大尺寸（直径约为1 mm）神经纤维。Alan Hodgkin和Andrew Huxley直接将电极插入神经纤维，从而顺利地测量了神经冲动下的精确电流，这在以前实在是难以想象。对枪乌贼轴突中动作电位进行深入分析后，他们推导了Hodgkin-Huxley方程式，该方程式解释了神经元上的钠通道通过打开和关闭产生神经冲动的过程。没有精细微电极和计算机的帮助，没有成熟的分子生物学理论作为指导，这些神经科学的先驱们就预先证实了神经细胞膜内钠通道的存在。类似微型电池，在神经细胞膜的去极化作用下，钠通道通过迅速打开或关闭，使钠离子得以通过细胞膜，从而产生神经冲动电流。一直到20世纪80年代，分子克隆技术的出现才使我们真正了解钠通道的构象，以及其在数毫秒（ms）内通过打开或关闭产生神经冲动的过程，因此人们称之为“自然界中构象最具多样化的结构之一”。尽管Alan Hodgkin和Andrew Huxley当时还无法直接观察到钠通道，也不知道其分子结构，但他们准确地预测了钠通道的许多特性。正是由于他们的这些出色的成就，两人被授予1963年诺贝尔生理学或医学奖。这套理论至今仍用于诠释离子通道的功能。

在大学期间，我有幸遇到了被誉为“现代疼痛研究之父”的Patrick Wall。他在距哈佛大学英联邦大道一千米的麻省理工学院生物系工作时，以过人的才智和敏锐的思维著称。在哈佛大学读大三和大四期间，我多次拜访Patrick Wall教授，并观摩他的实验，并对下一步工作提出了自己的猜想。在20世纪60年代后期，Patrick Wall教授前往伦敦大学学院，担任一个新研究中心的负责人，他邀请我到该中心攻读博士学位。由于伦敦离家太远，我没有接受邀请。然而，几年后，在阿尔伯特·爱因斯坦医学院攻读医学博士期间，我向癫痫基金会申请了奖学金，在Wall实验室与他共事了4个月。在那时，研究人员多是在小小的实验室里辛勤工作，这使我有幸经常与Wall面对面做实验。我还记得Wall抽着自己卷的烟，指导我做电生理记录的细节。后来，我们发表了这段时间的研究结果，描述了创伤后的最初几分钟内周围神经轴突产生一连串神经冲动的情况。当时，我完全没有意识到，我与这位疼痛研究巨人合作的经历将为我未来的事业奠定重要的基础，20年后，由于对钠通道和神经病理性疼痛充满兴趣，我又重新回到了疼痛研究领域。

1975年，我开始将轴突、钠通道和神经系统疾病这三个零散的方向整合到一起。在Hodgkin和Huxley获得诺贝尔奖10年后，作为哈佛大学和麻省理工学院刚入职的助理教授，我将注意力转向了神经纤维，探究它们是如何介导神经冲动的传递的，以及为什么它们在某些疾病状态下无法发挥正常功能。我以前的大部分研究都是用枪乌贼或其他无脊椎动物等低等动物，因为它们的神经纤维粗大，易于研究。我想，枪乌贼的轴突都如此有趣，那么人类的轴突（尤其是来源于神经纤维病变患者的轴突）一定更有意思吧。

我的第一项研究聚焦于轴突的分子结构如何决定其功能。在这项研究中，我探索了钠通道对多发性硬化症（multiple sclerosis）等疾病的病理生理学影响。我对多发性硬化症感兴趣，有两个原因：一方面，在工业化社会，它是导致青壮年人群神经系统瘫痪最常见的病因，该病通常会在患者30多岁时开始发作，好像一个人成年的标志一样；另一方面，对我来说，多发性硬化症是一种可能作为我们深入了解神经系统如何适应损伤的“疾病模型”。

我学生时代的教科书认为，大脑或脊髓一旦受到任何损伤后，其功能几乎不可能恢复。医学院的教授提醒我们，当神经系统受伤（如脊髓损伤或卒中）后，康复基本无望。每当面对确诊了这类疾病的患者，却没有有效的治疗方法时，我们都感到非常沮丧。幸好多发性硬化症并非如此，多发性硬化症患者的症状通常会缓解，并自发性地恢复先前失去的功能。例如，一位多发性硬化症患者的一只眼睛几乎失明，但4个星期后，他又能看报了；另一位多发性硬化症患者一开始因双腿麻痹而无法行走，然而在没有接受任何治疗的情况下却恢复了行走能力。这些案例表明，对多发性硬化症的研究可能会揭开神经系统损伤后功能恢复的神秘面纱。

在那个时候，我们就已经普遍认识到，在轴突上产生和传输电脉冲依赖钠通道的活性。早期，我们在乌贼巨型轴突等模型中发现，钠通道以较低但均匀的密度散布在整个纤维。但是人类等高等动物的轴突又如何呢？许多轴突被可充当绝缘体的髓磷脂（一种含脂质的组织）包裹，就像电线的覆盖层一样。髓鞘被不带髓磷脂的微小区域周期性地中断，这些中断的部位被称为郎飞结。生理学家发现，在有髓鞘包裹的纤维中，动作电位的脉冲不像在乌贼巨型纤维中那样沿着轴突连续传递，而是以不连续或跳跃式的方式在郎飞结之间跳动，并沿着神经纤维逐个节点前进。

我的第一项与多发性硬化症相关的研究结果表明，在有髓神经纤维中，钠通道沿轴突的分布并不均匀，且主要聚集在郎飞结处。我的研究还发现，在髓鞘分布的地方很少有钠通道，也不需要有。当我在哈佛大学和麻省理工学院进行这些研究时，耶鲁大学的药理学家Murdoch Ritchie也得出了类似的结论，后来我们成了朋友和同事。在了解了钠通道在轴突上的绝妙分布后，我们不得不被轴突结构的完美设计所深深折服。每个分子都在其发挥功能的绝佳位置，这正是驱使我将研究方向转向结构生物学的重要原因之一。

但是，当髓磷脂绝缘层受损时究竟会发生什么呢？脱髓鞘被视为多发性硬化症的典型标志。传统观念认为，髓磷脂的损伤会导致神经系统功能障碍，如失明、虚弱或动作不协调，因为受损髓磷脂绝缘层的电流泄漏，导致动作电位无法沿大脑和脊髓内的轴突传导而发生“短路”。那么，问题来了。在多发性硬化症中，大脑和脊髓的髓磷脂缺失后，几乎没有髓鞘再生，也就是说，髓磷脂绝缘层的损坏是不可修复的。然而，多发性硬化症的症状却常常会缓解，表明一些脱髓鞘的轴突恢复了传导动作电位的能力。那么，患者是如何恢复视力或行走能力的呢？这进一步引发了更明显的问题：神经系统的功能恢复是如何发生的？

神经冲动传入无髓鞘轴突所面临的挑战之一是裸露的轴突膜的表面积增加，电气工程师将此类问题称为“阻抗失配”。结合我在麻省理工学院的研究工作，并借助生物物理学家John Moore研发的计算机模拟新方法和Hodgkin-Huxley方程，1978年，我们发现，脱髓鞘神经纤维的三维结构变化和新的钠通道的产生为脱髓鞘轴突恢复神经冲动的传导功能提供基础。1980年，在对脱髓鞘大鼠神经的研究中，我和博士后Robert Foster发现，某些脱髓鞘的轴突具有显著的分子可塑性，它们可自行表达新的钠通道并将其插入脱髓鞘的或者原来缺乏钠通道的膜上。新合成钠通道的功能类似于枪乌贼散布在整个轴突上的钠通道，恢复了神经冲动的传导。2004年，我与同事Matthew Craner和Joel Black一起，在多发性硬化症患者的大脑中发现，人类神经系统内的脱髓鞘轴突同样具有分子可塑性。在该研究中，我们改进了分析方法，从而使得我们可以更准确地鉴别所涉及的钠通道亚型。2006年，我应邀在伦敦大学学院发表了Young的纪念演讲，我的报告题目为《从枪乌贼到临床：钠通道在神经系统疾病中的角色》（ From Squid to Clinic: Sodium Channels in Neurological Disease ），并在其中详细描述了这项研究工作。尽管这个插曲不是本书的主题，但是治疗多发性硬化症的目标继续推动我的实验室将其病理学机制研究坚持了下来。

DRG神经元是感受疼痛的第一级神经元

在20世纪90年代中期，我将研究方向转向钠通道和神经病理性疼痛——由神经系统受损或功能障碍而引起的慢性疼痛。我对传导疼痛信号的神经元最初的兴趣，源于我先前的一个发现，即在轴突周围的髓磷脂受伤后，神经元会产生新的钠通道。在接下来实验中，我试图回答这个问题：轴突受伤后，神经元中一些钠通道基因会开启表达，而另一些则会关闭表达吗？

作为身体的哨兵或预警系统，DRG以及位于面部的三叉神经节（TG）神经元负责传导疼痛信号，这些神经元的神经末梢广泛分布于身体表面、牙齿、角膜、肠、膀胱，以及其他器官。DRG神经元的胞体位于脊髓外成簇的背根神经节内，由于DRG神经元不在中枢神经系统（即脑或脊髓）内，因此，我们有时将这些细胞称为“外周”神经元。从每个DRG神经元的胞体开始，一端外周神经纤维或轴突延伸到体表，而另一端轴突则延伸到脊髓。总而言之，DRG神经元构成了一条神经通路，将源于外周的神经冲动（即动作电位）传输到脊髓（见图2.2）。传导疼痛信号的DRG神经元充当伤害性感受器，对机械性刺激（如针刺或锤击）、有害的温度刺激（如损伤性冷或热）以及有害化学刺激物（如强酸）等非常敏感。这些第一级疼痛感觉神经元经由外周神经纤维向脊髓传导神经冲动，向身体发出危险警告信号。在脊髓内，这些神经冲动会激发第二级的疼痛信号神经元，将疼痛信号继续向上传递至大脑。当疼痛信息到达大脑时，再由其他的神经元环路对信号进行处理，最终产生疼痛感知。疼痛信号的处理过程始于外周神经系统，DRG神经元和TG神经元是疼痛的主要参与者，并作为编码疼痛信号的神经冲动的起始点。

当疼痛引起身体的本能反应时（例如，将手从火炉上迅速拿开），它可以起保护作用。它在孩子的成长过程中具有指导作用，教会孩子什么是安全的，什么是不安全的。疼痛也可能是炎症的表征，是警告机体存在组织损伤的信号。炎性疼痛也可以起到保护和警示的作用，如提醒人们不要过度使用受伤和正在愈合的关节。疼痛也可能是神经病理性的，神经病理性疼痛反映了神经系统的功能性障碍，当DRG神经元功能失调时，在没有伤害性刺激或炎症的情况下，也可能发出疼痛信号。

就像Sherrington织布机中不停穿梭的织梭一样，神经病理性疼痛是在没有伤害性刺激或刺激和信号比例不适当的情况下，疼痛信号通路上受伤或患病的神经元被不当激活的结果。图2.3展示了一个此类异常激活的例子，来自我和Jeffery Kocsis于1983年发表在《自然》（ Nature ）杂志上的一篇论文。在这项研究中，我们将微电极小心地放置在大鼠神经内受到损伤的单个轴突中，观察到在受损的神经纤维中异常地产生多个重复的神经冲动，就像机关枪发射子弹一样，这仅仅是单个神经对外界小刺激所引起的神经冲动反应。记录直径10 μm（1/100 mm，比头发丝还细得多）以下的轴突的动作电位实属不易，这也恰恰证明了Kocsis在微电极方面的高超技术。4年后，我和Kocsis有机会记录了神经痛患者身上切除的神经轴突的动作电位（见图2.4），我们再次观察到了异常重复的神经冲动。这两个实验的结果都说明，异常重复的神经冲动是由轴突膜的持续去极化产生的，我们从中发现了神经病理性疼痛的产生机制。神经纤维受伤后，DRG神经元及其轴突会发生异常去极化的现象。这些动作电位的记录提示，如果能够找出引起这种去极化的分子，那么我们也许就可以查明神经病理性疼痛的诱因。尽管在那个时候，我们完全不知道有9种不同类型的钠通道存在，而且也尚未发现外周的钠通道，但这些异常的动作电位让我们深信，钠通道可能就是疼痛的诱因。

外周型钠通道——“圣杯”

看过牙医的人都知道，某些药物可以平息疼痛信号引起的神经冲动，即可以让神经休眠，导致麻醉后患者感觉不到疼痛。在进行牙科麻醉时，通过注射局部麻醉剂盐酸普鲁卡因或用阻断钠通道的药物来浸润神经，可以阻断牙齿和口腔的神经纤维产生和传导动作电位。

鉴于在牙科手术中局部注射钠通道阻断剂缓解疼痛的功效显著，人们希望该药物可以作为口服药物被更广泛地用于缓解慢性疼痛。确实，已经有许多钠通道阻断剂被研发成镇痛药，其中一些可以口服。但是，由于它们会阻断整个神经系统的钠通道，这些药物对疼痛的治疗效果有限。在整个大脑的神经元中，钠通道的非特异性阻断会产生剂量限制性的不良反应，包括意识不清、平衡缺失、复视和嗜睡。因此，疼痛研究的一个主要问题集中在，能否研发出高度特异性的药物来选择性地阻断外周神经元中负责传导疼痛信号的钠通道，使这些细胞进入静息状态，而对其他类型神经元中的钠通道没有影响。这种特异性阻断钠通道亚型的药物可以避免不必要的不良反应。

钠通道是一种由约1 800个氨基酸组成的蛋白质分子，这些氨基酸像项链中的珠子一样串在一起，然后折叠成桶状。从20世纪80年代中期开始，世界上许多实验室的研究发现，钠通道并非只有一种亚型。到90年代初，我们发现，多个基因编码了多种亚型的钠通道，它们的空间分子结构相似，但氨基酸序列略有不同，生理和药理学特性也不同。在疼痛研究中，对于外周神经元（尤其是负责传递疼痛信号的DRG神经元及其轴突）是否存在有功能的钠通道，一直是个重大的问题和挑战。从逻辑上来说，如果存在这样的外周型钠通道，则有可能研发出使外周DRG神经元的活性沉默而对脑内神经元没有明显影响的药物。如果这一想法得以实现，这种药物将有效缓解疼痛而不会产生诸如复视、神志不清或困倦等不良反应，并且几乎没有滥用或成瘾的可能性。但首先，我们必须证明外周型钠通道的存在，外周型钠通道就成了疼痛研究中的“圣杯”。

从1996—1999年，研究人员通过基因克隆在啮齿动物（如大鼠和小鼠）的DRG神经元中鉴定出3种不同亚型的外周型钠通道（见表2.1）。

这3种钠通道被命名为Na _V 1.7、Na _V 1.8和Na _V 1.9。Na _V 1.8钠通道，最初被称为SNS（即sensory neuron specific），于1996年由伦敦大学学院的John Wood教授及其同事发现和鉴定。最初被称为NaN（即Na-nociceptive）的Na _V 1.9钠通道，于1998年由Sulayman Dib-Hajj在我的实验室里得到克隆和鉴定。随后，Na _V 1.9也被葛兰素史克的Simon Tate和他的研究小组发现，并实现了功能表达，他们将其称为SNS2。Gail Mandel和她在石溪大学的同事报道了第3个外周型钠通道——Na _V 1.7。Na _V 1.7最初被称为PN1和hNE，在大脑中几乎检测不到，却在外周神经元中高表达。我们的实验也发现，Na _V 1.7在大脑中检测不到，但存在于DRG神经元中。与Na _V 1.8和Na _V 1.9一样，虽然无法检测到Na _V 1.7在大脑的表达，但Na _V 1.7可能以极低的水平在整个大脑中或在大脑中一小群神经元上表达。尽管在大脑中低水平表达，Na _V 1.7在DRG神经元的高水平表达，表明其在外周神经元传递疼痛信号的过程中起重要作用。甚至，在寻找所谓的疼痛基因之前，Na _V 1.7是我和我的同事的主要关注点。

钠通道是一种设计精巧而结构复杂的分子。图2.5显示了人源Na _V 1.7折叠肽链的三维结构，该结构由计算机建模，分辨率为2.7Å（埃）（1Å等于1.0×10 ^-10 或一亿分之一米，约为人类头发丝直径的百万分之一）。这使得我们能够推断出通道中某些关键分子的位点，并使我们能够对特定药物在通道上的作用做出预测。

1997年，我们检测了Na _V 1.7通道的电生理特性。当时该通道被称为PN1或hNE，人们开始关注该通道在控制外周疼痛信号神经元放电中的关键功能。我们的工作是在耶鲁大学神经科学和再生研究中心进行的，由西黑文市（West Haven）退伍军人事务医疗中心的美国瘫痪退伍军人管理局提供资金。该中心的目标是从分子水平理解神经系统损伤或疾病引起的疼痛和麻痹，并最终找到新的、更有效的治疗方法。

在医疗中心门口有这样一句警句：“在这里，您会理解自由的价值”（Here you can see the price of freedom）。这里有很多辛酸的故事，患者们迫切地希望摆脱神经损伤、烧伤或截肢（截肢不仅切断了胳膊和腿，还切断了其中的神经纤维）等引起的慢性疼痛的困扰。在这里，人们深切地体会到自由的价值。这也每天反复提醒我，揭开疼痛之谜的重要性。

我和生理学家Ted Cummins知道，Na _V 1.7通道在外周疼痛信号神经元中高度表达，因此，我们使用膜片钳记录对其进行了研究。我们发现，Na _V 1.7通道能对无法激活其他钠离子通道的微小刺激作出反应，并放大信号。当受到刺激时，Na _V 1.7通道使神经元更接近于打开其他类型的钠通道（如Na _V 1.8）所需的电势，然后由DRG神经元产生电流，并发出疼痛刺激信号。早在1997—2001年的研究中，我们就发现，Na _V 1.7在实验动物（例如，大鼠）的外周神经元的神经冲动方面起着重要作用。当我们进行这些初步研究时，我们完全不知道它们会为后来的证明奠定基础——Na _V 1.7是疼痛的“守门人”。

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